JPH0374659B2 - - Google Patents

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JPH0374659B2
JPH0374659B2 JP60073356A JP7335685A JPH0374659B2 JP H0374659 B2 JPH0374659 B2 JP H0374659B2 JP 60073356 A JP60073356 A JP 60073356A JP 7335685 A JP7335685 A JP 7335685A JP H0374659 B2 JPH0374659 B2 JP H0374659B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕 本発明は新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
又はその酸付加塩並びにそれらの製法に関する。 〔従来技術〕 血栓の形成は血管壁と血液成分、とくに血小
板、血漿凝固因子との相互作用が重要な役割を果
すとされている。 すなわち、血管壁がなんらかの障害を受ける
と、露出した血管内皮下組織に流血中の血小板が
接触し、その際血小板は血管内皮下層、とくにコ
ラーゲンに粘着し、血小板相互の凝集を促進する
物質を細胞外に放出し、この物質の作用によつて
流血中の血小板が凝集し、血管壁の傷害部位に血
小板凝塊を形成し、更にこの血小板凝塊はフイブ
リンの作用によつて血栓へと発展していくとされ
ている。従つて、血栓症の予防、治療剤として上
記の過程を阻害する血小板凝集抑制剤の開発が望
まれている。 一方、２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ（又はアセトキシ）−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
の如き７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体に抗う
つ作用、トランキライザー作用および／又は冠血
管拡張作用のあることが知られている（米国特許
第3562257）。 〔発明の目的〕 本発明の目的は血小板凝集抑制作用を有する新
規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を提供するも
のであり、又他の目的は該１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体の製法を提供するものである。 〔発明の構成および効果〕 本発明者らは種々研究の結果、一般式 （但し、R1は水素原子又は低級アルキル基、
R2は水素原子、低級アルカノイル基又はベンジ
ル基、R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R4およびR5はいずれか一方が水素原子であり他
方が塩素原子であることを表わす。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その酸付加塩がすぐれた血小板凝集抑制作用を有
すること、しかも化合物〔〕のこの作用は経口
投与した場合でも長時間持続するものであり、血
栓症の予防・治療剤として有用であることを見出
した。 本発明の化合物の具体例としては一般式〔〕
においてR1が水素原子又はメチル基、エチル基、
プロピル基もしくはブチル基の如き低級アルキル
基、R2が水素原子、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基もしくはバレリル基の如き低級ア
ルカノイル基又はベンジル基、R3が水素原子又
はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチ
ル基の如き低級アルキル基であり、R4およびR5
のうち一方が水素原子であり他方が塩素原子であ
る化合物があげられる。これらのうち好ましい化
合物としてはR1が低級アルキル基、R2が水素原
子又は低級アルカノイル基、R3が低級アルキル
基、R4およびR5のうち一方が水素原子であり他
方が塩素原子である化合物があげられる。更によ
り好ましい化合物としてはR1がメチル基、R2が
水素原子、アセチル基、プロピオニル基又はブチ
リル基、R3がメチル基、エチル基又はプロピル
基、R4およびR5のうち一方が水素原子であり、
他方が塩素原子である化合物があげられる。最も
好ましい化合物としては一般式〔〕において
R1がメチル基、R2が水素原子又はアセチル基、
R3がメチル基であつて、R4が塩素原子、R5が水
素原子であるか又はR4が水素原子、R5が塩素原
子である化合物があげられる。 本発明の化合物〔〕は２個の不斉炭素原子を
有し、２種の立体異性体あるいは４種の光学異性
体が存在するが、本発明はこれらの各異性体又は
その混合物のいずれをも包含するものである。 しかし一般式には本発明の化合物〔〕のシス
異性体が医薬として好ましい。 本発明の化合物〔〕は下記反応式により製す
ることができる。 （但し、上記反応式中、Ｑは水素原子又は保護
基、X1，X2はハロゲン原子、R6，R7は低級アル
キル基を表わし、R1，R2，R3，R4及びR5は前記
と同一意味を表わす。） 上記反応式中、保護基Ｑとしてはアミノ基の保
護基として通常用いられるものであればよく、特
に限定されない。保護基の具体例としては例えば
ベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基の如き非置換又は置換ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル基、ヨードエトキシカルボニル基の如き非置
換又は置換低級アルコキシカルボニル基、ベンジ
ル基、Ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメト
キシベンジル基の如き非置換又は置換フエニル低
級アルキル基などがあげられる。又、本発明にお
いては化合物（），（），（）および（−
ｃ）は遊離の形でも、その塩の形でもいずれであ
つても使用することができる。化合物（）の塩
としては例えばナトリウム塩，カリウム塩などの
アルカリ金属塩があげられ、又化合物（），
（）および（−ｃ）の塩としては例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩の如き無機酸
付加塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩又はメタンスルホン酸塩の如き有
機酸付加塩があげられる。 以下、詳細に説明する。 (A) 法 化合物（）又はその塩と化合物（）又はそ
の塩を縮合せしめて化合物（）を製し、該化合
物においてＱが保護基である場合にはこれを除去
することにより化合物（）を製することができ
る。 縮合反応は適当な溶媒中で実施することがで
き、化合物（）を遊離の形で使用する場合は塩
基の存在下に実施するのが好ましい。塩基として
は例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの如
き水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムの如き炭酸アルカリ金属、ナトリウムヒド
リドの如きアルカリ金属ヒドリドなどがあげられ
る。又反応溶媒としては例えばアセトン、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンなどを好適に用いることができ
る。反応は約25〜100℃、とりわけ約25〜80℃で
実施するのが好ましい。 (B) 法 化合物（）又はその塩と化合物（）又はそ
の反応性誘導体を縮合せしめて化合物（）を製
し、該化合物においてＱが保護基である場合には
これから保護基を除去せしめることにより化合物
（−ａ）を製することができる。 化合物（）は(A)法の第１工程で得られる化合
物（）のうち（R1＝低級アルキル基、R2＝水
素原子）である化合物に相当する。又、該化合物
（）は化合物（）（R1＝低級アルキル基、R2
＝水素原子）に保護基を導入することによつても
製することができる。例えば、保護基としてｔ−
ブトキシカルボニル基を有する化合物（）は化
合物（）（R1＝低級アルキル基、R2＝水素原
子）と２−ｔ−ブトキシカルボニルチオ−４，６
−ジメチルピリミジン、ｔ−ブトキシカルボニル
クロリド、ｔ−ブトキシカルボニルアジド又はｔ
−ブトキシカルボニルヒドラジドを溶媒（例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン）
中、０〜50℃、とりわけ好ましくは10〜25℃で反
応せしめることにより製することができる。 化合物（）と化合物（）の反応性誘導体と
の縮合反応は溶媒中脱酸剤の存在下又は非存在下
に実施することができる。化合物（）の反応性
誘導体としては例えば酸無水物（例えば無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水酪酸）又は酸ハライ
ド（例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロ
リド、ブチリルクロリド）などがあげられる。溶
媒としては例えばピリジン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メチレン
クロリド又は酢酸があげられる。脱酸剤としては
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミンなどがあげられる。反応に際し化合物
（）の反応性誘導体として過剰の無水酢酸を用
いるときは溶媒をかねるので必ずしも溶媒を用い
る必要がない。反応は化合物（）の反応性誘導
体として酸無水物を用いる場合には約20〜130℃
で、酸ハライドを用いる場合には約20〜60℃でそ
れぞれ実施するのが好ましい。 又、この方法において化合物（）（遊離カル
ボニル酸）と化合物（）又はその塩との縮合反
応を溶媒中縮合剤の存在下に実施することができ
る。縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル、１−メチル−２−ハロピリジニウムヨージド
（例えば１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨ
ージド）、メトキシアセチレン又はトリフエニル
フオスフイン−四塩化炭素などがあげられ、溶媒
としては例えばメチレンクロリド、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを用い
ることができる。 反応は約0゜〜50℃、とりわけ約０〜25℃で実施
するのが好ましい。 (C) 法 化合物（）又はその塩を脱アシル化して化合
物（）を製し、該化合物においてＱが保護基で
あるときは更にこれを除去することにより化合物
（−ｂ）を製することができる。 脱アシル化反応は化合物（）又はその塩を溶
媒中で酸又は塩基で処理することにより実施でき
る。 酸としては例えば塩酸、臭化水素酸などの無機
酸があげられ、塩基としては例えば水酸化アルカ
