JPS6025969A - アレルギ−治療用組成物 - Google Patents
アレルギ−治療用組成物Info
- Publication number
- JPS6025969A JPS6025969A JP59133409A JP13340984A JPS6025969A JP S6025969 A JPS6025969 A JP S6025969A JP 59133409 A JP59133409 A JP 59133409A JP 13340984 A JP13340984 A JP 13340984A JP S6025969 A JPS6025969 A JP S6025969A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- agent according
- histamine
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は】−ベンズアゼピン化合物に基ずく医薬組成物
及び新規化合物に関する。
及び新規化合物に関する。
種々の関連化合物が知られており、ある化合物は化学合
成の中間体として有用とされている。
成の中間体として有用とされている。
２つの化合物、即ち２．３．４．５二テトラヒドロ−７
，８−ジメチル−２，５−ジオキシベンズ（ｆ）−アゼ
ピン及び４−（ｐ−ジメチルアミノフェニル−アミノ）
−２，５−ジヒドロ−６，７−シメチルー２，５−ジオ
キソベンズ（ｆ）アセピン（Ｊ−Ｍｅｄ、 ＆ ｐＨａ
ｒｍ、 Ｃｈｅｍ、、５Ｆ １２３４Ａ、 １９６２）
が抗腫瘍活性を有することが知られている。
，８−ジメチル−２，５−ジオキシベンズ（ｆ）−アゼ
ピン及び４−（ｐ−ジメチルアミノフェニル−アミノ）
−２，５−ジヒドロ−６，７−シメチルー２，５−ジオ
キソベンズ（ｆ）アセピン（Ｊ−Ｍｅｄ、 ＆ ｐＨａ
ｒｍ、 Ｃｈｅｍ、、５Ｆ １２３４Ａ、 １９６２）
が抗腫瘍活性を有することが知られている。
Ｒ，Ｗ、 ＲｉｃｈａｒｃｌｓとＬ Ｍ、 Ｓｍｉ ｔ
ｈはＴｅ ｔ ｒ ａ ｈｃｄ ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ
、 ２２ ： ’２３６．１ （１９６１）に化合物Ｉ
Ｈ−へンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンを開示して
いるが医薬用途への有用性については何も述べていない
。
ｈはＴｅ ｔ ｒ ａ ｈｃｄ ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ
、 ２２ ： ’２３６．１ （１９６１）に化合物Ｉ
Ｈ−へンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンを開示して
いるが医薬用途への有用性については何も述べていない
。
Ａ、Ｈ，ＢｅｅｓはＪ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 ３
１１１−３１１６（１９５９）に化合物２．５−ジヒド
ロ−７，８−ジメチルベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−
ジオンを合成したことを述べている。
１１１−３１１６（１９５９）に化合物２．５−ジヒド
ロ−７，８−ジメチルベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−
ジオンを合成したことを述べている。
本発明の医薬組成ｌ吻は式
【（
ここでＸ及びＹは独立にＳ％ＮＲ，ＣＨ−Ｒ又はＯであ
り、Ａ及びＢは独立にハロゲン、０Ｈ１ＯＲ，Ｃ１；”
３、Ｈ又はＲであり、Ｒはアルキル、アリール、アラル
キル又はアミノアルキルである、 で示される化合物又はその製薬上ｉ’Ｆ 答される塩を
含む。
り、Ａ及びＢは独立にハロゲン、０Ｈ１ＯＲ，Ｃ１；”
３、Ｈ又はＲであり、Ｒはアルキル、アリール、アラル
キル又はアミノアルキルである、 で示される化合物又はその製薬上ｉ’Ｆ 答される塩を
含む。
アルキル、アラルキル及びアミノアルキルにおけるアル
キルは炭素数１〜４を持つことが好ましく、たとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、０−ブチ
ル、イソブチルがある。
キルは炭素数１〜４を持つことが好ましく、たとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、０−ブチ
ル、イソブチルがある。
アリール基は炭素数６〜１４を持つことが好ましく、た
とえばフェニル、１−又は２−ナフチルがある。
とえばフェニル、１−又は２−ナフチルがある。
本発明の新規化合物は公知化合物から常法により製造さ
れうる。たとえばすべての出発物質及びある種の中１μ
ｍ０＝はライスコンシン州ミルウオーキーのＡＩｄｒｉ
ｃｌｌＣｈｅｒｎｉｃａｌ（：０Ｉｎｌ）ａｎｙから入
手しうる。
れうる。たとえばすべての出発物質及びある種の中１μ
ｍ０＝はライスコンシン州ミルウオーキーのＡＩｄｒｉ
ｃｌｌＣｈｅｒｎｉｃａｌ（：０Ｉｎｌ）ａｎｙから入
手しうる。
Ｘ＝０．Ｓ、ＮＲ，ＣＨ−ＩＲ
Ｙ＝Ｏ％ Ｓ
Ａ、Ｂ＝Ｈ，ノ・ロゲン、０Ｒ１ＯＲ，ＣＦ３、ＲＲ＝
Ｈ，フルキル、’７１Ｊ−ル、アラルキルキル を有−ｆるジヒドロベンズアゼピン化合物は次の経路で
合成しうる。
Ｈ，フルキル、’７１Ｊ−ル、アラルキルキル を有−ｆるジヒドロベンズアゼピン化合物は次の経路で
合成しうる。
■
ｅ Ｉ
次に実７Ｍ例を示す。これら（弓、例示のだめのもので
