JPH03501477A

JPH03501477A - 置換キノリン類

Info

Publication number: JPH03501477A
Application number: JP1500028A
Authority: JP
Inventors: アーンフェルト‐レンヌ、イアン; ハンセン、エリック・トーンゴー; キルステイン、ドーテ; ニールセン、オーレ・ベント・トヴェーモーセ; ラクリン、シュネウル
Priority date: 1987-12-01
Filing date: 1988-11-17
Publication date: 1991-04-04
Also published as: PT89118B; IE64473B1; EP0420844A1; ATE110364T1; GR1000422B; GB8728051D0; PH29985A; DE3851232T2; IE883419L; EP0420844B1; WO1989005294A1; KR900700454A; NZ227003A; PT89118A; ZA888763B; DE3851232D1; CA1336602C; US5110819A; ES2011919A6

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換キノリン類本発明は、ヒトおよび動物の治療に有用な未知の化合物、薬学的に許容し得るその塩、その生豆逆性誘導体、該新規化合物の製造方法、該新規化合物を含有する医薬組成物、該組成物の用量単位、並びに該組成物および用量単位を用いる患者の治療方法に関する。

近年、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を経て生成するロイコトリエンが、気管支狭窄、血漿浸出、冠状動脈［１！、白血球走化性および好中球脱顆粒のような種々の病理生理学的機能に関係することがわかった（文献り。従って、５−リポキシゲナーゼを阻害し、それによりロイコトリエンの生成を抑制するか、またはロイコトリエンの作用に拮抗するような化合物を開発することは非常に興味深い。

（文献ｌ）ピー・ジェイ・ビパー（Ｐ、　Ｊ、　Ｐｉｐｅｒ）およびエム・エヌ・サムホウン（Ｍ、　Ｎ、　Ｓａｍｈｏｕｎ）、ブリティッシュ・メディカル・ブリティン（Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、）、４３、（１９８７）、２９７゜西独特許出願ＤＥ３６０７３８２号（英国特許出願第８６０４１８３号に対応）には、一連のピリジルメトキシまたは−メチルーチオ置換Ｎ−置換アニリン誘導体と、リポキシゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン拮抗剤としてのその活性が記載されている。

これらの化合物のＮ−置換基は、置換または不置換アリールまたはアラルキルであり得る。

驚くべきことに、この上うなＮ−置換基中に、多数の酸基のうちの一つを導入すると、化合物の効果がより一層高まることがわかった。

それだけでなく、そのような酸基が存在すると、アニリン類とは異なって窒素原子が炭素鎖によってフェニル基から隔てられている化合物も有効な化合物であることがわかった。

更に、これらの化合物は、リポキシゲナーゼ阻害剤としての活性よりも、ロイコトリエン拮抗活性の方がより顕著であるので、より特異的な剤である。

また、この本発明の化合物は、経腸投与により、よく吸収される。

本発明の化合物は、式（１）：［式（Ｉ）中、Ｒ，は水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、不置換もしくは置換ＣＩ−Ｃａ−アルキル、アリールまたはアラ−ＣＩ−Ｃ−−アルキルを表し、アリールまたはアラは、不置換または置換フェニルであり、前記置換は、ハロゲン、プソイドハロゲン、例えばトリフルオロメチル、シア八ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバミル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシのうちの１種またはそれ以上の置換基によってなされており；Ｒ３、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ１およびトは同一または異なりて、水素、ハロゲン、プソイドハロゲン、シア八ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバミル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシを表し；ｎおよびｍは同一または異なって、０〜６の整数を表し；Ａがカルボキシで、ＸおよびＱの両方が結合を表す場合は、ｎは０ではあり得ずＨｘ＋を結合またはＯ，Ｓ、５（０）、ｓ　（０）！もしく；よＮＲｏを表し、Ｒ，は前記Ｒ８と同！！義であり；Ｑは結合または直鎖もしくは分枝状のＣｒ　−Ｃ＊−アルキレンを表し；Ａは酸基、例えばカルボキシ、ＩＨ−テトラゾリル、スルホン酸基、スルファミル基、スルフィン酸基またはヒドロキサム酸基を表す。］で示される。

好ましい本発明の化合物は、−Ｘ−Ｑ−Ａがカルボキシ−ｃ、−Ｃ−−アルコキシまたはＩＨ−テトラゾリル基である式（１）で示される化合物である。

本発明の化合物（１）の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸と共に形成されていてよいが、これらの例は本発明を制限するものではない。

本発明の化合物（１）の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機塩基と共に形成されていてもよい。薬学的に許容し得る無毒性塩基との塩の例としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンとの塩、例えばＯｒ−Ｃｍアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）塩！１ＣＩ−Ｃ１−アルカノールアミン（例えばジェタノールアミンまたはトリエタノールアミン）塩、プロピオン酸、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）塩、ベンジルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはジベンジルアミン）塩および複素環アミン（例えばモルホリンおよびＮ−エチルピペリジン）塩などが挙げられる。

本発明の化合物は経腸投与後によく吸収されるが、本発明化合物の適当な生可逆性誘導体、すなわちいわゆるプロドラッグ、好ましくは誘導体であって、その化合物の生理的ｐＨにおける溶解性および／または吸収性を改良するような生理化学的性質を有するものを調製することが有利である場合がある。

そのような誘導体は、例えば、本発明化合物のＮ−ヒドロキシメチル誘導体のエステルであり、このような化合物は、本発明化合物の２級アミン部分とホルムアルデヒドとを反応させ（文献２．３．４．５）、次いで適当な酸化合物またはその活性化誘導体、例えばビスルファイト（文献６）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルグリシン、Ｎ、Ｎ−ジエチル−β−アラニンもしくはリン酸（文献７）と反応させることによって調製されるが、望ましい物理化学的性質を有する生可逆性誘導体を形成する他の適当な酸も同様に使用し得る。