リ金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）又は炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム）があげられる。溶媒としては
例えばアルカノール（例えばメタノール、エタノ
ール）又はこれと水との混液があげられる。 反応は約０〜100℃で実施でき、酸を用いる場
合には約20〜60℃で、塩基を用いる場合には約10
〜50℃で行うのがとりわけ好ましい。 (D) 法 化合物（−ｃ）又はその塩を脱アルキル化す
ることにより化合物（−ｄ）を製することがで
きる。脱アルキル化反応は溶媒中で化合物（−
ｃ）を三ハロゲン化ホウ素で処理することにより
実施できる。三ハロゲン化ホウ素としては例えば
三臭化ホウ素があげられ、溶媒としては例えばメ
チレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン又はクロロベンゼンなどがあげられる。
反応は約−50〜25℃、とりわけ約−10〜25℃で実
施するのが好ましい。 (E) 法 化合物（）又はその塩をベンジルハライド
（Ｘ）と反応させて化合物（XI）を製し、該化合
物においてＱが保護基であるときは更にこれを除
去することにより化合物（−ｅ）を製すること
ができる。 該反応は溶媒中脱酸剤の存在下に実施すること
ができる。脱酸剤としてはアルカリ金属ヒドリド
（例えばナトリウムヒドリド）、アルカリ金属アミ
ド（例えばナトリウムアミド）又はアルカリ金属
アルコラート（例えばナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート、カリウムメチラート、カリ
ウムエチラート）などがあげられ、溶媒としては
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、テトラヒドロフラン又はジオキ
サンがあげられる。反応は約０〜80℃、とりわけ
約10〜40℃で実施するのが好ましい。 上記(A)法、(B)法、(C)法及び(E)法において得られ
た化合物〔〕，〔〕，〔〕および〔XI〕が保護
基を有するものである場合には該保護基を除去す
ることによりそれぞれの目的化合物とすることが
できる。 保護基の除去は常法により実施することができ
る。例えば保護基が非置換又は置換ベンジルオキ
シカルボニル基であれば溶媒（例えば酢酸、ベン
ゼン、酢酸エチル、メチレンクロリド、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、メタ
ノール、エタノール）中、酸（例えば臭化水素、
塩化水素、トリフルオロ酢酸）処理することによ
り実施でき、該処理は約０〜40℃、とりわけ約０
〜25℃で容易に進行する。又、保護基がｔ−ブト
キシカルボニル基の如き非置換低級アルコキシカ
ルボニル基であるときは溶媒（例えば酢酸、水）
中、酸（臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸）
処理することにより実施でき、反応は約−10〜50
℃、とりわけ約０〜40℃で実施するのが好まし
い。保護基が置換低級アルコキシカルボニル基の
とき、例えばβ，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル基であれば酢酸中、亜鉛と約20〜60℃で
処理することにより実施でき、ヨードエトキシカ
ルボニル基であればメタノール中、亜鉛と約20〜
60℃で処理することにより実施できる。 更に該保護基が非置換もしくは置換フエニル低
級アルキル基（例えばベンジル基、Ｐ−メトキシ
ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基）の
ときには該保護基を酸処理で除き得る基（例えば
ベンジルオキシカルボニル基）に置換した後、上
記と同一条件でこれを除去することにより実施す
ることができる。非置換もしくは置換フエニル低
級アルキル基のベンジルオキシカルボニル基への
置換は化合物（），（），（）又は（XI）（即
ち、Ｑ＝非置換又は置換フエニル低級アルキル基
のもの）とベンジルオキシカルボニルハライド
（例えば、ベンジルオキシカルボニルクロリド）
を溶媒中で反応せしめることにより実施すること
ができる。溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ンなどがあげられ、反応は約50〜130℃とりわけ
約80〜100℃で実施することができる。 上記本発明のいずれの方法によるときも反応は
ラセミ化することなく進行するので、出発物質と
して光学活性の（），（），（）又は（−
ｃ）を用いることにより目的物質として光学活性
体を得ることができる。 かくして得られる本発明の化合物（）は遊離
塩基あるいは酸付加塩のいずれの形でも医薬用途
に用いることができる。医薬用途に用いる場合、
塩は薬理的に許容し得る酸付加塩であるのが好ま
しく、この様な塩の例としては例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩又はリン酸塩の如き無機酸付加塩、シユウ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メ
タンスルホン酸塩又は２−（４−ヒドロキシベン
ゾイル）安息香酸塩の如き有機酸付加塩があげら
れる。これらの酸付加塩は例えば化合物（）を
酸で中和することにより製することができる。 化合物（）又はその酸付加塩は経口的にも非
経口的にも投与することができ、経口もしくは非
経口投与に適した賦形剤と混合し医薬製剤として
用いることができる。かかる目的に適う賦形剤と
しては例えばでん粉、乳糖、ブドウ糖、リン酸カ
ルシウム、コーンスターチ、アラビアゴム、ステ
アリン酸その他公知の賦形剤があげられる。又、
医薬製剤としては錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤
の如き固形製剤であつてもよく、溶液、けん濁
剤、乳液剤の如き液体製剤であつてもよい。更に
非経口的に投与する場合には注射剤の形でも用い
ることができる。 本発明の化合物（）は前述の如く、優れた血
小板凝集抑制作用を有し、脳梗塞症（又は脳血栓
症）、一過性脳虚血症、心筋梗塞症（又は冠動脈
血栓症）、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管
炎および／又はその血栓塞栓症（例えば心臓弁移
殖に伴う血栓塞栓症）などの血栓症の治療、改
善、予防に有用な化合物である。 本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
得る塩の投与量はその投与方法、患者の年令、体
重、状態、対象疾患により若干変動するが、一般
的に約0.05〜50mg／Kg／day、とりわけ経口投与
の場合には約0.5〜20mg／Kg／day、又非経口投与
（例えば静脈内注射）の場合には約0.05〜10mg／
Kg／dayであるのが適当である。 なお原料化合物（）の内R2が水素原子であ
る化合物は新規物質であり例えば下記反応式で示
す方法によつて製することができる。 （但し、R8は低級アルキル基を表わし、R1，
R4およびR5は前記と同一意味を表わす。） 化合物（XII）と（）との反応（即ち、第１
工程）は溶媒（例えばトルエン、キシレン、ベン
ゼン、四塩化炭素、アセトニトリル）中でルイス
酸（例えば酢酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、塩
化第一スズ、塩化第二スズ、オクチル酸第二ス
ズ、ステアリン酸第二スズ）の存在もしくは非存
在下、約20〜100℃で実施することができる。こ
の反応において化合物（）のトランス体を用
いれば化合物（）のスレオ体を製することが
できる。 化合物（）又は（）の還元（即ち、第
２及び第５工程）は触媒（例えばパラジウム炭
素、パラジウム黒）の存在下溶媒（例えば水、メ
タノール、エタノールの如きアルカノール、アル
カノールと酢酸の混液又は水とアルカノールの混
液）中、20〜50℃で接触還元することにより化合
物（）又は（）を製することができる。
又、化合物（）の接触還元は上記触媒と水酸
化アルカリ金属（例えば水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム）の存在下、水もしくは水とアルカノ
ールとの混液中で実施するのが特に好ましい。 一方、化合物（）又は（）の加水分解
反応（即ち、第４，７工程）は溶媒（例えばメタ
ノール、エタノールの如きアルカノールと水の混
液）中、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存
在下０〜80℃で実施することができる。 かくして得られる化合物（）又は（）
のラセミ体は要すれば適当な分割剤（例えば光学
活性のリジン又はＰ−ヒドロキシフエニルグリシ
ン）と反応させて２種のジアステレオマー塩を形
成せしめ、分別晶析法によつて該塩を分離したの
ち酸（例えば塩酸）処理することにより化合物
（）又は（）の光学活性体を製すること
ができる。 化合物（）又は（）の分子内閉環反応
（即ち、第３及び第６工程）は無溶媒もしくは溶
媒（例えばキシレン、トルエン、ジフエニルエー
テル、Ｐ−シメン又は酢酸）中で約110〜160℃に
加熱することにより進行する。又、化合物（
）の分子内閉環反応（即ち、第３工程）は溶媒
（例えばジメチルスルホキシド）中、メチルスル
フイニルカルバニオン（CH3SOCH- 2）（ジメチル
スルホキシドとナトリウムヒドリドから調製）の
存在下０〜30℃で実施することができ、又化合物
（）の分子内閉環反応（即ち、第６工程）は
溶媒（例えばクロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、酢酸エチル、ジオキサン）中、縮合
剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの混合物）の存在下−10〜70
℃で実施することもできる。 かくして得られる化合物（−ａ）がラセミ体
である場合、該ラセミ体は分割剤として光学活性
１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２
−カルボニルクロリドを用いることにより光学分
割することができる。例えば化合物（−ａ）を
（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジ
ン−２−カルボニルクロリドと反応せしめてアシ
ル化し、２種のジアステレオマーを形成せしめこ
れを分別晶析又はカラムクロマトグラフイーによ
り分離しついで加水分解することにより光学活性
な化合物（−ａ）を得ることができる。ジアス
テレオマーを加水分解することにより光学活性な
化合物（−ａ）と光学活性な化合物（）の
混合物が得られる場合には、それらは溶媒に対す
る溶解度差を利用することにより相互に分離する
ことができる。 又、化合物（）においてR1とR2が共に水素
原子である化合物は化合物（−ａ）（但しR1＝
低級アルキル基）を前記(D)法と同様に三ハロゲン
化ホウ素（例えば三臭化ホウ素）で処理して脱ア
ルキル化反応せしめることにより製することがで