あり本発明を限定するものではない。
あり本発明を限定するものではない。
１Ｈ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２．５−ジオン５ｍｌの
濃Ｈ２ＳＯ４に０．１モルの１．４−ナフトキノンを溶
かした溶液に０℃にて０．１モルのナトリウムアジドを
少量づつ加えた。この混合物を氷と水の混合物に注ぎ沈
澱を生じさせた。沈澱化合物を濾過し水とベンゼンで洗
った。水性エタノールから再結晶すると収率８０％でＬ
Ｈ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンを得た。１
１１− ｐ． ２２２−２２３℃つ実施例２ ５−ジオン Ａ．二硫化炭素（３５０ｎｌ（りに無水コハク酸（３（
１）を！ｌ璽蜀させた液にＮ−アセチル−３．４−キシ
リジン（３２６ｇ）を加えた。次に粉末塩化アルミニウ
ム（２０（１）を加えて攪拌した。初期反応が終了後、
暗赤色錯体が生ずるまで還流した。上澄液を捨て残渣を
氷と稀塩酸と湿ペンゼで処理した。沢過して残った２−
βーカルボキシプロピオニｔｂ − ４． ５−ジメチ
ルアセトアニリドをベンゼンで、次に水で処理し、乾燥
した。収量２６．４？（収率５０チ）、ｒｎ．ｐ．１７
９℃（水性アルコールからの再結晶）。
濃Ｈ２ＳＯ４に０．１モルの１．４−ナフトキノンを溶
かした溶液に０℃にて０．１モルのナトリウムアジドを
少量づつ加えた。この混合物を氷と水の混合物に注ぎ沈
澱を生じさせた。沈澱化合物を濾過し水とベンゼンで洗
った。水性エタノールから再結晶すると収率８０％でＬ
Ｈ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンを得た。１
１１− ｐ． ２２２−２２３℃つ実施例２ ５−ジオン Ａ．二硫化炭素（３５０ｎｌ（りに無水コハク酸（３（
１）を！ｌ璽蜀させた液にＮ−アセチル−３．４−キシ
リジン（３２６ｇ）を加えた。次に粉末塩化アルミニウ
ム（２０（１）を加えて攪拌した。初期反応が終了後、
暗赤色錯体が生ずるまで還流した。上澄液を捨て残渣を
氷と稀塩酸と湿ペンゼで処理した。沢過して残った２−
βーカルボキシプロピオニｔｂ − ４． ５−ジメチ
ルアセトアニリドをベンゼンで、次に水で処理し、乾燥
した。収量２６．４？（収率５０チ）、ｒｎ．ｐ．１７
９℃（水性アルコールからの再結晶）。
Ｂ．粗製２−β−カルボキシプロピオニル−４，５−ジ
メチルアセトアニリド（２ｓ．７ｒ）を６Ｎ−塩１１２
（ １ １ ０ｍｌ）と共に３時間還流した。木炭（ｏ
．ｓｙ）を加えＵ−３過して、２−β−カルボキシプロ
ピオニル−４，５−ジメチルアニリンの塩酸塩（２０．
２ｉｉ’）、ｒｎ． ｐ． １７２℃を得た。
メチルアセトアニリド（２ｓ．７ｒ）を６Ｎ−塩１１２
（ １ １ ０ｍｌ）と共に３時間還流した。木炭（ｏ
．ｓｙ）を加えＵ−３過して、２−β−カルボキシプロ
ピオニル−４，５−ジメチルアニリンの塩酸塩（２０．
２ｉｉ’）、ｒｎ． ｐ． １７２℃を得た。
０、２−β−カルボキシルプロピオニル−４．５−ジメ
チルアニリンのＩ−ｌＣ を塩（１７．７ｉｉ’）をＩ
Ｎ−水酸化すトリウムを加えてｐＨが７−８になるまで
乳鉢ですりつぶした。水で洗い遊離の２−β−カルボキ
シプロピオニル−４．５−ジメチルアニリン（１，３．
７？）、Ｉｎ− ｒ）、１３７℃（水性アルコールから
の再結晶）を得た。
チルアニリンのＩ−ｌＣ を塩（１７．７ｉｉ’）をＩ
Ｎ−水酸化すトリウムを加えてｐＨが７−８になるまで
乳鉢ですりつぶした。水で洗い遊離の２−β−カルボキ
シプロピオニル−４．５−ジメチルアニリン（１，３．
７？）、Ｉｎ− ｒ）、１３７℃（水性アルコールから
の再結晶）を得た。
Ｄ、テトラリン（５５＋＋＋ｌ）に２−β−カルボキシ
ルプロピオニル−４，５−ジメチルアニリン（１６，２
？）を加え、６−％分還流した。冷却して２．３．４．
５−テトラヒトｏ−７，３−ジメチル−２，５−ジオキ
ソベンズ（ｆ）アゼピンを結晶化させた。１３２、Ｉｎ
、Ｉ）、１９９℃（テトラヒドロフランから再結晶）。
ルプロピオニル−４，５−ジメチルアニリン（１６，２
？）を加え、６−％分還流した。冷却して２．３．４．
５−テトラヒトｏ−７，３−ジメチル−２，５−ジオキ
ソベンズ（ｆ）アゼピンを結晶化させた。１３２、Ｉｎ
、Ｉ）、１９９℃（テトラヒドロフランから再結晶）。
Ｅ、ブロム（０，２５ｍ１）と２．３．４．５−テトラ
ヒト０−７．８−ジメチル−２，５−ジオキソベンズ（
ｆ）アゼピン（１２）のクロロホルム溶液を混合し、色
が消えた時溶液を４０℃で濃縮した。次いでベンゼンを
加えクール状物を除いて後溶液を中性になるまで急速に
洗い、乾操し４−ブロモ−２゜３、４．５−テトラヒド
ロ−７，８−ジメチル−２，５−ジオキソベンズ（ｆ）
アゼピンを得だ、ｍ、ｐ、１３５℃（分解）。
ヒト０−７．８−ジメチル−２，５−ジオキソベンズ（
ｆ）アゼピン（１２）のクロロホルム溶液を混合し、色
が消えた時溶液を４０℃で濃縮した。次いでベンゼンを
加えクール状物を除いて後溶液を中性になるまで急速に
洗い、乾操し４−ブロモ−２゜３、４．５−テトラヒド
ロ−７，８−ジメチル−２，５−ジオキソベンズ（ｆ）
アゼピンを得だ、ｍ、ｐ、１３５℃（分解）。
Ｆ、４−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，
８−ジメチル−２，５−ジオキソベンズ（ｆ）アゼピン
のクロロホルム溶液に水和酢酸ナトリウムを加えた。攪
拌、濾過、保存すると黄色の２，５−ジヒドロ−７，８
−ジメチルベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオン、ｍ