（文献２）アール・ジー・カレン（Ｒ，Ｇ、　Ｋａｌｌｅｎ）およびダブリュ・ビー・ジェンクス（Ｗ、　Ｐ、　Ｊｅｎｃｋｓ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅ＋ｓ、　）、２４１．（１９６６）、５８６４゜（文献３）シー・ジェイ・マーティン（Ｃ，Ｊ、　Ｍａｒｔｉｎ）およびエム・エイーｖリーニ（Ｍ、　Ａ、　Ｍａｒｌｎｌ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２４２、（１９６７）、５７３６゜（文献４）エム・レヴイ（Ｍ、　Ｌｅｖｙ）およびディ・イー・シルバーマン（Ｄ、　Ｅ、　Ｓｉｌｂｅｒｍａｎ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、１１８、（１９３７）、７２３゜（文献５）ニス・レヴイン（Ｓ、　Ｌｅｖｉｎ）およびディ・エイ・ハンファニー（Ｄ、　Ａ、　Ｈｕｍｐｈａｎｙ）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）Ｂ、　（１９６６）、２１０゜（文献６）ビー・シー・シャイン（Ｂ、　Ｃ，Ｊａｉｎ）、ビー・エイチ、アイヤー（Ｂ、　Ｈ，Ｉｙｅｒ）およびビー・シー・グーハ（Ｐ、　Ｃ，Ｇｕｈａ）、サイエンス・アンド・カルチャー（Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ）、１１　、　（１９４６）、５６８゜（文献？）ニス・エイ・ヴアリア（Ｓ、　Ａ、　Ｖａｒｉａ）、ニス・シュラ− （Ｓ　、　Ｓ　ｃｈｕｌｌｅｒ）、ケイ・ビー・スローン（Ｋ、Ｂ。

Ｓ　１ｏａｎ）およびケイ・ジェイ・ステラ（Ｖ、Ｊ、　５ｔｅｌｌａ）、ジャーナル・オブ・ファーマシニーティカル、サイエンス（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）　７３、（１９８５）、１０６８並びに後続の文献。

他の例に鴇、分子内の酸基と共に形成されるエステル、例えばアシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルまたはアミノアシルオキシアルキルエステルがあり、これらはインビボまたはインビトロで容易に加水分解される。

前記エステルのうち、次のものが好ましい：炭素数３〜８のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９の１−アルカノイルオキシ）エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、および炭素数２〜６のα−アミノアルカノイルオキシメチル。

他の好ましいエステルは、ラクトニルエステル、例えば３−フタリジル、４−クロトノラクトニルまたはγ−ブチロラクトンー４−イルエステルである。

メトキシメチル、シアノメチル、またはモノ−もしくはジアルキル置換アミノアルキルエステル、例えば３−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチルもしくは３−ジメチルアミノプロピルエステルも本発明の範囲に含まれる。

とりわけ、経腸投与によりよく吸収され、吸収中または吸収後に加水分解されて化合物（１）となるエステルが好ましい。

これらの例は、本発明を制限するものではなく、該化合物の物理化学的性質および溶解度を改良する他の適当な方法を同様に用いてよい。

アラキドン酸の代謝産物には、プロスタグランジンおよびロイコトリエンが含まれる。いずれの代謝産物も、炎症性およびアレルギー性反応の病理生理学において重要である。多くのプロスタグランジン合成阻害剤が知られており、抗炎症剤として使用されている（文献８）が、ロイコトリエン阻害剤は現在比較的少数しか知られておらず、通例臨床的に許容し得ない。すべてのロイコトリエンの生化学的合成の第１段階は、アラキドン酸の５−炭素原子の過酸化である。この反応は、主に白血球内に存在する酵素、５−リポキシゲナーゼによって触媒される。

ロイコトリエンＢ４は、多形核白血球の最も強力な化学誘引物質の一つであると向時に、これらの炎症細胞の凝集および脱顆粒を起こす。すなわち、これは強力なプレ炎症ホルモンである。ロイコトリエンＣ，、Ｄ、およびＥ４は、いずれも、「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ（ＳＲＳ−Ａ；ヒスタミンより３桁高い強度で気管支狭窄を起こし、毛管血管平滑筋の収縮性および透過性を調整する）として既知の剤から成る。従って、これは、喘息性、アレルギー性および炎症性反応の介在物である。

（文献８）アール・ジェイ・フラワー（Ｒ，Ｊ、　Ｆｌｏｗｅｒ）、ニス・マンカダ（Ｓ　、　Ｍｏｎｃａｄａ）およびジェイ・アール・ヴエイン（Ｊ、、Ｒ，Ｖａｎｅ）、ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティクス（Ｔ　ｈｅ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、（１９８０）、エイ・ジー・ギルマン（Ａ、　Ｇ、　Ｇ１１ａａｎ）、エル・ニス・グツドマン（Ｌ、Ｓ、　Ｇｏｏｄｍａｎｎ）およびエイ・ギルマン（Ａ、　Ｇｉｌｍａｎ）編、マクミラン（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ）、ニューヨーク、６８２頁。

すなわち、５−リポキシゲナーゼの阻害により、これらすべての炎症およびアレルギーの介在物の生成が抑制される。このことには臨床的に非常に重要な意味があり、特定の５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイコトリエン拮抗剤は、喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、を椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、増殖性および炎症性皮膚病、例えば乾癖およびアトピー性皮膚炎、慢性炎症性腸疾患、および他の炎症症状、狭心病に関連する血管痙掌、肺循環昇圧、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、虚血性および再潅流傷などの処置において強い関心が持たれている（文献９）。従って、特定の５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイコトリエン拮抗剤を見い出すことは、多くの意味で、種々の疾病の処置への新しいアプローチとなる。