きる。 更に又、化合物（）においてR2が低級アル
カノイル基又はベンジル基である化合物も新規化
合物であり、例えばR2が低級アルカノイル基で
ある化合物（）は化合物（−ａ）を式
R7COOH（R7は前記と同一意味を表わす）で示さ
れる低級脂肪酸もしくはその反応性誘導体と(B)法
の第１工程の反応と同様の条件で反応せしめるこ
とにより製することができる。このアシル化反応
は化合物（−ａ）においてR1は低級アルキル
基である化合物を出発物質として用いるのが好ま
しい。 本発明において低級アルキル基とは炭素数１〜
４の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、低級ア
ルカノイル基とは炭素数２〜５の直鎖状もしくは
分枝状のアルカノイル基を表わす。又、スレオと
はプロピオン酸の２位および３位に置換されてい
るヒドロキシ基および置換フエニルチオ基がスレ
オ型配置である（即ち、フイツシヤーの投影図に
おいて主鎖の反対側にこれら２つの基が位置す
る）ことを意味する。 実験例 （コラーゲン誘起ラツト血小板凝集に対する
exvivo抑制効果） （実験方法） 検体溶液（投与量：10mg／Kg）を20時間絶食さ
せたSD系ラツトに経口投与する。投与後３時間
経過した時点でラツトの腹部大動脈から血液を採
取した。該血液９容を3.8％（ｗ／ｖ）クエン酸
三ナトリウム水溶液１容と混和し遠心分離して血
小板けん濁血漿（PRP）を上層液として採取し
た。下層をさらに遠心分離して血小板除去血漿
（PPP）を上層液として採取した。PRPを血小板
数が0.8〜１×106／mm3となるようPPPで希釈し、
コラーゲン溶液〔ビオキミカ・エ・ビオフイジ
カ・アクタ，186，254（1969）〕25μを希釈
PRP225μに加えて血小板凝集を起させた。血
小板凝集能はボーンの方法（ネイチヤー，194，
927（1962））によつて行ない血小板凝集抑制率を
算出した。 検体のコラーゲン誘起血小板凝集抑制効果は抑
制率25％未満を（−）、25％以上50％未満を
（＋）、50％以上を（＋＋）として評価した。 （結果） 結果は下記第１表に示す通りである。
【表】 実施例 １ (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン4.6ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルクロリド・塩酸塩3.32ｇ、炭酸カ
リウム4.2ｇおよびアセトン300mlの混合物を20
時間還流する。反応後不溶物をろ去し、ろ液を
減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査をその
過塩素酸塩に変換しエタノールから再結晶する
ことにより（−）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・過塩素酸塩7.41ｇを得
る。 M.P.161−163℃（分解） 〔α〕20 D−76.4゜（Ｃ＝0.589，メタノール） (2) 上記(1)で得た化合物の遊離塩基4.3ｇをベン
ゼン50ml中で還流した液にベンジルオキシカル
ボニルクロリド4.55ｇのベンゼン10ml溶液を15
分間を要して滴下する。該混合物を１時間還流
したのち減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
査にエタノール30mlと水酸化ナトリウム水溶液
50mlを加え、室温で２時間かく拌する。ついで
該混合物を水で希釈し、水性混合物をクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し濃縮し
て溶媒を留去することにより（−）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン4.79ｇを油状物として得る。 本品は薄層クロマトグラフイーで精製処理す
ることにより下記の物理化学的性質を示す。 M.P.107.5−108.5℃ IRνCHCl3 nax（cm-1）：3510（OH），1695，1660（Ｃ
＝
０） NMR（CDCl3）ppm：3.03（3H，Ｓ，NCH3），
3.80（3H，Ｓ，OCH3），5.09（2H，Ｓ，ＣＨ
2C6H5），7.29（5H，Ｓ，CH2C6 Ｈ 5） 〔α〕20 D−133.3゜（Ｃ＝0.582，メタノール） (3) 25％臭化水素−酢酸1.7mlを上記(2)で得た化
合物1.07ｇのベンゼン２ml溶液に氷冷下加えた
後、該混合物を室温で２時間かく拌する。つい
でこれにエーテルを加え析出物をろ取しエーテ
ルで洗浄する。析出物に水とベンゼンを加え炭
酸カリウムでアルカリ性とする。ベンゼン層を
とり水洗，乾燥したのち濃縮して溶媒を留去す
る。残査にエーテルを加えて析出晶をろ取し、
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶す
ることにより（−）−シス−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.47ｇを得る。 M.P.142−145℃ 〔α〕20 D−147.7゜（Ｃ＝0.814，クロロホルム） 塩酸塩・水和物 M.P.137−140℃（エタノールから再結晶） 〔α〕20 D−83.9゜（Ｃ＝0.68，メタノール） フマル酸塩 プリズム晶（メタノールから再結晶） M.P.170−182℃（分解） 〔α〕20 D−75.6゜（Ｃ＝1.00，メタノール） 針状晶（メタノールから再結晶） M.P.159−161℃（分解） 〔α〕27 D−74.1゜（Ｃ＝0.524，メタノール） 小板状晶（水から再結晶） M.P.145−150℃（分解） シユウ酸塩 M.P.175−177℃（分解）（ジメチルホルムア
ミド−エタノール混液から再結晶） コハク酸塩・水和物 M.P.125−128℃（分解）（エタノールから再
結晶） 臭化水素酸塩・水和物 M.P.137−138℃（分解）（エタノールから再
結晶） 実施例 ２ (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・過塩素酸塩６ｇを濃アンモニア
水で遊離塩基としクロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗し、乾燥後濃縮して溶媒を留去す
る。残査の油状物をベンゼン93mlにとかし還流
下、これにベンジルオキシカルボニルクロリド
5.28ｇのベンゼン12ml溶液を滴下する。ついで
該混合物を４時間加熱還流する。反応終了後、
反応液を減圧濃縮することにより（−）−シス
−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン5.42ｇを油状物として得る。 本品は実施例１−(2)で得られた化合物と同一
の物理化学的性質を有する。 (2) 上記(1)で得られた油状物2.71ｇをエタノール
30mlに溶解し氷冷下に塩化水素を飽和させる。
これを室温で20時間かく拌し減圧下に35℃以下
で濃縮する。残査をベンゼンにとかし、これを
濃塩酸で抽出する。抽出液をベンゼンで洗浄し
たのち炭酸カリウムでアルカリ性とする。つい
でこれをクロロホルムで抽出し抽出液を水洗，
乾燥後溶媒を留去する。残査の油状物にイソプ
ロピルエーテルを加えてろ取することにより
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.83ｇ
を得る。 本品は実施例１−(3)で得た化合物と同一の物
理化学的性質を有する。 実施例 ３ （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.4
ｇ、水酸化カリウム0.54ｇおよびジメチルスルホ
キシド14mlの混合物を室温で１時間かく拌する。
ついでこれに２−アミノエチルクロリド塩酸塩
0.56ｇを加えて室温で25時間かく拌する。混合物
を氷水中に注ぎ析出晶をろ取する。結晶を10％塩
酸とクロロホルムで処理し、不溶物をろ去する。
ろ液をアンモニアでアルカリ性としクロロホルム
層を分取する。水層を更にクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を合せ水洗，乾燥し濃縮して
溶媒を留去する。残査（油状物、0.47ｇ）をシリ
カゲルクロマトグラフイー〔溶媒：クロロホルム
−メタノール（20：１）〕で精製したのち、塩酸
塩とし水−エタノール混液から再結晶することに
より（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−アミノエチル）−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン塩酸塩・1/2水和物0.14
ｇを得る。 M.P.155−158℃（分解） 〔α〕20 D−88.0゜（Ｃ＝0.5，メタノール） 実施例 ４ (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン3.0ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルクロリド・塩酸塩1.9ｇ、炭酸カ
リウム3.3ｇおよびアセトン80mlの混合物を20
時間加熱還流する。不溶物をろ去し、ろ液を減
圧下は濃縮して溶媒を留去する。残査を酢酸エ
チルにとかし、該溶液を水洗，乾燥し濃縮して
溶媒を留去することにより（−）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.9ｇを
油状物として得る。 シユウ酸塩 M.P.192−194℃（分解）（エタノールから
再結晶） 〔α〕20 D−96.5゜（Ｃ＝1.0，ジメチルホルム
アミド） (2) 上記(1)で得た化合物27.5ｇをベンゼン600ml
に溶かした溶液を加熱還流する。これにベンジ
ルオキシカルボニルクロリド26.2ｇをベンゼン
80mlに溶かした溶液を30分を要して滴下する。
混合物を６時間還流する。ついでこれを減圧濃
縮して溶媒を留去する。残査をｎ−ヘキサンで
洗浄することにより（−）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン37.5ｇを油状物として得る。 本品は薄層クロマトグラフイーで精製するこ
とにより以下の物理化学的性質を示す。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1740，1685 NMR（CDCl3）ppm：1.90（3H，Ｓ，OCOCＨ
３），3.03（3H，Ｓ，NCＨ 3），3.81（3H，Ｓ，
OCＨ 3），5.08（2H，Ｓ，ＣＨ 2C6H5），7.32
（5H，Ｓ，C6 Ｈ 5） 〔α〕20 D115.4°（Ｃ＝1.0，メタノール） (3) 上記(2)で得た化合物37.5ｇ、25％臭化水素−
酢酸75mlおよびメチレンクロリド95mlを氷冷下
に混合する。混合物を室温で３時間かく拌す
る。ついで反応液を減圧濃縮してメチレンクロ
リドを留去する。残査にエーテルを加え析出物
をデカンテーシヨンして集める。該析出物をエ
ーテル洗浄したのち水に溶解する。該水溶液を
炭酸カリウムで中和し酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去す
