JPS6025983A - ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−低級アルカノイルオキシ−５−〔２−（ジ
低級アルキルアミノコエチルＪ−２−（４−低級アルコ
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンもしくはその薬理的に許容し得る酸付加塩及び
その製法に関する。

上記本発明の化合物は・１現化合物であって任Ｉ【小板
凝集抑制作用を有する何月な医薬化合物である。

上記化合物は −ｆ”［ＡＪ　Ｉ５−［２−（ジ低級アルキルアミノ〕
エチル」−２−＜４−低級アルコキシフェニル〕−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（’２Ｈ，５ｎ　ｌ−ジ
オンを低級脂肪酸又はその反応性誘導体と反応アルコキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４［５Ｈ）
−オンを２−（ン低、イ及アルキルアミノ）エチルハラ
イドとＪｉ心させることに上り裂ｆることかでへ、これ
らを反応式で示せば以下のＤｎっである。

〔Ａ法Ｊ　ＣＢ法」 ［Ａ４法において原料化合物たる５−　（２−’（ジア
ルコキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン＝３．
４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン〔以下、単に原料化合物（ａ
）と云うＪと低級脂肪酸又はその反応性誘導体との反応
は有機又は無機塩基の存在下に実施できるが、とりわけ
有機塩基の存在下に実施するのが好ましい。

低級脂肪酸の反応性誘導体としては例えば酸／’ｔライ
ド又は酸無水物があげられる。有機塩基としては例えば
トリエチルアミン、モノホリン、Ｎ−メチルピペリジン
、ピリジン等があげられる。これらの有機塩柄は原料化
合ｒｎに対し約１〜２モル、とりわけ約１．２モル程度
用いるのが適当である。又反応溶媒としては例えばベン
ゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルボキシド、
ジメチルホルムアミドｐテトラヒドロフランの如き有機
を６媒があげられる。

反応は灼Ｏ〜８０℃、とりわけ約２０〜５０℃で実施す
る宅が好ましく、約４〜２４時間で反応は終了する。

脱水剤例えば濃硫酸、乾燥塩化水素の如きを用いて実施
することかできる。反応は上記と同様約２オキシ−２−
（４−低９アルキルフエニル）−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４Ｃ５Ｈ＞−オンＣ以下、単に原料化合物（ｂ）
と云う〕と反応させる２−（ジ低級アルキルアミノ）エ
チルハライドの具体例としては、２−（ジメチルアミノ
）エチルクロリドが好適にあげらｎ、該化合物は遊離塩
基又は塩酸塩の形で使用するのが好ましい。該反応は常
法にしたがい原料化合物（ｂＪを例えば金１、・４す１
−リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドの如き
と適当な溶媒巾約２０〜４０℃で反応させてそ０）５位
窒素部位におけるアルカリ塩としたのち前記クロリド体
を室温で反応させることによっても実施できるか、とり
わけアセトン、ジメチルスルホキシド又はジオキサン中
水酸化カリウムの存在下に、あるいはアセトン・アセト
ン−水湿ａ　、　ｅ酸低級アルキルエステルま１こはｆ
′５咽低級アルキルエステル−水湿、帝中炭酸カリウム
の存在下に実施するのが好ましい。木発１男にｊ；いて
用いられ乙酢酸低級アルキルエステルの具体例としては
、１９１えば酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル
などが好適にあげら２１．乙。才１こ水反応は３０〜還
流高度で好適に進行する。

７’ｌ）（して得られた本発明の化合物は要すれば常法
により蘂理的に許容し得る酸付加塩に変換することがで
きる。かかる薬理的に許容し得る酸付加塩としては例え
ば塩酸塩、臭化４く素酸塩、硫酸塩６過塩素］冑ｊ）冨
、＋＋１ｌｌｉ°５ｊｒ　ｊｉＩのダ１」さ無１幾ｊ俊
付加塩・シュウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩゛、マレイン
酸塩の如き有機酸付加塩があげらｎる。