（文献９）イー・ジェイ・ゲラツル（Ｅ、　Ｊ、Ｇｏｅｔｚｌ）、ディ”ジー・ベイヤン（Ｄ、　Ｇ、　Ｐａｙａｎ）およびディ・ダブリュ・ゴールドマン（Ｄ、　Ｗ、Ｇｏｌｄｍａｎ）、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロジー（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、４、（１９８４）、７９゜以下の方法で、インビトロの５−リポキシゲナーゼ活性のアッセイを行った：ヘパリン・ナトリウム［レオ（Ｌｅｏ）、デンマーク］１２゜５１Ｊ／ｚ（ｌ含有ハンクス液［ギブ：’　（ＧＩＢＣＯ）、カタロク番号４０２５、米国］１ＯＲＩ２を麻酔ラットに腹腔内注射することによって、ラット腹膜細胞を採取した。

主にマクロファージを含有する、得られた細胞懸濁液を試験管に入れ、遠心分離（２ｏｏｇ、１０分間）して０゜５％ウシ血清アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ）［シグマ・ケミカル社（Ｓ　ｉｇｍａＣｈｅｗ、　Ｃｏ、）、米国コ含有ハンクス液に再懸濁させることによって２回洗浄した。９匹のラットから探った細胞を、最後に、５μＣ１（１−”Ｃ）アラキドン酸［ザ・ラジオケミカル・センター（ＴｂｅＲａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｅｎｔｒｅ）、アマ−ジャム（Ａ　ｍｅｒｓｈａｍ）、英国コ含有ハンクス液に懸濁させ、３７℃で９０分間インキコベートした。これにより、放射性アラキドン酸がグリセロール部分の２位に結合するので、細胞膜リン脂質は標識された。次いで、前記のような細胞を２回洗浄することによって過剰のアラキドン酸を除去した。最後に細胞を前記と同じ溶液（ＢＳＡ不含有）に懸濁させて１０′細胞／！ｇの濃度とした。細胞懸濁液４７５μＱを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５μＩ２（対照試験管）または薬物のＤＭＳＯ溶液５μＱのいずれかと共に３７℃で５分間予めインキュベートした。次いで、エタノール中の濃度１０−’Ｍのカルシウム・イオノファアＡ２３１８７［カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、米国コおよび０．５Ｍ　ＣａＣ（を水溶液の等体積混合物２０μぐを加えた。従って、Ａ２３１８７の最終濃度は２Ｘ　１０−”Ｍ、Ｃａ−の最終濃度は８ｅＭであった。５分間インキュベージジン後、試験管を水浴に移し、３．０００９（４℃）で１０分間遠心分離した。

上滑の部分標本を液体シンチレーシジンスベクトロメトリーにより計数し、薬物存在下のＡ２３１８７による全放射性物質遊離を計算した。ホスホリパーゼＡ、阻害の指標として、放射性物質遊離量の減少を用いた。次いで上滑を酢酸エチル（２１１２）で抽出し、ｌＮＨＣｌ２でｐＨ３に調節し、さらに酢酸エチル（２ｘＱ）で抽出した。合した抽出液を減圧下に蒸発乾固させ、残渣を少量のメタノールに溶解し、デセイジ・オートスポツタ（ＤｅｓａｇｅＡ　ｕｔｏｓｐｏｔｔｅｒ、商ＩＩＩ）で、極性濃縮域を有するシリカゲル被覆薄層板［メルク・アート（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ、、）１１７９８、ダームシュタット（Ｄ　ａｒｍｓｔａｄｔ）、西独］に適用した。薄層板を、酢酸エチル／酢酸／イソオクタン／水（５５：１０：２５：５０）の溶媒混合物の有機層で展開した。放射性スポットをオートラジオグラフィー［アグファーゲフェルト（ＡＧＦＡ−ＧＥＶＡＥＲＴ）、オズレイ（Ｏｓｒａｙ）−ＲＰＩ　Ｘ線フィルム、ベルギーコによつて検出し、アラキドン酸の代謝型における薬物による変化を、レーザー濃度計［Ｌ　Ｋ　Ｂ　、ウルトロスキャン（Ｕ　１ｔｒｏｓｃａｎｓ商標）２２０２、ブロンマ（Ｂ　ｒｏＩｃＩ＋＋ａ）、スウェーデン］と積算コンピューター［：５Ｐ４１００、スペクトラーフィジイックス（Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ）、サン・ホセ、カリ７ｔルニ７、米国］を組み合わせて測定した。

これらの細胞から、測定し得る量の放射性６−ケト−プロスタグランジンＦ、α 、トロンボキサンＢｕ、プロスタメランジ２０１％ヒドロキシへブタデカトリエン酸（ＨＨＴ）（以上、シクロオキシゲナーゼによる生成物）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）およびロイコトリエンＢ、（いずれも５ −リポキシゲナーゼによる生成物）が生成した。

実施例２．８．９．１１．１２．１３．１４．１６．２０．２１または２２に従って製造した化合物の一つを、最終濃度が１０−”Ｍになるように前記反応混合物に加えると、ロイコトリエンＢ４および５−ＨＥＴＥの生成が特異的に著しく低下した。同時に、シクロオキシゲナーゼによる生成物であるＨＨＴ、プロスタグランジンＤ１、トロンボキサンＢ、お上び６−ケドープロスタグランジンＦ。