、 ｐ、 ２５８℃（プロパツールから４」）結晶）が
イｊｒ出した。
８−ジメチル−２，５−ジオキソベンズ（ｆ）アゼピン
のクロロホルム溶液に水和酢酸ナトリウムを加えた。攪
拌、濾過、保存すると黄色の２，５−ジヒドロ−７，８
−ジメチルベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオン、ｍ
、 ｐ、 ２５８℃（プロパツールから４」）結晶）が
イｊｒ出した。
実施例２と回６１に種々の出発物質と反応剤を用い次の
化合９勿をイ↓Ｉだ： ｓ ■］ ２．５−ジヒドロ−５−カルベトキシメチレン−ベンズ
Ｃｆ）アゼピン−２−チオン １す ２．５−ジヒドロ−８−ニトロ−５−カルベトキシ−メ
チレン−ベンズ（ｆ）アゼピン−２−オン１ ２．５−ジヒドロ−１，７，８−）リンチルーベンズ（
ｆ）アゼピン−２，５−ジオン Ｈ３ ／ ２．５−ジヒドロ−７−クロロ−５−メチルアミノ−ベ
ンズ（ｆ）アゼピン−２−オン ２．５−ジヒドロ−１−フェニル−ベンズ（ｆ）アゼピ
ン−２，５−ジチオン 本発明の化合物は両値ある桑埋効果を有すること、即ち
肥／ｌｊ、ｌａ細胞への１ｇＥの結合の阻筈、ラットの
肥満Ｋｔｌ＋胞、人の好塩基性細胞、ギニアピックの肺
薄片からのヒスタミン放出の抑制等の効果を有すること
を見出した。それ故、本発明化合物は人及び獣医薬用成
分として用いられる。本発明は人を含む咄乳拗物用の拡
アレルギー剤を提供する。この化合物は適宜の単位投与
量形態で又は少なくとも１の賦型剤又は補助剤と共に必
要なら１又はそれ以上の付加的な活性化合物との併用下
に用いられうる。。
化合９勿をイ↓Ｉだ： ｓ ■］ ２．５−ジヒドロ−５−カルベトキシメチレン−ベンズ
Ｃｆ）アゼピン−２−チオン １す ２．５−ジヒドロ−８−ニトロ−５−カルベトキシ−メ
チレン−ベンズ（ｆ）アゼピン−２−オン１ ２．５−ジヒドロ−１，７，８−）リンチルーベンズ（
ｆ）アゼピン−２，５−ジオン Ｈ３ ／ ２．５−ジヒドロ−７−クロロ−５−メチルアミノ−ベ
ンズ（ｆ）アゼピン−２−オン ２．５−ジヒドロ−１−フェニル−ベンズ（ｆ）アゼピ
ン−２，５−ジチオン 本発明の化合物は両値ある桑埋効果を有すること、即ち
肥／ｌｊ、ｌａ細胞への１ｇＥの結合の阻筈、ラットの
肥満Ｋｔｌ＋胞、人の好塩基性細胞、ギニアピックの肺
薄片からのヒスタミン放出の抑制等の効果を有すること
を見出した。それ故、本発明化合物は人及び獣医薬用成
分として用いられる。本発明は人を含む咄乳拗物用の拡
アレルギー剤を提供する。この化合物は適宜の単位投与
量形態で又は少なくとも１の賦型剤又は補助剤と共に必
要なら１又はそれ以上の付加的な活性化合物との併用下
に用いられうる。。
本発明の代表的化合物であるＩＨ−ベンズ（ｆ）アゼピ
ン−２，５−ジオンについて行なった生化学試験の結果
を下■己する。
ン−２，５−ジオンについて行なった生化学試験の結果
を下■己する。
１１−ｘ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンは肥
満イＩｌｌ胞（マスト七ル）へのイムノグロブリンＥ
（Ｉ、Ｅ ＞の結合を阻害することが判明した。ＩｇＥ
は過敏症、枯草喘息等の關血圧性条件下に中心的役割を
果す抗体の−っである。かがる条件は肥満細胞及び好塩
基性細胞の表面にＩｇＥ抗体が結合することによって特
徴づけられる。刺激した抗原を体内に入れるとこれが抗
体と結合する。この抗原−抗体の相互作用が細胞を刺激
してアレルギー反応を起こすヒスタミンその他の物質を
生ずる。それ故、ＩｇＥ結合の阻害はアレルギー性反応
を減少及び又は除去する。
満イＩｌｌ胞（マスト七ル）へのイムノグロブリンＥ
（Ｉ、Ｅ ＞の結合を阻害することが判明した。ＩｇＥ
は過敏症、枯草喘息等の關血圧性条件下に中心的役割を
果す抗体の−っである。かがる条件は肥満細胞及び好塩
基性細胞の表面にＩｇＥ抗体が結合することによって特
徴づけられる。刺激した抗原を体内に入れるとこれが抗
体と結合する。この抗原−抗体の相互作用が細胞を刺激
してアレルギー反応を起こすヒスタミンその他の物質を
生ずる。それ故、ＩｇＥ結合の阻害はアレルギー性反応
を減少及び又は除去する。
この活性測定に用いたテストはＳ、 Ｍ、 Ｃｏｕｔｔ
ｓ等の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｒｎ、
Ｓｃｉ、、 ６８ ： ３５３（１９７９））によった
。方法の、試要を下記する。
ｓ等の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｒｎ、
Ｓｃｉ、、 ６８ ： ３５３（１９７９））によった
。方法の、試要を下記する。
移植可能なラットの工ｇＥ免役細胞種の腹水流から分離
したＩｇＥをＢｏｌｔｏｎ −Ｈｕｎｔｅｒ試薬を用い
おだやがな条件でヨウ素げ１２５でラベル化した。抗体
を３７０で混合腹膜細胞で培養し、細胞の結合したＩｇ
Ｅをミクロ沈降チューフ中で８％シュークロース−ポリ
マー溶液を通して沈１確させることによって非結合ラベ
ル体と分Ｎｉ＃シｉこ。３ｎＭｌ、Ｅと１５０μｌ中の
３Ｘ１０５肥満細胞との相互反応条件は次のとおり：培
−が時間２時間； Ｉ）ＩＩ、６．５−７．０；イオン
強度、１５０１ｎＭＮａＣ１に′、＋１シい一混ｆＥ＋
’（ＪＦ−１ｉ’＝４＃！ｌ１ｉｌ凍はＷｊＬ’＜制置
７６’いｆ出ｊｊｌ）？と同じ！（１，４１１力で■〆
と結合する。
したＩｇＥをＢｏｌｔｏｎ −Ｈｕｎｔｅｒ試薬を用い
おだやがな条件でヨウ素げ１２５でラベル化した。抗体
を３７０で混合腹膜細胞で培養し、細胞の結合したＩｇ