る。残査をシユウ酸塩としたのちメタノールか
ら再結晶することにより（−）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・シユ酸塩18.7ｇを得る。 M.P.175−177℃（分解） 〔α〕20 D−74.2゜（Ｃ＝0.814，メタノール） 実施例 ５ (1) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン９ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルクロリド塩酸塩7.7ｇ、炭酸カリ
ウム9.62ｇおよびアセトン600mlの混合物を実
施例４−(1)と同様に処理することにより（±）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン14.8ｇを油状物として得る。 (2) 上記(1)で得た化合物13.5ｇのベンゼン200ml
溶液を加熱還流し、これにベンジルオキシカル
ボニルクロリド14.3ｇのベンゼン30ml溶液を30
分を要して滴下する。混合物を１時間還流す
る。ついで該混合物を減圧濃縮して溶媒を留去
する。残査をｎ−ヘキサンで洗浄することによ
り（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン15.4ｇを油状
物として得る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3510，1695，1660 NMR（CDCl3）ppm：3.03（3H，Ｓ，NCＨ 3），
3.80（3H，Ｓ，OCＨ 3），5.09（2H，Ｓ，ＣＨ
2C6H5），7.29（5H，Ｓ，C6 Ｈ 5） (3) 上記(2)で得た化合物2.9ｇ、無水酢酸25mlお
よびピリジン２mlの混合物を110℃で３時間か
く拌する。ついで混合物を濃縮して溶媒を留去
する。残査にベンゼンを加え減圧濃縮して溶媒
を留去することにより（±）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン3.1ｇを油状物として得る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1740，1685 NMR（CDCl3）ppm：1.90（3H，Ｓ，OCOCＨ
３），3.03（3H，Ｓ，NCＨ 3），3.81（3H，Ｓ，
OCＨ 3），5.08（2H，Ｓ，ＣＨ 2C6H5），7.32
（5H，Ｓ，C6 Ｈ 5） (4) 上記(3)で得た化合物3.1ｇ、25％臭化水素−
酢酸５mlおよび酢酸10mlの混合物を室温で２時
間かく拌する。ついでこれにエーテルを加え
る。析出晶をろ取しエタノール−エーテルの混
液から再結晶することにより（±）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン・臭化水素酸塩・
C2H5OH・1/2水和物1.51ｇを得る。 M.P.129−131℃（分解） 実施例 ６ (1) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン6.1ｇ、水酸化カリウム1.23ｇおよびジメ
チルホルムアミド40mlの混合物中に、２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルクロリド5.37ｇのジメチルホルムア
ミド20mlの溶液を50℃で滴下する。該混合物を
50℃で５日間かく拌する。ついで、反応液を氷
水中に注ぎ、水性溶液を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し濃縮て溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を濃縮して溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルクロマトグラフイー（溶媒：クロロホル
ム−酢酸エチル（10：１））で精製することに
より（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.9ｇを油
状物として得る。 本品は実施例５−(2)で得た化合物と同一の物
理化学的性質を有する。 (2) 上記(1)で得られた化合物を実施例５−(3)及び
(4)と同様に処理することにより（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ
−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・臭化水素酸塩・
C2H5OH・1/2水和物を得る。 本品は実施例５−(4)で得た化合物と同一の物
理化学的性質を有する。 実施例 ７ (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン6.22ｇ、無水酢酸60mlおよびピリ
ジン１mlの混合物を４時間還流する。ついで該
混合物を減圧濃縮して溶媒を留去する。残査に
ベンゼンを加え、混合物を減圧濃縮することに
より（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン７ｇを油状物として得る。 本品は実施例４−(1)で得られた化合物と同一
の物理化学的性質を有する。 (2) 上記(1)で得た化合物27.5ｇを実施例４−(2)及
び(3)と同様に処理することにより（−）−シス
−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキ
シ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ酸塩
18.7ｇを得る。 本品は実施例４−(3)で得た化合物と同一の物
理化学的性質を有する。 実施例 ８ (1) （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン１ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルクロリド・塩酸塩0.72ｇ、炭酸カ
リウム1.2ｇおよびアセトン15mlの混合物を実
施例１−(1)と同様に処理して粗製物を得、これ
を過塩素酸塩としたのちエタノールから再結晶
することにより（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・過塩素酸塩1.61
ｇを得る。 M.P.161−163℃（分解） 〔α〕20 D＋76.5゜（Ｃ＝0.446，メタノール） (2) 上記(1)で得た化合物の遊離塩基1.35ｇ、無水
酢酸12mlおよびピリジン６滴の混合物を実施例
７−(1)と同様に処理することにより（＋）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン1.52ｇを油状物として得る。 シユウ酸塩 M.P.191−194℃（分解）エタノールから再
結晶） 〔α〕20 D＋96.8゜（Ｃ＝0.73，ジメチルホルムア
ミド） (3) 上記(2)で得た化合物1.52ｇ、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド1.24ｇおよびベンゼン18ml
を実施例４−(2)と同様に処理することにより
（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン1.64ｇを油状物と
して得る。 (4) 上記(3)で得た化合物1.64ｇ、25％臭化水素−
酢酸4.5mlおよび酢酸18mlの混合物を実施例４
−(3)と同様に処理することにより粗製物を得、
これをシユウ酸塩としたのちメタノールから再
結晶することにより（＋）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・シユウ酸塩・水和物1.04ｇ
を得る。 M.P.172−173℃（分解） 〔α〕20 D＋63.3゜（Ｃ＝0.422，メタノール） 実施例 ９ (1) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン1.02ｇ、無水酢酸10mlおよびピリ
ジン１mlの混合物を100℃で３時間かく拌する。
ついで該混合物を減圧濃縮する。これにベンゼ
ンを加えて濃縮し溶媒を留去することにより
（±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.65ｇを得る。 M.P.106−110℃（分解） 塩酸塩・水和物 M.P.228−231℃（クロロホルム−エタノー
ル−エーテルの混液から再結晶） (2) 上記(1)で得た生成物を実施例４−(2)及び(3)と
同様に処理することにより（±）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンを得る。 臭化水素酸塩・C2H5OH・1/2H2O 本品は実施例５−(4)で得た化合物と同一の物
理化学的性質を有する。 実施例 10 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン3.36ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル
アミノ）エチルクロリド・塩酸塩2.58ｇ、炭酸
カリウム4.15ｇ、アセトン100mlおよび水１ml
の混合物を実施例１−(1)と同様に処理すること
により粗製物を得、これをフマル酸塩としたの
ちエタノール−エーテルの混液から再結晶する
ことにより（−）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・1/2フマル酸塩4.33ｇ
を得る。 M.P.119−122℃ 〔α〕20 D−104.2゜（Ｃ＝1.0，メタノール） (2) 上記(1)で得られた化合物の遊離塩基3.82ｇ、
無水酢酸38mlおよびピリジン10滴の混合物を実
施例７−(1)と同様に処理する。かくして得られ
た粗製物をそのシユウ酸塩としたのちエタノー
ル−エーテルの混液から再結晶することにより
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・シユウ酸塩・1/2C2H5OH4.4ｇ
を得る。 M.P.140−147℃ 〔α〕20 D−77.6゜（Ｃ＝0.60，メタノール） (3) 上記(2)で得た化合物の遊離塩基3.7ｇ、ベン
ジルオキシカルボニルクロリド2.78ｇおよびベ
ンゼン44mlを実施例５−(2)と同様に処理するこ
とにより（−）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.24ｇ
を油状物として得る。 IRνliq. nax（cm-1）：1745，1690 NMR（CDCl3）ppm：1.15（3H，ｔ，CH2CＨ
３），1.90（3H，Ｓ，COCＨ 3），3.82（3H，Ｓ，
OCＨ 3），5.09（2H，Ｓ，ＣＨ 2C6H5） (4) 上記(3)で得た化合物4.13ｇ、25％臭化水素−
酢酸12.5mlおよび酢酸45mlを実施例４−(3)と同
様に処理する。かくして得られた粗製物をシユ
ウ酸塩としたのちメタノールから再結晶するこ