αの生成の低下は見られなかった。この薬物の活性型は真に特異的な５−リポキシゲナーゼ阻害であることを示している。

ロイコトリエン拮抗剤は、モルモット回腸片を生理的緩衝液中に吊し、純ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）を添加することによって起こる収縮を観察することによって認められる（文献１０）。回腸片を等張トランスジューサーに連結し、多チヤンネル記録計で収縮を連続的に記録する。ＬＴＤ４を加える前に、コリン性またはプロスタグランジン介在性収縮作用を遮断するために、アトロビンおよびインドメタシンを緩衝液に加える。ロイコトリエン拮抗剤用を試験する試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、臓器基に加え、２分後にＬＴＤ。

を最終濃度ｌＯ−・Ｍとなるように加える。ＤＭＳＯの最終濃度は、ＬＴＤ、に対する回腸の応答に影響を及ぼさないことを示し得る濃度である０、１％となるようにする。試験化合物は種々の濃度で加えてよく、例えば１０−＠Ｍから始めて、拮抗作用が起これば濃度を低くしていく。

（文献１０）アイ・アーンフェルトーレンネ（１、Ａｈｎ４ｅｌｔ−Ｒφｎｎｅ）、ディ・キルシュタイン（］）　、Ｋ　１ｒｓｔｅｉｎ）およびシー・ケルガード−ニールセン（Ｃ，Ｋａｅｒｇａａｒｄ−Ｎｉｅｌｓｅｎ）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ−（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒａａｃｏｌ、）、１５５、（１９８８）、１１７゜本発明の化合物を、ＬＴＤ、添加前に回腸標本に適用すると、ＬＴＤ、誘発性収縮が特異的に著しく阻害された。この阻害は、サブマイクロモル程度の範囲の濃度で起こる場合もあったが、これは例えば、実施例１〜６または８〜１９または２１〜２２（実施例７および２０を除くすべての実施例）の化合物を用いた場合であった。

一方、ｌＯ″″′Ｍのヒスタミンによって誘発される収縮は、このような化合物をマイクロモルの濃度で用いても阻害されなかった。

ロイコトリエン拮抗剤は、回腸片の代わりにモルモットの気管片を用いることによっても特徴付けられる（文献１０）。これに関連して、ヒト気道（文献１１）気管片のインビトロモデルを、インドメタシン含有生理的緩衝液中に吊す。ロイコトリエン拮抗剤の存在下および不存在下に、ＬＴＤ、の濃度応答曲線を作成する。この曲線から、ロイコトリエン拮抗剤の強度を、拮抗剤解離定数の不の対数であるｐＫ値として表し得る。ｐＫＢ値は、−１ｏｇ（［拮抗剤］／（用量比一１））としてめられ、用量比とは、ＥＣｓ。（拮抗剤存在下）／ＥＣｓ。（拮抗剤不存在下）として定義され、ＥＣ，。とは、ＬＴＤ、に対する最大応答の５０％を起こすＬＴＤ、の濃度をいう（文献１２）。

これは、ＬＴＤ、濃度によらずにロイコトリエン拮抗剤強度を表現する、通例許容されている方法である。実施例１，９およびｌＯの化合物のｐＫＢ値はそれぞれ、８．３．９．５および８．４であった。

（文献１１）アール・エム・ムシテリ（Ｒ，Ｍ、　Ｍｕｃｃｉｔｅｌｌｉ）、ニス・ニス・タッカ−（Ｓ、　Ｓ、　Ｔｕｃｋｅｒ）、ディ・ダブリュ・ピー・ヘイ（Ｄ、Ｗ、Ｐ、Ｍａｙ）、ティ・ジェイ・トーフィ（Ｔ、　Ｊ、　Ｔｏｒｐｈｙ）およびエム・エイ・ワツサ１マン（Ｍ、　Ａ、　Ｗａｓｓｅｒａｉｉｎ）、ジ＋−ナル拳オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、　ＰｈａｒＩＩｌａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、）、２４３、（１９８７）、４６７゜（文献！２）アール・エフ・ファーチゴット（Ｒ、Ｐ　、　Ｆ　ｕｒｃｈｇｏｔｔ）、ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ）、第３３巻、（１９７２）、オー・アイヒラ−（０，Ｅｉｃｈｌｅｒ）、エイ・ファラー（Ａ、Ｆａｒａｈ）、エイチ・ヘルケン（Ｈ，Ｈｅｒｋｅｎ）およびエイ・ディ・ウェルチ（Ａ、Ｄ、Ｗｅｌｃｈ）ｌ−Ｃシュプリンガー・７ｘルラーク（Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖ　ｅｒｌａｇ）、二ｓ−ヨークコ、２８３頁。

ｐＫＢ値に関連して、ロイコトリエン拮抗剤の受容体結合性を調べること（文献１３）、すなわち、拮抗剤受容体遮断と平滑筋収縮阻害とを関連付けることが重要である。受容体結合は、モルモット肺膜を用いて、ＬＴＤ、受容体へのロイコトリエン拮抗剤と［”Ｈ］ＬＴＤ４との結合の直接妓合アッセイにおいて調べることができる（文献１０．１３）。［”Ｈ］ＬＴＤ、結合を５０％阻害する拮抗剤のモル濃度の員の対数としてｐｌｃｉ。値を測定する。実施例１，９およびｌＯの化合物のｐｉ　Ｃｓ。値はそれぞれ、？、３．８．１および７．５であつた。これらのｐｌｃｓｏ値は、拮抗剤ｐＫＢ値と相関していた。このことから、本発明化合物による平滑筋収縮の阻害は、実際には＊＊的にＬＴＤ、受容体への結合によるものであることがわかった。