Ｅをミクロ沈降チューフ中で８％シュークロース−ポリ
マー溶液を通して沈１確させることによって非結合ラベ
ル体と分Ｎｉ＃シｉこ。３ｎＭｌ、Ｅと１５０μｌ中の
３Ｘ１０５肥満細胞との相互反応条件は次のとおり：培
−が時間２時間； Ｉ）ＩＩ、６．５−７．０；イオン
強度、１５０１ｎＭＮａＣ１に′、＋１シい一混ｆＥ＋
’（ＪＦ−１ｉ’＝４＃！ｌ１ｉｌ凍はＷｊＬ’＜制置
７６’いｆ出ｊｊｌ）？と同じ！（１，４１１力で■〆
と結合する。
本発明の化合物のテスト結果は次のとおりである。
３０ ｐＭ ）６’１３１（Ｊ、テＧＤ ２回の実験で
ＩｇＥ結合（７） ７０ ％ ｌ！ｌ：ｌ’ｉ！ｒ。
ＩｇＥ結合（７） ７０ ％ ｌ！ｌ：ｌ’ｉ！ｒ。
を平均値として達成した。
用いた濃度では完全（１００％）な阻害は遅しなかった
が、５０釧泪害（Ｉｓｏ）の濃度は１２μＭだった。
が、５０釧泪害（Ｉｓｏ）の濃度は１２μＭだった。
一定数の肥満細胞をＩｇＥの濃度を増加させて処理した
ところ、本発明化合物の３０μＭが存在する場合も存在
しない場合も、抗体の無限濃度で機能しうる受体サイト
の数を変えることなしに抗体が細胞受体に結合する親和
性が低下した。即ち比較試別における親和定数ＫＡ ４
．４ Ｘ １０８Ｍ−’が本発明化合物で処理した試料
では見掛のＫＡが０．９４Ｘ１０８Ｍ に低下した。（
５ｃａｔｃｈａｒｄ分析、Ｊｏｕｒｎ。
ところ、本発明化合物の３０μＭが存在する場合も存在
しない場合も、抗体の無限濃度で機能しうる受体サイト
の数を変えることなしに抗体が細胞受体に結合する親和
性が低下した。即ち比較試別における親和定数ＫＡ ４
．４ Ｘ １０８Ｍ−’が本発明化合物で処理した試料
では見掛のＫＡが０．９４Ｘ１０８Ｍ に低下した。（
５ｃａｔｃｈａｒｄ分析、Ｊｏｕｒｎ。
ｏｆ ｐｈａｒｍａ、５ｃｉ−，６８：３５３：３５７
、（１９７９））。
、（１９７９））。
Ｋｂａｎｄｗａｌａ等の方法（Ｉｎ１． Ａｒｃｈｓ、
ＡＩ ＩｅｒｇｙＡｐｐｌ、ｂｎｎｕｎ、６９ ：
１ ５ ９ １ ６８ （１９８２） ）を用いて本発
明の化合物についてラットの肥満細胞からのヒ、スタミ
ン放出の阻害をテストした。
ＡＩ ＩｅｒｇｙＡｐｐｌ、ｂｎｎｕｎ、６９ ：
１ ５ ９ １ ６８ （１９８２） ）を用いて本発
明の化合物についてラットの肥満細胞からのヒ、スタミ
ン放出の阻害をテストした。
ラットの腹膜肥満イ＋ｌｌ胞は過敏症の予めつくったメ
ジエータ−を含む顆粒とＩｇＥ抗体用受体を含有する３
、これらの７ｔｉｌ胞からの免疫学的に刺激したヒスタ
ミンの分泌物は抗アレルギー剤テスト用のモデルとして
長い間用いられている。
ジエータ−を含む顆粒とＩｇＥ抗体用受体を含有する３
、これらの７ｔｉｌ胞からの免疫学的に刺激したヒスタ
ミンの分泌物は抗アレルギー剤テスト用のモデルとして
長い間用いられている。
標準的な”：ｈ：息予防剤であるジナトリウムクロモグ
リケートはこのモデルにおける１泪害剤である。この方
法の概要を下記する： λノましいラットの腹膜肥満〃：１１胞をラットの抗オ
バルブミン血清でインビトロで受動感作した。自発ヒス
タミン放出又１ｄｓＲ（抗原不存在下）及びアナフィラ
キシンでｅδ導されたヒスタミン放出又はＡＩＲ（抗原
不存在下）を培養の１５分後に測定した。培畏薦作中に
放出されたヒスタミンとラットの肥７ｐ４＋（，１１１
胞から抽出された残存ヒスタミンを螢光分析で測尾した
。
リケートはこのモデルにおける１泪害剤である。この方
法の概要を下記する： λノましいラットの腹膜肥満〃：１１胞をラットの抗オ
バルブミン血清でインビトロで受動感作した。自発ヒス
タミン放出又１ｄｓＲ（抗原不存在下）及びアナフィラ
キシンでｅδ導されたヒスタミン放出又はＡＩＲ（抗原
不存在下）を培養の１５分後に測定した。培畏薦作中に
放出されたヒスタミンとラットの肥７ｐ４＋（，１１１
胞から抽出された残存ヒスタミンを螢光分析で測尾した
。
ＩＨ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンを感作し
たｊｉ（：１満細胞に抗原と同時（０分）に加えると１
．８μＭの浪度において抗体で誘導されたヒスタミン分
泌物を５０％胎害した（Ｉｓｏ）。
たｊｉ（：１満細胞に抗原と同時（０分）に加えると１
．８μＭの浪度において抗体で誘導されたヒスタミン分
泌物を５０％胎害した（Ｉｓｏ）。
化合物と細胞を、抗原を加える前に５分間予備培養する
とこの化合物は５μＭのＩ５０を示し７°こ。比較とし
て、標準的な抗アレルギー剤であるシナ１−リウムクロ
モグリケートは０分で３μＭのＩｓｏを示し、５分の予
備培養では不活性だつ／こ。ジナトＩＪウムクロモグ）
ノケートの１泪“書法性が感作された肥仝稙１１胞によ
る予備培養の時間の函体スとして急速に低下することは
＞＋Ｍ 酬１’ｌの発現といわれている。本発明の化合
物は感作された肥満細胞からの抗原で誘導されたヒスク
ミンの放出を１３目害し且つ玩Ｅ抗体による肥満細胞の
感作を防止する。
とこの化合物は５μＭのＩ５０を示し７°こ。比較とし
て、標準的な抗アレルギー剤であるシナ１−リウムクロ
モグリケートは０分で３μＭのＩｓｏを示し、５分の予
備培養では不活性だつ／こ。ジナトＩＪウムクロモグ）
ノケートの１泪“書法性が感作された肥仝稙１１胞によ
る予備培養の時間の函体スとして急速に低下することは
＞＋Ｍ 酬１’ｌの発現といわれている。本発明の化合
物は感作された肥満細胞からの抗原で誘導されたヒスク
ミンの放出を１３目害し且つ玩Ｅ抗体による肥満細胞の
感作を防止する。
の阻害
１Ｈ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンを人のパ