本発明の化合物は前記のｙ＋１　（＋ｍ小１ｉ　ｒ疑果
抑制作用を有する４　、　４冗ケ１［伜剤と１７で有用
であり１例えば末梢動脈血栓症＋　１ｊｉｊ塞栓症、冠
動脈閉塞症・心筋梗蒸症、脳梗塞症、−過性脳虚血など
の各種［１ｕ佳症の予防、治療に有用である。

本発明の化合物は経口的にも非経口的にも投与すること
かでき１丈だ適当な医カ１６担体と混合して＋１１いる
こともでさる。医薬担体としては９例えは乳糖、マンニ
ットなどの糖類、デンプン類、結晶セルロース、クエン
酸カルシウム、第ｚリン酸刀ルシウム、ゼラチン、デキ
ストリン、メチルセルロース＋　ｊＪルボキシメチルセ
ルロースナトリウム。

こドロキシプロピルセルロース、ポリビニールピロリド
シ、ステアリン酸求５よびその７り゛不シウム塩もしく
はカルシウム塙、タルクなどがｔ（：　Ｉｔｆ　ラｒす
る。よた・投仔剤型としては１錠剤、散剤、カプセル剤
の如き同型剤であってもよく、また溶ｉ枝。

けん濁液の如き散剤であってもよい。更に非経口的に投
与する場合には、注射剤として用いることもできる。

尚・本発明のｊ原料４１１．合物はシス−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メト千ンフェニルＪ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５ｔｌ　）　−オ
ニ／　（時分＋ｌＳ４５−９３８３号）から製すること
ができ１例えば［ＡＪ−法の原料化合物たる１６合物（
ａ）は上記文献記載の化合物をジメチルスルホキシド−
無水酢酸を用いてｇ１！化し、ついで得られる化合物を
弱塩基で加水分解した後、その５位窒素部位におけるア
カリ金ｊβシ塩とし、これとン低級アルキルアミノエチ
ルハライ１と縮合反応さぜることにより製することがで
きる。又、　ＣＢＪ法の原材化合物γこる［ｂ＠物（１
））は上記文献記載の化合物をジメチルスルホキシド−
無水酢酸を用いて酸化せし夛）ることにより製すること
ができる。

以下９本発明を実施例及び実験例により更に詳細に説明
する。

実験例 血小板凝集抑制作用 エーテル麻酔したＳＤ系ラット（体ｉｔ　：　１８０〜
２３０Ｆ＋の腹部大動脈より採取した凹成９谷を３．８
％（Ｖｔ／Ｖ　）クエン故三ナトリウム水ｍ　７（１１
容と混和し遠心分離（、２５０Ｘグ、５分間〕により・
血小板けん濁血漿（ｐｎｐ）を調製した。残存ば■１液
をさらに遠心分離（１０００ＸＦ、１０分間〕し血小板
除去血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰを血小板数が８
〜ｌ０ＸＩＯ’〜となるようにＰＰＰで希釈した。つい
で希釈後のＰＲＰ２０μＩと２５μｌの検体化合物溶液
（最終ｔａ度：１００／ｉＳ’／ｒｒｔ）ノミＭ合物を
凝集計（ｈｌＯＤＩ　ＦＡＴ−４Ａ　、　Ｎ、Ｋ。

Ｋ０社製〕のがラスセルに注入した。３７℃で２分間か
く拌した後・ホルムセンらの方法〔ビオキミ力、工、ビ
オフィジ力・アクタ、］８６．２５４（１９６９）Ｊに
より調製しにコラーゲン溶液２５μｌを加え血小板凝集
をおこさせ、凝集能をホーンの方法〔ネイチュア、１９
４．９２７　（］　９６９）３により測定し検体化合物
による血小板Ｍ集抑制率を算出した。

その結果１本発明の化合物３−アセトキシ−５−〔２−
（ジメチルアミノコエチルＪ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（シュウ酸塩）　ｉ；１．６２％の１＝小仮凝集抑制率
を示した。