（文献１３）ニス・モング（Ｓ、　Ｍｏｎｇ）、エイチーエル・ウー（Ｒ２−り、Ｗｕ）、エム・オー争スコツト（Ｍ、　Ｏ，５ｃｏｔｔ）、エム・エイ拳ルイス（Ｍ、　Ａ、　Ｌｅｗｉｓ）、エム・エイ・クラーク（Ｍ、　Ａ、　Ｃ１ａｒｋ）、ビー・エム・ヴアイヒマン（Ｂ、　Ｍ、　Ｗｅｉｅｈｗａｎ）、シー・エム・キンズイツヒ（Ｃ０Ｍ、Ｋｉｎｚｉｇ）、ジエイ・ジー・グリーソン（Ｊ　、　Ｇ、　Ｇｌｅａｓｏｎ）およびニス・ティークローク（Ｓ。

Ｔ、　Ｃｒｏｏｋｅ）、ジャーナル・オブゆファーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティクス、２３４、（１９８５）、３１６゜本発明は、本発明化合物の製法にも関する。

−態様においては、式（■）；［式中、ＲＩ−Ｒ倉、Ｒ８、Ｒ４、ＲＢおよびｎは前記と同意義である。コで示されるアミンと、式（■）：［式中、Ｒ６、旧、Ｘ、Ｑ、Ａおよびｌは前記と同意義であり、Ｙは「良好な脱離基」を形成し得る、すなわち例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子、またはアルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基を表すが、他の脱離基、例えばアルキルスルフェート基、クロロスルホニルオキシ基、アルキルスルファイト基、モノ−もしくはジアルキルホスフェート基またはナイトレート基であってもよい。コで示される化合物とを反応させて化合物（１）を形成する。

この反応は、適当な不活性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチルリン酸トリアミドであるが、他の溶媒も同様に使用し得る）中、室温付近の温度または室温よりも高く、使用する溶媒の沸点までの温度で行う。しかし、使用する化合物（ＩＩ［）の性質によっては、反応混合物を室温よりも低い温度に冷却することが有利であり得る場合がある。反応を、有機塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムメチレートまたはナトリウムメチレート）または適当な無機塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩）の存在下に行うことも好都合であり、同様に他の塩基を使用してもよい。式（１）で示される粗反応生成物は、要すれば例えば水で希釈した後に濾取するか、または適当な溶媒（例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはクロロホルム）で反応混合物から抽出する。生成物を、要すれば前記のような適当な無機または有機酸で塩に変換した後、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによつて精製する。

他の態様では、ＲＩが水素である式（ＩＩ）で示されるアミンを、還元的アルキル化、例えば式（■）；［式中、Ｒ，、Ｒ１、Ｘ％Ｑ、Ａおよび１は前記と同！！義である。］で示されるカルボニル化合物との反応によって％ＲＩが水素である式（りで示される化合物に変換し、次いで適当な触媒の存在下に水素化するか、または例えば水素化ホウ素アルカリ金属で還元する。

この水素化または還元は、カルボニル化合物との反応と同時に、すなわちいわゆるシッフ塩基である中間体を単離することなく行い得る。

この反応は、メタノールまたはエタノールのような適当な不活性有機溶媒中で行うが、他の溶媒も同様に使用し得る。室温で反応を行うことが好ましいが、反応物質（ＩＩ）および（ＩＶ）の性質によって、反応混合物を室温よりも低い温度に冷却するか、または室温よりも高く、使用する溶媒の沸点までの温度に加熱することが好都合である場合もある。生成物の単離および精製は、前記のように行い得る。

更に他の態様においては、式（■）；［式中、Ｒｔ、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ？、Ｘｓ　Ｑｓ　ＡＳｎおよびｍは前記と同意義である。］で示される化合物を、式（■）：［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同意義である。］で示される化合物と反応させて所望の化合物（１）を形成する。

用いる溶媒および反応条件は、好ましくは前記アミン（ＩＩ）のアルキル化の場合と同じであるが、反応させる化合物（Ｖ）および（ＶＩ）の性質によっては、他の溶媒および／または反応条件を同様に用い得る。

更に他の態様においては、式（■）：［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ１、ｎおよび廁は前記と同意義であり、ＸはＯｌＳまたはＮＨＲｓを表し、Ｒ８は前記と同意義である。］で示される化合物を、式（■）：Ｙ−Ｑ−Ａ　（■）［式中、Ａ％ＱおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物と反応させて所望の化合物（１）を形成する。

用いる溶媒および反応条件は、好ましくは前記アミン（ｎ）のアルキル化の場合と同じであるが、反応させる化合物（■）および（■）の性質によっては、他の溶媒および／または反応条件を同様に用い得る。

更に、反応式：％式％）（）（［式中、ＲｌｏはＲ３と同意義である。］に従って酸基Ａを調製し得る。

本発明の化合物は、前記疾病の治療に有用な医薬組成物における使用が意図されている。

治療効果を得るのに必要な化合物（Ｉ）（以下、活性成分と称する）の量は、当然、特定の化合物、投与方法および処置する哺乳動物によって変わる。例えば哺乳動物の前記炎症症状の治療に用いる化合物（１）の適当な用量は、０．５〜１００　ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２５ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回またはそれ以上投与する。

気道の炎症症状の治療または予防の場合、抗喘息に適当な化合物（１）の用量は、１　ｕｇ〜５０＋ｅｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１μｇ〜１０Ｈ／ｋｇ体重、例えばｌμｇ　〜５ｍｇ／ｋｇである。

活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として用いることが好ましい。製剤中、活性成分が０．１〜１００重量％含まれることが好ましい。好ましくは、製剤の用量単位は、活性成分０　、１６〜１ｇを含む。局所投与の場合には、活性成分は製剤の１〜２重量％を占めることが好ましいが、１０重量％まで含まれていてもよい。鼻または口腔に適当な製剤（例えば、後述のセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング製剤）は、活性成分を０．１〜２０重量％、例えば約２重量％含有し得る。