ンフィルからのヒスタミン放出のＩＵＩＷを測定する方
法によシナストした。パンフィルはアナフイラキシスの
予めつくられたメディエータ−を含む循環顆粒でおる。
ンフィルからのヒスタミン放出のＩＵＩＷを測定する方
法によシナストした。パンフィルはアナフイラキシスの
予めつくられたメディエータ−を含む循環顆粒でおる。
これらのメゾイエ−クーはＩｇ Ｅ −Ｆ Ｃ受体系の
免役学的刺激の後に分泌する。人のパンフィルはｌ’：
Ｉａ息とアレルギー用のモデル細胞系として用いられて
いる。毒性血液からつくられた人のバッフイルからの抗
−ＩｇＥを加えノとヒスタミンの分泌物に対する本発明
化合物の効果をＳｉｒａｇａｎｉａｎ、 Ｒ，と１３ｒ
ｏｄ’ｓｋｙ。
免役学的刺激の後に分泌する。人のパンフィルはｌ’：
Ｉａ息とアレルギー用のモデル細胞系として用いられて
いる。毒性血液からつくられた人のバッフイルからの抗
−ＩｇＥを加えノとヒスタミンの分泌物に対する本発明
化合物の効果をＳｉｒａｇａｎｉａｎ、 Ｒ，と１３ｒ
ｏｄ’ｓｋｙ。
Ｍ、Ｊ、、「インビボテスト川口’ＪｊＦＩ−（ヒスタ
ミン分泌物ＡＩ Ｉｅｒｇｙ Ｃ１ｉ＋］、 Ｊｍｍｕ
ｎｏｌ、 ５７ ： ５２５ ５４０（１９７６））に
よりしらべだ。方法の概要を下記する：新しい人の血液
をデーｅストランと生食とエチレンジアミンテトラアセ
テートの存イＥ下に沈１年させることによりバッフイル
を含むフラクションを分前した、上澄（血漿）層から得
た細胞をバッファで洗い抗−人１ｇＥによりヒスタミン
放出を試みだ。その後分泌したヒスタミンと細胞中に残
存するヒスタミンを自動螢光分析で測定した。ヒスタミ
ンの抗−■ｇＥ−誘導放出（ＡＩＲ）に対する１Ｈ−ベ
ンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンの影響を、免疫学
的処理の前に５分間に１１１胞をテスト化合物で予備培
養してしらべた。テスト化合物をＤＭＳＯに潴かした。
ミン分泌物ＡＩ Ｉｅｒｇｙ Ｃ１ｉ＋］、 Ｊｍｍｕ
ｎｏｌ、 ５７ ： ５２５ ５４０（１９７６））に
よりしらべだ。方法の概要を下記する：新しい人の血液
をデーｅストランと生食とエチレンジアミンテトラアセ
テートの存イＥ下に沈１年させることによりバッフイル
を含むフラクションを分前した、上澄（血漿）層から得
た細胞をバッファで洗い抗−人１ｇＥによりヒスタミン
放出を試みだ。その後分泌したヒスタミンと細胞中に残
存するヒスタミンを自動螢光分析で測定した。ヒスタミ
ンの抗−■ｇＥ−誘導放出（ＡＩＲ）に対する１Ｈ−ベ
ンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンの影響を、免疫学
的処理の前に５分間に１１１胞をテスト化合物で予備培
養してしらべた。テスト化合物をＤＭＳＯに潴かした。
ＤＭＳＯの最終濃度は０２５饅でヒスタミンの自発放出
（ＳＲ）又はＡＩＲには影響しなかった。結果をＡＩＲ
の阻害％又はＩ５０値として示した。
（ＳＲ）又はＡＩＲには影響しなかった。結果をＡＩＲ
の阻害％又はＩ５０値として示した。
ＩＨ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンは人のパ
ンフィルからのヒスタミンの坑−ＩｇＥ−誘導分泌を広
い濃度範囲で阻害することが判った。ヒスタミン放出の
５０楚を１１１１害する計算濃度は２μＭだった。本発
明の化合物は人のアレルギー及び喘、けのインビトロモ
デルでヒスタミン放出の阻害効果をもつことがわかる。
ンフィルからのヒスタミンの坑−ＩｇＥ−誘導分泌を広
い濃度範囲で阻害することが判った。ヒスタミン放出の
５０楚を１１１１害する計算濃度は２μＭだった。本発
明の化合物は人のアレルギー及び喘、けのインビトロモ
デルでヒスタミン放出の阻害効果をもつことがわかる。
ギニアビッグ肺薄片からのヒスタミン放出の明害ＩＨ−
ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンばまたギニアビ
ッグの肺薄片からのヒスタミン放出を広い濃度ｉ１ｉα
囲で１１目害することが判った。ラットのＩＩＳ’、満
削胞からの分泌を制限するＩ、Ｅ−クラスの抗体とは逆
にギニアピックの肺薄片からの免疫学的に調停されたヒ
スタミンの分泌は抗体のＩｇＧ１−クラスを、ｒＢ、
（、て促進された２、受動感作ギニアビッグの肺薄片か
らの抗原−誘導されたヒスタミンの放出に対する本発明
化合物の影響をＫｂａｎｄｗａ Ｉａ ＃ｊ、の方法（
Ｉｎｔ、 Ａｒｃｈ。
ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５−ジオンばまたギニアビ
ッグの肺薄片からのヒスタミン放出を広い濃度ｉ１ｉα
囲で１１目害することが判った。ラットのＩＩＳ’、満
削胞からの分泌を制限するＩ、Ｅ−クラスの抗体とは逆
にギニアピックの肺薄片からの免疫学的に調停されたヒ
スタミンの分泌は抗体のＩｇＧ１−クラスを、ｒＢ、
（、て促進された２、受動感作ギニアビッグの肺薄片か
らの抗原−誘導されたヒスタミンの放出に対する本発明
化合物の影響をＫｂａｎｄｗａ Ｉａ ＃ｊ、の方法（
Ｉｎｔ、 Ａｒｃｈ。
Ａｌ ｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ、 Ｉｎｎｎｕｎｏｌ、
５９ ： ３４−４４． （１９７９） ）により測定
した。
５９ ： ３４−４４． （１９７９） ）により測定
した。
この方法の概要を下記する：
ギニアビッグの肺薄片をインビトロでギニアビッグの抗
−オバルブミン血清により受動感作した。これらの受動
感作肺４７片からの自発ヒスタミ・ン放出（ＳＲ）（抗