とにより（−）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−エチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・シユウ酸塩2.53ｇを得る。 M.P.172−173.5℃（分解） 〔α〕20 D−79.2゜（Ｃ＝1.0，メタノール） 実施例 11 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン3.36ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プ
ロピルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩2.73
ｇ、炭酸カリウム4.15ｇ、アセトン100mlおよ
び水１mlの混合物を実施例１−(1)と同様に処理
する。かくして得られる粗製物をシリカゲルク
ロマトグラフイー（溶媒：クロロホルム）で精
製することにより（−）−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン5.06ｇ
を油状物として得る。 〔α〕20 D−119.4゜（Ｃ＝1.0，メタノール） IRνliq. nax（cm-1）：3480（OH），1660（Ｃ＝０） NMR（CDCl3）ppm：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH2CＨ 3），3.61（2H，Ｓ，ＣＨ 2C6H5），
3.80（3H，Ｓ，OCＨ 3），7.21（5H，Ｓ，C6 Ｈ
５） (2) 上記(1)で得た化合物5.06ｇ、無水酢酸51mlお
よびピリジン10滴の混合物を実施例７−(1)と同
様に処理する。かくして得られた粗製物をシユ
ウ酸塩としたのちイソプロパノールから再結晶
することにより（−）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ
酸塩5.58ｇを得る。 M.P.159−160℃（分解） 〔α〕20 D−84.6゜（Ｃ＝1.0，メタノール） (3) 上記(2)で得た化合物の遊離塩基4.79ｇ、ベン
ジルオキシカルボニルクロリド3.41ｇおよびベ
ンゼン57mlを実施例５−(2)と同様に処理するこ
とにより（−）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
4.95ｇを油状物として得る。 IRνliq. nax（cm-1）：1745，1685 NMR（CDCl3）ppm：0.90（3H，ｔ，CH2CＨ
３），1.90（3H，Ｓ，COCＨ 3），3.83（3H，Ｓ，
OCＨ 3），5.09（2H，Ｓ，ＣＨ 2C6H5） (4) 上記(3)で得た化合物4.9ｇ、25％臭化水素−
酢酸14.5mlおよび酢酸50mlの混合物を実施例４
−(3)と同様に処理する。かくして得られる粗製
物をフマル酸塩としたのちエタノール−エーテ
ルの混液から再結晶することにより（−）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・フマ
ル酸塩・1/2水和物3.44ｇを得る。 M.P.128−131℃（分解） 〔α〕20 D−77.8゜（Ｃ＝1.0，メタノール） 実施例 12 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.15ｇをピリ
ジン20mlに溶解した溶液中にプロピオニルクロ
リド490mgを氷冷下滴下し、室温で３時間かく
拌する。ついで混合物を減圧濃縮する。残査に
ベンゼンを加えて濃縮する操作を数回くり返し
たのち残査を氷水に加える。水性溶液を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水、10％塩酸、水、
飽和重そう水および水で順次洗浄する。該抽出
液を乾燥し減圧濃縮して溶媒を留去することに
より（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−プロピオニルオキシ−５−〔２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.19ｇをカラメルとして得る。 (2) 上記(1)で得られた化合物985mg、25％臭化水
素−酢酸1.6mlおよびベンゼン５mlの混合物を
氷冷下で５時間かく拌する。ついで混合物を室
温で濃縮してベンゼンを留去する。残査をエー
テルを加えて析出物をろ取しエーテルで洗浄す
る。ろ取した析出物を水中で炭酸カリウムで中
性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，
乾燥し減圧濃縮して溶媒を留去することにより
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−プロピオニルオキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン660mgをカラメルとして得る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1740，1675 Mass（ｍ／ｅ）：449（M+） NMR（CDCl3）ppm：0.95（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz，COCH2CＨ 3），2.42（3H，Ｓ，NHCＨ
３），3.81（3H，Ｓ，OCＨ 3），5.11（2H，ｑ，
COCＨ 2CH3，Ｊ＝7.5Hz） 〔α〕20 D−74.3゜（Ｃ＝1.01，クロロホルム） 実施例 13 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.06ｇ、ｎ−
ブチリルクロリド460mgおよびピリジン20mlを
実施例12−(1)と同様に処理することにより
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ｎ−ブチリルオキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.3ｇをカ
ラメルとして得る。 (2) 上記(1)で得られた化合物2.20ｇ、25％臭化水
素−酢酸５mlおよび酢酸20mlの混合物を室温で
４時間かく拌する。ついで該混合物に氷水を加
え、水性溶液をエーテルで洗浄する。水層を炭
酸カリウムで中性にし酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗，乾燥し減圧濃縮して溶媒を留去
する。残査（1.48ｇ、褐色カラメル）をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（溶媒：クロロホルム
−エタノール（10：１））で精製することによ
り（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ｎ−ブチリルオキシ−５−〔２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.73ｇをカラメルとして得る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1735，1680 NMR（CDCl3）ppm：0.82（3H，ｔ，CH2CＨ
３），2.47（3H，ｓ，NHCＨ 3），3.82（3H，ｓ，
OCＨ 3） 〔α〕20 D−71.2゜（Ｃ＝0.98，クロロホルム） 実施例 14 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−（２−アミノエチル）−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩0.09ｇ、アセチ
ルクロリド１mlおよび塩化メチレン10mlの混合物
を室温で24時間かく拌する。ついで該混合物を減
圧濃縮して溶媒を留去する。残査にエーテルを加
え析出晶をろ取する。ついでろ取した結晶を水に
溶かし、エーテルで洗浄する。水溶液を重曹水で
アルカリ性としたのちクロロホルムで抽出する。
抽出液を乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残査を
フマル酸塩としたのちエタノールから再結晶する
ことにより（−）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−アミノエチ
ル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・フマル酸
塩・3/4水和物0.04ｇを得る。 M.P.117−120℃（分解） 〔α〕20 D−66.5゜（Ｃ＝0.40，メタノール） 実施例 15 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.59ｇをジオキサン10mlにとかした溶液に２−
ｔ−ブトキシカルボニルチオ−４，６−ジメチ
ルピリミジン1.01ｇを氷冷下に加え、室温で２
時間かく拌する。ついで該混合物を水で希釈し
水性溶液をクロロホルムおよび酢酸エチル
（１：１）の混液で抽出する。抽出液を10％塩
酸と水で洗浄，乾燥し濃縮して溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルクロマトグラフイーで精
製することにより（−）−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン1.05ｇを油状物として得る。 (2) 上記(1)で得られた化合物1.67ｇ、無水酢酸15
mlおよびピリジン0.5mlの混合物を110℃で４時
間かく拌する。ついで該混合物を減圧濃縮して
溶媒を留去する。残査にベンゼンを加えて混合
し、混合物を減圧濃縮して溶媒を留去すること
により（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.81ｇを
油状物として得る。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1740，1680 NMR（CDCl3）ppm：1.41（9H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ
３）3），1.89（3H，ｓ，COCＨ 3），2.93（3H，
ｓ，NCＨ 3），3.81（3H，ｓ，OCＨ 3） (3) 上記(2)で得られた化合物0.65ｇを酢酸７mlに
とかした溶液に25％臭化水素−酢酸1.5mlを氷
冷下に加え、室温で30分間かく拌する。ついで
該混合物をエーテルで希釈し析出物をデカンテ
ーシヨンして集める。該沈殿物をエーテルで洗
浄し水に溶解する。この水溶液を炭酸カリウム
で中和し酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残査をシ
ユウ酸塩としたのちメタノールから再結晶する
ことにより（−）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・シユウ酸塩0.40ｇを得る。 本品は実施例４−(3)で得た化合物と同一の物