「用量単位」とは、患者に投与し得る単位投与量、すなわち１回投４量を意味し、活性成分をそのまま、または活性成分と固体もしくは液体の薬剤希釈剤もしくは担体との混合物を含んで成る、物理的および化学的に安定な、取り扱いおよび包装が容易な単位量である。

動物およびヒトの両方の医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体および要すれば他の治療剤成分を含んで成る。担体は、製剤の他の成分と適合し得、被投与体に有毒でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。

製剤には、経口、眼、経腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内、外用、鼻、口腔の各投与に適当な型の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形として存在することが好ましく、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分から成る担体と組み合わせる工程を含む。通例、活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方に均質によく混合し、次いで要すれば生成物を所望の網形に成形することによって製剤を調製する。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤またはトローチ剤のような個々の単位の形、粉末もしくは顆粒の形、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形であってよい。活性成分を、丸薬、砥削またはペーストの形で投与してもよい。

活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成型することによって錠剤を製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動型の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成型錠剤は、粉末状活性成分と適当な担体の混合物を液体不活性賦形剤で湿潤させて、適当な機械で成型することによって製造し得る。

経腸投与用製剤は、活性成分とカカオ脂のような担体とを組み合わせた全網、または浣腸であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは被投与体の血液と等張な、活性成分の油性または水性の無菌製剤であることが好都合である。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶形であってよい活性成分の無菌水性製剤の形、例えば微結晶の水性懸濁液の形であってよい。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を関節内および眼に投与するために使用し得る。

外用に適当な製剤には、リニメント剤、ローション剤、湿布剤のような液体または半液体製剤；クリーム、軟膏またはペーストのような水中油型もしくは油中水型乳剤；または点滴剤のような溶液もしくは懸濁剤が含まれる。例えば、眼投与には、活性成分を水性点眼剤（例えば０．１〜１．０％溶液）として投与し得る。

鼻または口腔内投与に適当な製剤には、散剤、セルフ−プロベリング剤および噴霧剤、例えばエアロゾル剤およびアトマイザ−が含まれる。分散時の製剤の粒子サイズは、ｌＯ〜１００μであることが好ましい。

このような製剤は、最も好ましくは、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末の形、またはセルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤であり、この場合活性成分は、微粉化した粉末として製剤の９９．９重量％までを占めていてよい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの噴霧が可能な）バルブを選択するか、または懸濁粉末としての活性成分の粒子サイズを調節することによって効果を得ることができる。これらのセルフ−プロベリング剤１ｔ、パウダー−ディスペンシング剤、または活性成分を溶液もしくは懸濁液の飛沫として与える製剤であってよい。

セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、固体活性成分の分散粒子および大気圧における沸点が１８℃以下の液体プロペラントを含んで成ることが好ましい。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよ＜、１種またはそれ以上のＣｔ　−Ｃ＊−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃｌ−Ｃ６−アルキル炭化水素またはその混合物から成っていてよく、塩素化およびフッ素化Ｃ１−Ｃｓ−アルキル炭化水素が特に好ましい。通例、プロペラントは製剤の５０〜９９．９重量％を占め、活性成分は製剤の０．１〜２０重量％、例えば約２重量％を占める。

このようなセルフ−プロペリング剤に適当な薬学的に許容し得る担体は、プロペラントに加えて他の成分、とりわけ界面活性剤もしくは固体希釈剤またはその両方を含み得る。界面活性剤は、活性成分粒子の凝集を防ぎ、活性成分の懸濁状態を保持するので望ましい。

液体非イオン性界面活性剤および固体アニオン性界面活性剤またはその混合物が特に好ましい。適当な液体非イオン性界面活性剤は、脂肪酸と脂肪族多価アルコールとのエステルおよび部分エステル、例えば、それぞれ「スパン（Ｓｐａｎ）８０Ｊ（商品名）および「スパン８５」（商品名）として知られているソルビタンモノオレエートおよびソルビタントリオレエートである。液体非イオン性界面活性剤は、製剤の０．０１〜２０重量％を占めていてよいが、１重量％以下であることが好ましい。適当な固体アニオン性界面活性剤には、ジアルキルスルホスクシネート（アルキル基は炭素原子４〜１２個を有する）のアルカリ金属、アンモニウムおよびアミン塩がある。固体アニオン性界面活性剤は、製剤の０．０１〜２０重量％を占めるが、好ましくは組成物の１重量％以下である。固体希釈剤は、活性成分とプロペラントの密度が実質的に異なるセルフ−プロペリング剤において有利に用いられ、また、活性成分を懸濁状態に保持するのにも有用である。固体希釈剤は微粉末状であり、活性成分の粒子と同じオーダーの粒子径を有することが好ましい。適当な固体希釈剤には、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび糖がある。

本発明の製剤は、活性成分がそのまま懸濁液または溶液として存在するセルフ− プロペリング剤であってもよい。そのようなせルフープロペリング剤は、活性成分、プロペラントおよび共溶媒を含んで成っていてよく、抗酸化安定剤を含むことが有利である。プロペラントは、前記プロペラントの１種またはそれ以上である。共溶媒は、プロペラントへの溶解性および活性成分溶解能力を有するもののうち最も沸点が低いものを選択する。適当な共溶媒は、Ｃ＋−Ｃ。

−アルキルアルコールおよびエーテル並びにその混合物である。共溶媒は、製剤の５〜４０重量％を占めてよいが、２０重量％を越えないことが好ましい。抗酸化安定剤をそのような溶液−製剤に混合して、活性成分の分解を防ぐことができ、好ましくはアスコルビン酸または亜硫酸のアルカリ金属塩である。これらは、製剤中０．２５重量％を越えない量で存在することが好ましい。