実施例　１ ５−Ｃ２−Ｃジメチルアミ／）エチル」−２−（４−メ
トキシフェニル）−’１．５−ペンシナアゼピンー３．
４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ、ｔ　ン０．９９　、　）　ＩＪ
エチルアミン０．４　ｍｊ　、無水酢酸１ｍＺ及びベン
ゼン１５．７の混合物を室温で２４時間かく拌する。つ
いで該反応液ヲ氷水中に注油してｊ霊設酸性としニー　
−＝　ルで洗浄する。仄（令下；こアンモニアアルカリ
性としエーテルで抽出ｆる。抽出数を水洗、乾燥したの
ちエーテルを留去することにより油状物０゜９８７を得
１こ５．腎ニれた油状物をシュウ酸塩とした戊、エタノ
ールより再１酌、情することにより３−アセトキシ−５
−Ｃ２−ジメチルアミノコエチルＪ−２−１４−メトキ
シフェニルＪ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ＨＪ
−オン・シュウ酸塩０゜８０７を無色針状晶として甥た
。

ｍ−Ｐ−１５２−１５６°（ＢＩ’７に解）実施例　２ ３−アセトキン−２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−２ノ５ゾ・ジメチ
ルアミノエチルクロリド塩酸塩２，３グ、粉末炭酸カリ
ウム４．４５　Ｗ　＋アセトン３０〇−の混合物を２０
時間加熱還流する。反応液をろ過し不溶物をエタノール
で洗浄する。ろ液と洗液を合し減圧下、溶媒を留去する
。残香を酢酸エチルに溶解して１０％塩１撮で抽出し、
抽出セ１ｋを炭酸ｊＪリウムで°）′ルカリ性とする。

１既出する油状７勿をＬ弗酸エチルで抽出し・１１１１
出＋ｆ＆　’と／に洗・乾燥する。ついで溶媒を留去し
残香（３，７９ｙ’　）をシリカゲル・？ラムクロマト
（ｆｆＧｍ；自Ｙ１唆エナルニエタノール＝２５二２）
に伺゛シ、′容出ｌ夜を濃縮する。イー呼らイＬる残ｊ
＋ｊｌ）を・シュウ酸塩とし１このち、エタノール−エ
ーテル混／ｒ１ｉ、力）ら再結晶することにより３−ア
セトキシ−５−Ｃ２−（ジメチルア（〕）エチル」−２
−（４−メトキシフェニルＪ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈｌ−オン・ソユウ酸塩ｉ、２！Ｖを無色針
状晶として得る。

氷晶の物理化学的性状は実施例１で得ら２’Ｌ　１こ化
合物と一致し１こ。

参ズ≦゛例　１ ３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン〔シス化）２４７匁無水酢酸８Ｑｍ１．ジメチル
スルホキシド１５０ｍＡおよびベンゼン４００　ｍｌの
混ｌｔり寥こ溶；１？〆し室温で９０時間かく拌する。

反応混合物を氷水中に注加し酢酸エチルエステルで抽出
（７，抽出液を水洗・乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
たのち得られる残香にエーテルを加えてろ取することに
より３−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈｌ−オン１９＆を
得る。

ｍ、ｐ、１９６〜２０（１℃（介５％）氷晶をエタノー
ルより再結晶することによりｍ。

９．２０２〜２０４℃（分解）のプリズム品となる。

参考例　２ （１）参考例１と同様にして得られ１こ３−アセトキシ
−２−（４−メ・トキシフェニル）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ１−オン４．０８９．ジメチルホル
ムアミド３０ｍ１．メタ／−ル２０ｍ１ｂよび藤アンモ
ニア水１６ｒｎ！、の混合物を浴温７０℃にて２０分間
かく拌する。反応混合物を氷水中に注加し１０％塩酸で
酸性とし酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥したのち減圧下に溶媒を留去する。残香にエーテ
ルを加えて析出する結晶をろ取することにより２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３
，４コ（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン２，４りを微黄色結晶と
して得る。