理化学的性質を有する。 実施例 16 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン0.27ｇ、ギ酸２mlおよび水0.5ml
の混合物を40℃で２時間かく拌する。ついで、該
混合物を水で希釈し、これを炭酸カリウムでアル
カリ性にし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残査をシユ
ウ酸塩としたのちメタノールから再結晶すること
により（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
シユウ酸塩0.21ｇを得る。 本品は実施例４−(3)で得た化合物と同一の物理
化学的性質を有する。 実施例 17 （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・臭化水
素酸塩１ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液10mlお
よびエタノール10mlの混合物を室温で２時間かく
拌する。該混合物に水を加え、この水溶液を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し濃縮し
て溶媒を留去する。残査をシユウ酸としたのちジ
メチルホルムアミド、エタノールおよびエーテル
の混液から再結晶することにより（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・シユウ酸塩0.79ｇを得る。 M.P.190−194℃（分解） 実施例 18 （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ
酸塩１ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液10mlおよ
びエタノール15mlの混合物を実施例17と同様に処
理する。得られる粗製物を塩酸塩としたのちエタ
ノールとエーテルの混液から再結晶することによ
り（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸
塩・1/2水和物0.74ｇを得る。 M.P.137−140℃ 〔α〕20 D＋83.4゜（Ｃ＝0.415，メタノール） 実施例 19 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ
酸塩18.7ｇ、炭酸カリウム37.4ｇおよびメタノー
ル150mlの混合物中に水110mlを氷冷下に加え、該
混合物を室温で２時間かく拌する。ついで該混合
物を水で希釈し、これをクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去す
る。残査を塩酸塩としたのちエタノールから再結
晶することにより（−）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・塩酸塩・水和物12.13ｇを得る。 本品は実施例１−(3)で得た化合物と同一の物理
化学的性質を有する。 実施例 20 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ
酸塩0.93ｇ、22％塩化水素−エタノール８mlおよ
びメタノール４mlの混合物を室温で３時間かく拌
する。ついで該混合物を室温で減圧濃縮して溶媒
を留去する。残査に水とクロロホルムを加え、炭
酸カリウムでアルカリ性にする。クロロホルム層
を分取し水洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去する。
残査をフマル酸塩としたのちメタノールから再結
晶することにより（−）−シス−２−（４−メトキ
シフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・フマル酸塩0.56ｇを得る。 本品は実施例１−(3)で得た化合物と同一の物理
化学的性質を有する。 実施例 21 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン1.42ｇを濃塩酸15mlとメ
タノール15mlの混液にとかし塩化水素を飽和させ
る。これを室温で19時間かく拌する。反応後、反
応終了液を減圧下35℃以下で濃縮する。残査に10
％塩酸を加えエーテルで洗浄して塩化ベンジルを
除去したのち炭酸カリウムでアルカリ性とする。
クロロホルムで抽出し抽出液を水洗，乾燥し濃縮
して溶媒を留去する。残査の油状物を酢酸エチル
−エタノール混液で結晶化することにより（−）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン770mgを得る。 本品は実施例１−(3)で得た化合物と同一の物理
化学的性質を有する。 実施例 22 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−エチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ
酸塩1.5ｇ、10％水酸化ナトリウム水溶液８ml、
メタノール30mlおよび水８mlの混合物を室温で22
時間かく拌する。ついでこの混合物を水で希釈し
この水溶液をクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残査をフ
マル酸塩としたのちエタノールから再結晶するこ
とにより（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−エチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
フマル酸塩1.23ｇを得る。 M.P.138−142℃（分解） 〔α〕20 D−81.0゜（Ｃ＝1.0，メタノール） 実施例 23 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ｎ−プロピルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
フマル酸塩２ｇ、10％水酸化ナトリウム水溶液11
ml、メタノール40mlおよび水11mlの混合物を実施
例22と同様に処理する。得られる粗製物をフマル
酸塩としたのち、エタノールから再結晶すること
により（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ｎ−プロ
ピルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・フマル酸塩1.53ｇを得る。 M.P.126−128℃（分解） 〔α〕20 D−81.2゜（Ｃ＝1.0，メタノール） 実施例 24 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.5ｇをメ
チレンクロリド50mlにとかした溶液を三臭化ホウ
素4.77ｇをメチレンクロリド50mlにとかした溶液
中に−50℃で30分を要して滴下し同温で30分間か
く拌する。ついで混合物を30℃以下で減圧濃縮し
て溶媒を留去する。残査に重曹水と氷水を加え析
出物をデカンテーシヨンして採取する。該析出物
をアセトンに溶かして不溶物を除去する。ろ液を
減圧濃縮して溶媒を留去する。残査を２−（４−
ヒドロキシベンゾイル）安息香酸としついでエタ
ノールとエーテルの混液から再結晶することによ
り（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・２
−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩・3/2
水和物を得る。 M.P.124−128℃ 〔α〕20 D−197.48゜（Ｃ＝0.556，メタノール） 実施例 25 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン1.05ｇをベンゼン10mlとジ
メチルホルムアミド１mlの混液に溶かした溶液に
水素化ナトリウム（63％、油分散物）0.28ｇを加
える。混合物を室温で30分間かく拌する。ついで
臭化ベンジル0.92ｇを上記混合物中に加え室温で
20時間かく拌する。混合物を水で希釈し、ベンゼ
ンで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し濃縮して溶
媒を留去する。ついで残査（油状物：1.36ｇ）に
ギ酸７mlと水１mlの混液を加え40℃で1.5時間か
く拌する。混合物を減圧濃縮し溶媒を留去する。
残査を10％塩酸にとかし、エーテルで洗浄する。
水溶液をアンモニアでアルカリ性としクロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し濃縮して溶
媒を留去する。残査を塩酸塩としたのちエタノー
ルから再結晶することにより（＋）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ベンジルオキシ−
５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・塩酸塩0.83ｇを得る。 M.P.171−174℃ 〔α〕20 D＋22.5゜（Ｃ＝0.364，メタノール） 実施例 26 (1) シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの
光学異性体（後記参考例５で得られるラクタム
Ｂ）1.4ｇ、２−（Ｎ−ベンジル−２−メチルア
ミノ）エチルクロリド塩酸塩970mgおよび粉末
状炭酸カリウム2.0ｇ、アセトン23mlの混合物
を20時間加熱還流する。反応終了後無機物をろ
過し熱アセトンで洗浄する。ろ液，洗液を合し
減圧濃縮する。残査の油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒：ベンゼン：酢酸
エチル＝４：１）で精製することによりシス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
の光学異性体1.67ｇを油状物として得る。 (2) 上記(1)で得られた化合物2.06ｇを無水酢酸20
mlとピリジン20滴の混合物と沸とう水浴上で
2.5時間加熱する。ついでこれを減圧濃縮し残
査にベンゼンを加えて留去する操作を３回行な
い残存していた無水酢酸，ピリジン，酢酸を完
全に除去する。得られたシス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンの光学異性体
（油状物）をベンゼン25mlに溶かしベンジルカ
ルボニルクロリド1.84ｇを加えて５時間還流す
る。反応終了後、反応液を減圧濃縮することに
よりシス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンの光学異性体2.53ｇ
を油状物として得る。 (3) 上記(2)で得た化合物2.53ｇをベンゼン6.5ml
に溶かし、これに25％臭化水素−酢酸3.75mlを
氷冷下に加え氷冷下で４時間かく拌する。つい
で反応液を室温で減圧濃縮し残査にエーテル
200mlを加えよく洗浄する。ついで残査を水に
溶かしクロロホルムを加えた後アンモニア水で