このようなセルフ−プロペリング剤は当分野で既知のいずれの方法で調製してもよい。例えば、活性成分（適宜、前記粒子としてそのまま、または適当な液体中の懸濁液として、もしくは許容し得る共溶媒中の２０％ｖ／ｖまでの濃度の溶液として）を、薬学的に許容し得る担体である他の成分と混合する。得られた混合物を冷却し、適当な冷却容器に入れ、液体状のプロペラントを加え、容器を密閉する。また、活性成分を適宜前記のような粒子として、または２〜２０％Ｖ／Ｖアルコール溶液もしくは水溶液として、プロペラント以外の薬学的に許容し得る担体成分と混合し、得られた混合物を、要すればいくらかのプロペラントと共に適当な容器に入れ、加圧下、室温でプロペラントをバルブ（容器の１部分であり、容器からの製剤の放出を調節する）から容器に注入することによってセルフ− プロペリング剤を調製してもよい。セルフ−プロペリング剤の調製中、好都合な工程において、空気の除去により容器をパージすることが望ましい。

セルフ−プロペリング剤に適当な容器は、手動可能なバルブを宵する、アルミニウム、ステンレススチールまたは強化ガラス製容器である。バルブは、前記粒子サイズでの所望の噴霧特性を有するバルブである。バルブを操作する毎に一定量、例えば約５０〜１００μｇの製剤を放出するバルブが好ましい。

本発明の製剤は、要すれば滅菌した、活性成分の水溶液または希アルコール溶液として、強い気流を用いて溶液の小さい飛沫から成る微小群を造る噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒまたはａｔｏｍｉｚｅｒ）により用いてもよい。このような製剤は、緩衝剤および界面活性剤を含んでもよく、さらにメチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含有し得る。

鼻腔内投与に適当な他の製剤は、粒子サイズｌＯ〜１００μの微粉末であり、これは鼻から吸い込むように、すなわち、鼻に近付けた粉末の容器から鼻孔を通して素早く吸゛入することによって投与す前記成分に加えて、本発明の製剤は、さらに１１またはそれ以上の他の成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（例えばメチルヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含んでいて上い。

本発明の組成物は、通例前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化合物、例えばグルココルチコイド、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシン、フルツェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塊、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジン［サラゾビリン（Ｓ　ａｌａｚｏｐｙｒｉｎ）］をさらに含んでいてよい。

本発明によると、本発明化合物を、１日当たり０．１〜７０００ＩＬ好ましくは３５〜３５００ｍｇの投与量（大人）で前記いずれかのｍｇ／　ｋｇ体重の投与量で投与する。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。

メタノール（ＩＯＭり中の３−（２°−キノリルメトキシ）アニリン（２，５９，１０ｍｍｏｌｅ）の溶液に、３−ホルミルフェノキシ酢酸（２゜０９）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。沈澱した３−（２°−キノリルメトキシ）− Ｎ−（３”−カルボキシメトキシベンジリデン）アニリンを濾取し、少量のメタノールとジエチルエーテルで洗い、風乾する０次いで、これをエタノール（２００１１２）に懸濁させ、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１，！Ｍ）を１時間にわたって少しずつ加える。得られる混合物を濾過助剤で濾過し、減圧下に蒸発させる。残渣を水で処理し、得られる溶液を希酢酸で中和してｐＨ７，０とする。次いで、これを酢酸エチル（約１５０ｍ（りで２回抽出し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に蒸発させて標記化合物を得る。これは、エタノールから再結晶後、１２２〜１２４℃の融点を有する。

に１匹１７３−（２’−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４“−（ＩＨ−テトラゾリル）ベンジル）アニリン３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４°−シアノベンジル）アニリン（０，７５ｙ、２５ｔｏｌｅ）、アジ化ナトリウム（０，５９）、塩化アンモニウム（０，２９）およびジメチルホルムアミド（１５３！１２）の混合物を１２０℃ で５時間撹拌する。得られる混合物を冷却後、氷と水の混合物に注意深く注ぎ、次いで過剰の希酢酸を加えて標記化合物を沈澱させる。これを濾取し、等モル量の希水酸化カリウムに溶解させる。減圧下に蒸発させ、エタノールと共に数回再蒸発させた後、残渣をイソプロパツールに分散させて、標記化合物のカリウム塩を、融点２５０℃以上の二水和物として得る。

寒凰匹上１３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（３”−（ＩＨ−テトラゾリル）ベンジル）アニリン３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４”−シアノベンジル）アニリンの代わりに３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（３°−シアノベンジル）アニリンを用い、実施例１７の方法に従って、融点１１６〜１１８℃の水和物として標記化合物を得る。

塞嵐匹上主３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４”−（ＩＨ−テトラゾリル）３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ　−（４”−シアノベンジル）アニリンの代わりに３−（２’−キノリルメトキシ）−Ｎ　−（４”−シアノ（３−プロビルオキシ）ベンジル）アニリンを用い、実施例１７の方法に従９て、融点１１５〜１１７℃の二塩酸塩の水和物として標記化合物を得る。

寒鬼亘ｌ立３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（３”−フルオロベンジル）−３−（２ °−キノリルメトキシ）−Ｎ−（３”−フルオロベンジル）−Ｎ−（４”°−カルボメトキシベンジル）アニリンＣ２，４ｓ、４．７ｍｍｏｌｅ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１，４９，２０ｍｍｏｌｅ）、６．２Ｎ水酸化カリウム（５ｊ１１２）およびメタノール（２５１＋２）の混合物を室温で約４８時間撹拌する。次いで、得られる溶液を４Ｎ酢酸で酸性化して、標記化合物を沈澱させる。これは、融点１５７〜１６０℃のヘミ水和物として得られる。