原非存在下）とアナフイラキシンで誘導されたヒスタミ
ン放出（抗原の存在下）を培養１５分後に測定した。培
養媒体中に放出されたヒスタミンと肺薄片から抽出され
た残存ヒスタミンを螢光分析で測定した。両ヒスタミン
放出を肺薄片中の抽出可能な全ヒスタミンの係で示した
。正味の抗原−誘導されたヒスタミン放出（ＡＩＲ）は
抗原存在下のそれから自発放出を引いてめた。ＳＲ，：
ＡＩＲに対するテスト化合物の効果を感作した肺薄片を
テスト化合物で予備培養５分后に測定した。ＡＩＲの５
０釧壜害（Ｉｓｏ）に要するテスト化合物の濃度を測定
した。
−オバルブミン血清により受動感作した。これらの受動
感作肺４７片からの自発ヒスタミ・ン放出（ＳＲ）（抗
原非存在下）とアナフイラキシンで誘導されたヒスタミ
ン放出（抗原の存在下）を培養１５分後に測定した。培
養媒体中に放出されたヒスタミンと肺薄片から抽出され
た残存ヒスタミンを螢光分析で測定した。両ヒスタミン
放出を肺薄片中の抽出可能な全ヒスタミンの係で示した
。正味の抗原−誘導されたヒスタミン放出（ＡＩＲ）は
抗原存在下のそれから自発放出を引いてめた。ＳＲ，：
ＡＩＲに対するテスト化合物の効果を感作した肺薄片を
テスト化合物で予備培養５分后に測定した。ＡＩＲの５
０釧壜害（Ｉｓｏ）に要するテスト化合物の濃度を測定
した。
抗原−誘導されたヒスタミン放出の５０係が阻害される
濃度（Ｉｓｏ）は２０μＭだった。
濃度（Ｉｓｏ）は２０μＭだった。
前記から明らかなように、本発明の化合物は抗体とアレ
ルギー反応を起こすと思われる細胞の相互作用を阻害し
且つヒスタミン含有細胞からのヒスタミンのアレルギー
性分泌を阻害するのに有効である。それ数本発明の化合
物は人を含む動物の病気の治療と予防に有効であり、特
にアレルギー性及び喘息性の病気、より具体的には、気
管支喘息、アレルギー性気管支炎、喘息性気管支炎、食
品アレルギー、枯草喘息、アレルギー性鼻炎及びアレル
ギー性結膜炎に有効である。
ルギー反応を起こすと思われる細胞の相互作用を阻害し
且つヒスタミン含有細胞からのヒスタミンのアレルギー
性分泌を阻害するのに有効である。それ数本発明の化合
物は人を含む動物の病気の治療と予防に有効であり、特
にアレルギー性及び喘息性の病気、より具体的には、気
管支喘息、アレルギー性気管支炎、喘息性気管支炎、食
品アレルギー、枯草喘息、アレルギー性鼻炎及びアレル
ギー性結膜炎に有効である。
通常、本発明の化合物は同様の用途に用いられる市販の
桑品、たとえばジナトリウムクロモグリケー） （Ｃｒ
ｏｍｏｌｙｎ又はＩｎｔａｌ ） 、と同様に投与され
る。
桑品、たとえばジナトリウムクロモグリケー） （Ｃｒ
ｏｍｏｌｙｎ又はＩｎｔａｌ ） 、と同様に投与され
る。
−投与当り約１〜２００ｍ１ｉ’又はそれ以上の投与に
７ｊ″７％Ａ常である。１日の投与Ｊケは体重ＩＫｚ当
り約０．０２〜５ｍ？である。しかし個々の投与量は患
者の状態、たとえば年令、体重、健康状態、性別、食事
、投与時間とルート、排出ガ１」合、架剤と病気の程度
との関係等によって当然異なる。
７ｊ″７％Ａ常である。１日の投与Ｊケは体重ＩＫｚ当
り約０．０２〜５ｍ？である。しかし個々の投与量は患
者の状態、たとえば年令、体重、健康状態、性別、食事
、投与時間とルート、排出ガ１」合、架剤と病気の程度
との関係等によって当然異なる。
本発明の化合物は経腸ルート、非、１イロルート、局所
ルート等により投与される。本発明の化合物はこれらの
投与に適しこの化合物と好ましくない反応を起こさない
賦型剤等を用いて調剤化されうる。かかる添加成分とし
ては、たとえは、水、植物油、ある種のアルコール及び
飲水化物、ゼラチン、ステアリン献マグネシウム、タル
ク、コーンスターチ、石油ゼリー等がある。調剤化はに
’Ｌ腸ルート用として錠剤、カプセル、エリクシル、ド
ロップ又は坐桑、非経口投与用として溶液、懸濁液又は
乳濁液、局所投与用として軟こう、クリーム又はパウダ
ー、さらには吸入カプセル、スプレー、鼻部又は眼部等
の形をとりうる。
ルート等により投与される。本発明の化合物はこれらの
投与に適しこの化合物と好ましくない反応を起こさない
賦型剤等を用いて調剤化されうる。かかる添加成分とし
ては、たとえは、水、植物油、ある種のアルコール及び
飲水化物、ゼラチン、ステアリン献マグネシウム、タル
ク、コーンスターチ、石油ゼリー等がある。調剤化はに
’Ｌ腸ルート用として錠剤、カプセル、エリクシル、ド
ロップ又は坐桑、非経口投与用として溶液、懸濁液又は
乳濁液、局所投与用として軟こう、クリーム又はパウダ
ー、さらには吸入カプセル、スプレー、鼻部又は眼部等
の形をとりうる。
出願 人 ユーエスヴイー ファマシューテイカルコー
ポレーション ｔ′・、、／ ４５１
ポレーション ｔ′・、、／ ４５１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 に ここでＸ及びＹは独立にＳ、ＮＲ，ＣＨ−Ｒ又はＯであ
り、Ａ及びＢは独立にハロゲン、ＯＨ，ＯＲ％ＣＦ３、
Ｈ又はＲであシ、Ｒはアルキル、アリール、アラルキル
アルキルである、 で示される化合物又はその製築上許容される塩を有効成
分とする抗アレルギー剤。 （２１ アルキル基並びにアラルキ／Ｌ．基及びアミノ
ア１１．キ／Ｌ．基中のアルキル基の炭素数が１〜４で
ある特許請求の範囲第１項記載の抗アレルギー剤，、 （３）アルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル又はインブチルである’ＰＨＩ
請求の範囲第１項又は第２項記載の抗アレルギー剤。 （７１）アリール基の炭素数が６〜１４である特δ′［