ｍ、ｐ、１６２〜１６４℃ （２）　窒素気流中下、ジメチルスルホキシド３〇−と
ナトリウム水素（６９％、１性］０．５４ノの混合物を
６０〜７０℃に加熱する。ついで室温迄冷却＆、上記（
１）で得た２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン１．８
９を加え１．５時間かく拌する。

これにジメチルアミノエチルクロリド０．７０９　ｙを
加えて５０〜６０℃で３．５時間加熱かく拌する。

冷！ミ反応混合物を氷水中に圧加し、１０％塩酸で酸性
とし酢酸エチルニス子ルで洗浄する。ついてこの酢酸エ
チル洗浄欣を史に１０％塩酸で抽出する。塩酸水浴液を
あわせてアンモニアアルカリ性としたのちエーテルで抽
出する。４ｍｍ出金水洗・乾燥し溶媒を留去し７．得ら
れる油状ｔ：’ｚＱ　（１，５１，５１）をシュウ酸塩
とした後、エタノールより再結晶することにより２−【
４−メトキシフェニル］−５−［２−（ジメナルアミ／
）エチルＪ　−１，、５−ベンゾチアゼピン−３，４（
２Ｈ，５Ｈ）−ジオン・シュウ酸塩１．５１５’を４１
１モ色針状品として得る。

ｍ−Ｔ）、１８２〜１８３℃ 自発手続補正書 ＩＩＯ和Δ〜と年ノ月３ρ口 ３、谷１ｊ１にをする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）　ＩＩ１辺製薬株式会社 代表名松原一部 ４、代理　人 大阪１ｒ１大阪市ｉ＆川区加島３丁［ｊｌＪ’Ｇ８Ｌｌ
＋’ｙ’　（〒５３２）５、補正により増加する発明の
数 商　′正　の　内　谷 １、明細占第４頁１０行目 「モノづ（リン」　を 「モルホリンｊヲこ訂正する。

２、同第６頁６行目の 「３０〜」を 「３０℃〜」　に訂正する。

３、同第９頁１行目の 「２０μｌ」を 「２００μｌ」　に訂正する。

４、同第１０頁９行目の 「〔２−ジメチル」　を 「〔（２−ジメチル」　に訂正する。

’１．゛、ｉ 化１人　弁理士　中　Ｍ！　、Ｅ　ｉ′（−□−―」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）３−低級アルカノイルキシ−５−〔２−（ジ低級
   アルキルアミノ）エチルＪ−２−（４−低級アハノコキ
   シフェニル）−ｉ、５−ペンツチアゼピン−４、（５Ｈ
   ）−オンもしくはその薬理的に許容し、得る酸付加塩。 （２１５−［２−（ジ低級アルキルアミノ〕エチ７１／
   ’Ｊ−’、！　−＋　４−　低級”ルコキシフェニル〕
   −１゜５−ベンゾチアゼピン−３，４＊２Ｈ，５Ｈ）−
   ジオンを低級脂肪酸又はその反応性誘導体と反応させる
   ことを特徴とする３−低級アルカノイルオキシ−５ー（
   ２−（ジ低級アルキルアミノ）エチルｊ−２−（４−４
   １１＆７　ルコキシフェニル］−１．５−ベンゾ千アゼ
   ピン−４（５Ｈ）−オンもしくはその薬理的に許容し得
   る酸付加塩の製法。 （３）３−低級殻暮；イ’Ｆ、−２−（４−低級アルコ
   キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４、（５
   Ｈ）−オンを２−（ジ低級アルキルアミ／）エチルハラ
   イドと反応させることを特徴とする３−低Ｗζトキシづ
   −〔２−（ジ低級アルキルアミノ）エチルＪ−２−（４
   −低級アルコキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン−４（５Ｈ〕−オンもしくはその薬理的に許容し得る
   酸付加塩の製法。