寒鬼匹ｌ上３−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（２’−ヒドロキサミノカルボニルフェニル）アニリン３−（２°−キノリルメトキシ”）−Ｎ−（３°−フルオロベンジル）−Ｎ−（４”°カルボメトキシベンジル）アニリンの代わりに、３−（２゜−キノリルメトキシ）−Ｎ−（２”カルボエトキシフェニル）アニリンを用い、実施例２０の方法に従って、融点１８４〜１８７℃の標記化合物を得る。

塞鬼嵐２２４−（２°−キノリルメトキシ）−Ｎ−（２”−カルボキシメトキシベＺ２ＡΣ 乙＝先乙３−（２°−キノリルメトキシ）アニリンの代わりに４−（２°−キノリ、ルメトキシ）アニリンを、３−ホルミルフェノキシ酢酸の代わりに２−ホルミルフェノキシ酢酸を用い、実施例１の方法に従って、融点２１５〜２１７℃の二基酸塩五水和物として標記化合物を得る。

補正口の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成２年５月１８日礪

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式（Ｉ）中、Ｒ１は水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、不置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールまたはアラーＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、アリールまたはアラは、不置換または置換フェニルであり、前記置換は、ハロゲン、プソイドハロゲン、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバミル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシのうちの１種またはそれ以上の置換基によってなされており；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素、ハロゲン、プソイドハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバミル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシを表し；ｎおよびｍは同一または異なって、０〜６の整数を表し；Ａがカルボキシで、ＸおよびＱの両方が結合を表す場合は、ｎは０ではあり得ず；Ｘは結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ８を表し、Ｒ８は前記Ｒ２と同意義であり；Ｑは結合または直鎖もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキレンを表し；Ａは酸基、例えばカルボキシ、１Ｈ−テトラゾリル、スルホン酸基、スルファミル基、スルフィン酸基またはヒドロキサム酸基を表す。］で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびインビボ加水分解性エステル。
２．−Ｘ−Ｑ−ＡがカルボキシーＣ１−Ｃ８−アルコキシまたは１Ｈ−テトラゾリル基である式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物。
３．塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸と共に形成された塩、およびアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンとの塩、例えばＣ１ −Ｃ８アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）塩、Ｃ１−Ｃ８−アルカノールアミン（例えばジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン）塩、プロカイン塩、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）塩、ベンジルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フェネチルアミン、ＮＮ′−ジベンジルエチレンジアミンまたはジベンジルアミン）塩および複素環アミン（例えばモルホリンおよびＮ−エチルピペリジン）塩から成る群から選択されたものである請求項１記載の塩。
４．３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（３′′−カルボキシメトキシベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（２′′−カルボキシメトキシベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４′′−カルボキシメトキシベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４′′−（１−カルボキシエトキシ）ベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（２′′−カルボキシー（３−プロピルオキシ）ベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４′′−（１Ｈ−テトラゾリル）ベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（３′′−（１Ｈ−テトラゾリル）ベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ−（４′′−（１Ｈ−テトラゾリル）（３ −プロピルオキシ）ベンジル）アニリン；３−（２′−キノリルメトキシ）−Ｎ −（３′′−フルオロベンジル）−Ｎ−（４′′′−ヒドロキサミノカルボニルベンジル）アニリンから成る群から選択されたものである請求項１記載の化合物。
５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を単独で、または必要な助剤と共に含有する医薬製剤。
６．治療を要する患者の治療方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の１種またはそれ以上の化合物の有効量を、要すれば１種またはそれ以上の他の治療活性成分と共に、またはそれと組み合わせて前記患者に投与することを特徴とする方法。
７．式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項１の記載と同意義である。］で示されるアミンと、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｑ、Ａおよびｍは請求項１の記載と同意義であり、Ｙは「良好な脱離基」、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、アルキルーもしくはアリールスルホニルオキシ基、アルキルスルフェート基、クロロスルホニルオキシ基、アルキルスルファイト基、モノーもしくはジアルキルホスフェート基またはナイトレート基を形成し弄る。］で示される化合物とを反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成するか；またはｂ）Ｒ１が水素である式（ＩＩ）で示されるアミンを、還元的アルキル化、例えば式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ６、Ｒ７，、Ｘ、Ｑ、Ａおよびｍは前記と同意義である。〕で示されるカルボニル化合物との反応によって、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で示される化合物に変換し、次いで適当な触媒の存在下に水素化するか、または例えば水素化ホウ素アルカリ金属で還元して所望の式（Ｉ）で示される化合物を形成し、この水素化または還元は、カルボニル化合物との反応と周時に、すなわちいわゆるシッフ塩基である中間体を単離することなく行ってもよく；またはｃ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｑ、Ａ、ｎおよびｍは前記と同意義である。］で示される化合物を、式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同意義である。］で示される化合物と反応させて所望の式（Ｉ）で示される化合物を形成するか：またはｄ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎお工びｍは前記と同意義であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨＲ６を表し、Ｒ８は前記と同意義である。］で示される化合物と、式（ＶＩＩ）：Ｙ−Ｑ−Ａ（ＶＩＩＩ）［式中、Ａ、ＱおよびＹは前記と同意義である。］で示される化合物とを反応させて所望の式（Ｉ）で示される化合物を形成し；反応式： −ＣＮ→▲数式、化学式、表等があります▼−ＣＯＯＲ９→−ＣＯＮＨＯＨ −ＮＨ２→ジアゾ化→■２■→▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１０はＲ１と同意義である。］に従って酸基を調製してもよい方法。