請求の範囲第１項記載の抗アレルギー剤。 （５）アリール基がフェニル、１−文は２−ナフチルで
あるｌ特許請求の範囲第４項記載の抗アレルギー剤。 （６）該化合物が製桑上許谷される稀釈剤中に単位投与
−ｈｔ形態で存在する特許請求の範囲第１項から第５項
のいづれかに記載の抗アレルギー剤。 （７）該化合物がヒスタミン含有細胞からのヒスタミン
のアレルギー性分泌を阻害するに十分な量存在する贅許
請求の範囲第１項から第６項のいづれかに記載の抗アレ
ルギー剤。 （８）Ｘ及びＹが独立にＯであり、Ａ及びＢが独立にＨ
又はＣＨ３であり、ＲがＨである特許請求の範囲第１項
から第７項のいづれかに記載の抗アレルギー剤。 （９）該化合物がＩＨ−ベンズ（ｆ）アゼピン−２，５
−ジオン又はその製薬上許容される塩である特許請求の
範囲第１項から第８項のいづれかに記載の抗アレルギー
剤。 ここでＸ及びＹは独立にＳ％ＮＲ又はＣＨ−Ｒであシ、
Ａ及びＢは独立にハロゲン、ＯＨ，ＯＲ，ＣＦ３、■（
又はＲであり、Ｒはアルキル、アリール、アラルキル又
はアミノアルキルである、 で示される化合物又はその製薬上許容される塩。 （Ｕ）アルキル基並びにアラルキル基及びアミノアルキ
ル基中のアルキル基の炭素数が１〜４である特、、′ト
請求の範囲第１０項記載の化合物。 （１２）アルキル基がメチル、エチル、ロープロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルである特許請
求の範囲第１０項記載の化合物。 （１３）アリール基の炭素数が６〜１４である特許請求
の範囲第１０項記載の化合物。 （１４）アリールｈ（がフェニル、１−又は２−ナフチ
ルである１１、〒許請求の範囲第１０項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/509,616 US4477446A (en) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses |
| US509616 | 1983-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6025969A true JPS6025969A (ja) | 1985-02-08 |
Family
ID=24027401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59133409A Pending JPS6025969A (ja) | 1983-07-01 | 1984-06-29 | アレルギ−治療用組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477446A (ja) |
| EP (1) | EP0130538A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6025969A (ja) |
| AU (1) | AU565020B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA844592B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5449760A (en) * | 1987-12-31 | 1995-09-12 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils |
| US5422258A (en) * | 1987-12-31 | 1995-06-06 | Tanox Biosystems, Inc. | Methods for producing high affinity anti-human IgE-monoclonal antibodies which binds to IgE on IgEabearing B cells but not basophils |
| GB9100028D0 (en) * | 1991-01-02 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compounds |
| US5770396A (en) | 1992-04-16 | 1998-06-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Isolation characterization, and use of the human beta subunit of the high affinity receptor for immunoglobulin E |
| GB9212308D0 (en) * | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
| GB9311948D0 (en) * | 1993-06-10 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Substituted nitrogen heterocycles |
| AU684537B2 (en) * | 1993-08-26 | 1997-12-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same |
| US5801168A (en) * | 1994-06-09 | 1998-09-01 | Zeneca Limited | Substituted nitrogen heterocycles |
| US5597922A (en) * | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5520970B2 (ja) * | 1972-07-15 | 1980-06-06 |
-
1983
- 1983-07-01 US US06/509,616 patent/US4477446A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-18 ZA ZA844592A patent/ZA844592B/xx unknown
- 1984-06-26 EP EP84107342A patent/EP0130538A3/en not_active Withdrawn
- 1984-06-28 AU AU30069/84A patent/AU565020B2/en not_active Ceased
- 1984-06-29 JP JP59133409A patent/JPS6025969A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4477446A (en) | 1984-10-16 |
| EP0130538A2 (en) | 1985-01-09 |
| ZA844592B (en) | 1985-02-27 |
| AU3006984A (en) | 1985-01-03 |
| AU565020B2 (en) | 1987-09-03 |
| EP0130538A3 (en) | 1985-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6596750B2 (en) | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators | |
| DE3881073T2 (de) | Naphthalenverbindungen und antiallergische und antiinflammatorische pharmazeutische mittel. | |
| WO1999001103A2 (en) | Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition | |
| UA65623C2 (en) | Vla-4: omepupa-v inhibitors | |
| DE69512777T2 (de) | Naphthalinderivate | |
| PL119612B1 (en) | Process for preparing novel hydantoins | |
| EP0036637B1 (en) | Use of 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid) as a drug and pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO1992012144A1 (en) | Condensed benzoxa ring compound, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH03501477A (ja) | 置換キノリン類 | |
| JPS6025969A (ja) | アレルギ−治療用組成物 | |
| EP0038343B1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69920518T2 (de) | Vitronectin-rezeptor-antagonist | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| TW445251B (en) | Substituted indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them | |
| TW416957B (en) | Novel purine derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JPS5951282A (ja) | イミノピロリジニルインド−ルの製法 | |
| US4035368A (en) | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds | |
| JPS5993041A (ja) | 有機化合物及びその製薬上の用途 | |
| TW422840B (en) | Pharmaceutical composition for increasing HDL cholesterol concentration and treating atherosclerotic conditions | |
| US4377579A (en) | N-(Tetrazol-5-yl)phenazine-1-carboxamides | |
| JPH04297466A (ja) | テトラゾール誘導体及び医薬 | |
| DE60132920T2 (de) | Biphenylderivate | |
| JPS58170756A (ja) | スルフアミル安息香酸類の製法 | |
| WO2000034234A1 (en) | Aryl- and heteroarylamides of carboalkoxysulfanilic acids | |
| CH630618A5 (fr) | Derives tetrazoles et leur preparation. |