アルカリ性にしてクロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗，乾燥し減圧濃縮して溶媒を留去す
る。残査の油状物を塩酸塩としたのちエタノー
ルとエーテルの混液から再結晶することにより
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸
塩・1/3水和物1.24ｇを得る。 M.P.152−154℃ 〔α〕27 D−0.85゜（Ｃ＝0.352，メタノール） 実施例 27 （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩
735mgを25％塩化水素−エタノール15mlに加え室
温で３時間かく拌する。ついでこれを減圧濃縮し
残査の結晶をエーテルで洗浄したのちメタノール
から再結晶することにより（＋）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２
−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン・塩酸塩622mgを得る。 M.P.218−220℃（分解） 〔α〕20 D＋1.96゜（Ｃ＝0.457，メタノール） 本願原料化合物の調製 参考例 １ (1) ５−クロロ−２−ニトロチオフエノール
19.75ｇとトランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシド酸メチルエステル27.6ｇをトルエ
ン200mlにけん濁し、これに酢酸亜鉛２水和物
500mgを加える。この混合物を室温で３時間か
く拌し減圧濃縮して溶媒を留去する。残査にイ
ソプロピルエーテルを加え析出晶をろ取する。
結晶を水およびイソプロピルエーテルで洗浄し
たのちベンゼン−イソプロピルエーテルの混液
から再結晶することにより（±）−スレオ−３
−（５−クロロ−２−ニトロフエニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）
プロピオン酸メチルエステル27.66ｇを針状晶
として得る。 M.P.141−143℃ (2‐a) 上記(1)で得られた化合物22.0ｇ、10％水酸
化ナトリウム120mlおよびメタノール400mlの
混合物を室温で５時間かく拌する。反応液を
濃塩酸で酸性にし析出する結晶をろ取する。
結晶を水洗，乾燥しメタノールから再結晶す
ることにより（±）−スレオ−３−（５−クロ
ロ−２−ニトロフエニルチオ）−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸17.49ｇを板状晶として得る。 M.P.179−182℃ (2‐b) 上記（２−ａ）で得られた化合物8.04ｇを
メタノール110mlに溶かし、これにＬ−リジ
ン・塩酸塩3.85ｇを加える。該混合物にIN
水酸化カリウム溶液21mlを氷冷下に加え室温
で放置する。析出した結晶をろ取（このろ液
を母液（）と云う）し、結晶（10.56ｇ）
をジメチルホルムアミド−水（１：１）混液
から３度再結晶する（再結晶母液を母液
（）と云う）ことにより（＋）−スレオ−３
−（５−クロロ−２−ニトロフエニルチオ）−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピオン酸・Ｌ−リジン塩4.29ｇを得
る。 M.P.244−246℃（分解） 上記で得られた化合物4.29ｇを水にけん濁
しけん濁液を希塩酸で酸性としたのちクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し減
圧濃縮して溶媒を留去する。残査をイソプロ
パノールから再結晶することにより（＋）−
スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフエ
ニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸・C3H7OH3.36
ｇを得る。 M.P.93−97℃ 〔α〕20 D＋138.7゜（Ｃ＝0.623，クロロホル
ム） 前記の母液（）および（）を合せ減圧
濃縮する。析出する結晶をろ取しエタノール
−水（１：１）混液から再結晶することによ
り（−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニ
トロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸・Ｌ
−リジン塩3.61ｇを得る。かくして得られる
該塩（3.61ｇ）を希塩酸を用いて遊離塩基と
したのちイソプロパノールから再結晶するこ
とにより（−）−スレオ−３−（５−クロロ−
２−ニトロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン
酸・C3H7OH2.80ｇを得る。 M.P.92−97℃ 〔α〕20 D−120.2゜（Ｃ＝0.323，クロロホル
ム） (3‐a) 前記（２−ａ）で得た化合物350mgをエタ
ノール５mlと酢酸５mlの混液にとかし10％パ
ラジウム炭素40mgを加える。該混合物を常温
常圧下水素ガス中で６時間振とうする。反応
完結後、不溶物をろ去しろ液を減圧濃縮して
溶媒を留去する。残査をジメチルホルムアミ
ド−エタノール混液から再結晶することによ
り（±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ア
ミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸269mg
を得る。 M.P.189−191℃（分解） (3‐b) （±）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニ
トロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸362mg
を上記（３−ａ）と同様に処理し、得られる
粗製物をメタノールから再結晶することによ
り（＋）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ア
ミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸301mg
を得る。 M.P.173−175℃ 〔α〕20 D＋325.0゜（Ｃ＝0.470，メタノール） (3‐c) （−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニ
トロフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸を前
記（３−ａ）と同様に処理し、得られる粗製
物をメタノールから再結晶することにより
（−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−アミ
ノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）プロピオン酸260mgを
得る。 M.P.171−173℃ 〔α〕20 D−330.1（Ｃ＝0.357，メタノール） (4‐a) （±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸およ
びキシレン150mlの混合物を生成する水を除
去しつつ25時間還流する。冷却後析出品をろ
取しジメチルホルムアミドから再結晶するこ
とにより（±）−シス−２−（４−メトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン1.6ｇを得る。 M.P.230−232℃ (4‐b) （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸10ｇ
とキシレン600mlの混合物を20時間還流する。
冷却後、析出晶をろ取することにより（＋）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン6.9ｇを得る。 M.P.236−239℃（分解） 〔α〕20 D＋92.1゜（Ｃ＝1.02，ジメチルホルム
アミド） (4‐c) （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−クロロフエニルチオ）−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオン酸９ｇ
とキシレン500mlの混合物を上記（４−ｂ）
と同様に処理することにより（−）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.5ｇを
得る。 M.P.235−237℃（分解） 〔α〕20 D−92.0゜（Ｃ＝1.06，ジメチルホルム
アミド） 参考例 ２ 上記参考例１（４−ｃ）で得られた化合物3.36
ｇをピリジン35mlにとかし、これに氷冷下アセチ
ルクロリド0.87ｇを加える。混合物を室温で１時
間かく拌した後、クロロホルムを加えて希釈す
る。この希釈液を10％塩酸、水で洗浄し減圧濃縮
して溶媒を留去する。残査をエーテル−ｎ−ヘキ
サンの混液から再結晶することにより（−）−シ
ス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキ
シ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.90ｇを針状晶
として得る。 M.P.139−142.5℃ 〔α〕20 D−58.1゜（Ｃ＝1.0，メタノール） 参考例 ３ (1) ６−クロロ−２−ニトロチオフエノール
40.58ｇ、トランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシド酸メチルエステル60.15ｇ、酢酸
亜鉛・２水和物１ｇおよびトルエン410mlの混
合物をアルゴン雰囲気中室温で３時間かく拌す
る。反応完結後、反応液を減圧濃縮してトルエ
ンを留去する。残査にイソプロピルエーテルを
加え析出晶をろ取する。結晶を酢酸エチル−ヘ
キサン混液から再結晶することによりスレオ−
２−ヒドロキシ−３−（６−クロロ−２−ニト
ロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピオン酸メチルエステル62.37ｇを得
る。 M.P.110−111.5℃ 上記再結晶母液をシリカゲルクロマトグラフ
イー処理（溶媒；ベンゼン−酢酸エチル＝20：
１）することによりスレオ−２−ヒドロキシ−
３−（６−クロロ−２−ニトロフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メ
チルエステル2.93ｇを更に得る。 M.P.109.5−111℃ (2) スレオ−２−ヒドロキシ−３−（６−クロロ
−２−ニトロフエニルチオ）−３−（４−メトキ
シフエニル）プロピオン酸メチル62ｇ、10％パ
ルジウム−炭素７ｇ、酢酸500mlおよびエタノ
ール500mlの混合物を常温常圧で接触還元する。
反応完結後、不溶物をろ去しろ液を減圧濃縮し
て溶媒を留去する。残査を酢酸エチル−ヘキサ
ン混液から再結晶することによりスレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロロフ
エニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピオン酸メチルエステル51.74ｇを得る。 M.P.114−116℃ (3) ナトリウムヒドリド（60％油分散物）84mgを
ジメチルスルホキシド２ml中に加え、この混合
物をアルゴン雰囲気中70℃で40分間かく拌す
る。冷却後、これにスレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノ−６−クロロフエニルチオ）−
３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メ
チルエステル0.368ｇをジメチルホルムアミド
にとかした溶液を加え室温で40分間かく拌す
る。ついで反応液を氷と酢酸の混合物中に注ぎ
析出晶をろ取する。該結晶を水洗，乾燥しクロ
ロホルム−エタノール混液から再結晶すること
により（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン0.163ｇを得る。 M.P.249−252℃（分解） 参考例 ４ (1) スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
−６−クロロフエニルチオ）−３−（４−メトキ
シフエニル）プロピオン酸メチルエステル
18.39ｇ、10％水酸化ナトリウム90ml、メタノ
ール200mlおよび水90mlの混合物を室温で４時
間かく拌する。反応終了後反応液に10％塩酸を
氷冷下加えPHを約２に調節する。混合物を室温
で一夜かく拌し、析出晶をろ取し水洗，乾燥す
る。スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−６−クロロフエニルチオ）−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸・1/2水和物16.77
ｇを得る。 M.P.108−110℃（エタノール−水混液から
再結晶） (2) 上記(1)で得た化合物とキシレン630mlの混合
物を生成する水を除去しつつ18時間還流する。
反応液を冷却し析出する結晶をろ取することに
より（±）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン10.44ｇを得る。 M.P.249−251℃（分解） 本品をジメチルホルムアミドとイソプロピル
エーテルの混液から再結晶するとM.P.247−
250℃（分解）となる。 参考例 ５ (1) （±）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン22.39ｇとピリジン60mlの混合物を氷水で
冷却しこれに（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホ
ニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリド
（この化合物は無水ベンゼン中、（Ｓ）−１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カル
ボン酸とシユウ酸クロリドから調製）28.4ｇを
加える。該混合物を室温で18時間かく拌する。
反応終了後、反応液に水および酢酸エチル−ク
ロロホルム（１：１）混液を加える。有機溶媒
層を分取し10％塩酸，水，５％重曹水溶液およ
び水で順次洗浄する。ついで有機溶媒層を乾燥
したのち濃縮し残査をシリカゲルクロマトグラ
フイーで精製（溶媒：ベンゼン−酢酸エチル＝
９：１）することにより生成物Ａ〔油状物，
〔α〕20 D−113.2゜（Ｃ＝0.326，クロロホルム）〕
18.22ｇ及び生成物Ｂ〔結晶性物質，M.P.106−
123℃，〔α〕20 D＋22.8゜（Ｃ＝0.324，クロロホル
ム）〕17.01ｇを得る。 (2‐a) 上記(1)で得られた生成物A17.46ｇ、炭酸カ
リウム41ｇ、水100mlおよびメタノール200ml
の混合物を室温で19時間かく拌する。反応終
了後、析出晶（針状晶）をろ取し水性メタノ
ールから再結晶することによりシス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンの光学異性
体（ラクタムＡと略称する）7.85ｇを得る。 M.P.188−189℃ (2‐b) 上記(1)で得られた生成物B12.75ｇ、炭酸カ
リウム30ｇ、水75mlおよびメタノール150ml
の混合物を室温で20時間かく拌する。反応終
了後、析出晶（針状晶）をろ取し、水性メタ
ノールから再結晶することによりシス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンの光学異性
体（ラクタムＢと略称する）6.01ｇを得る。 M.P.188−189℃ 参考例 ６ 参考例５−(1)で得られた生成物B2.27ｇ、５％
水酸化ナトリウム水溶液40mlおよびメタノール40
mlの混合物を室温で18時間かく拌する。反応終了
後、反応液を水で希釈しクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗，乾燥し濃縮して溶媒を留去す
る。残査を水性メタノールから再結晶することに
よりシス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの光学異
性体（ラクタムＢ）287mgを得る。 又、水層を10％塩酸でPH３−４に調整しクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥したの
ち濃縮して溶媒を留去する。残査（油状物、1.7
ｇ）をベンゼン−エーテルにとかし濃塩酸で抽出
する。抽出液を炭酸カリウムでPH４としクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗，乾燥し濃縮して
溶媒を留去することにより（−）−スレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロロフエ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピ
オン酸640mgを油状物として得る。 〔α〕20 D−158゜（Ｃ＝0.520，クロロホルム） 参考例 ７ （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−６−クロロフエニルチオ）−３−（４−メト
キシフエニル）プロピオン酸600mgをジメチルホ
ルムアミド２mlとジクロロメタン５mlの混液に溶
解する。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル150mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
550mgを加える。ついで析出するジシクロヘキシ
ルウレア（270mg）をろ去し、ろ液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残査を酢酸エチルに溶か
し５％重曹水，水で順次洗浄する。ついで乾燥し
たのち濃縮して溶媒を留去する。残査を水性メタ
ノールから再結晶することにより光学活性シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン（ラクタムＢ）414mg
を得る。 M.P.188−189℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1は水素原子又は低級アルキル基、
    R2は水素原子、低級アルカノイル基又はベンジ
    ル基、R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、
    R4及びR5はいずれか一方が水素原子であり他方
    が塩素原子であることを表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
    その酸付加塩。 ２ 一般式 （但し、R1は水素原子又は低級アルキル基、
    R2は水素原子、低級アルカノイル基又はベンジ
    ル基を表し、R4及びR5はいずれか一方が水素原
    子であり他方が塩素原子であることを表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、R3は水素原子又は低級アルキル基、
    X1はハロゲン原子、Ｑは水素原子又は保護基を
    表す。） で示される化合物又はその塩を縮合せしめ、Ｑが
    保護基である場合は生成物より保護基を除去し、
    要すれば生成物をその酸付加塩とすることを特徴
    とする一般式 （但し、R1，R2，R3，R4及びR5は前記と同一
    意味を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
    その酸付加塩の製法。 ３ 一般式 （但し、R3は水素原子又は低級アルキル基を
    表し、R4及びR5はいずれか一方が水素原子であ
    り他方が塩素原子であることを表し、R6は低級
    アルキル基、Ｑは水素原子又は保護基を表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 R7COOH 〔〕 （但し、R7は低級アルキル基を表す。） で示される化合物又はその反応性誘導体を縮合せ
    しめ、Ｑが保護基である場合は生成物より保護基
    を除去し、要すれば生成物をその酸付加塩とする
    ことを特徴とする一般式 （但し、R3，R4，R5，R6及びR7は前記と同一
    意味を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
    その酸付加塩の製法。 ４ 一般式 （但し、R1は水素原子又は低級アルキル基、
    R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、R4及
    びR5はいずれか一方が水素原子であり他方が塩
    素原子であることを表し、R7は低級アルキル基、
    Ｑは水素原子又は保護基を表す。） で示される化合物又はその塩を脱アシル化し、Ｑ
    が保護基である場合は生成物より保護基を除去
    し、要すれば生成物をその酸付加塩とすることを
    特徴とする一般式 （但し、R1，R3，R4及びR5は前記と同一意味
    を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
    その酸付加塩の製法。 ５ 一般式 （但し、R3は水素原子又は低級アルキル基を
    表し、R4及びR5はいずれか一方が水素原子であ
    り他方が塩素原子であることを表し、R6は低級
    アルキル基を表す。） で示される化合物又はその塩を脱アルキル化反応
    に付し、要すれば生成物をその酸付加塩とするこ
    とを特徴とする一般式 （但し、R3，R4，R5及びR6は前記と同一意味
    を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
    その酸化付塩の製法。 ６ 一般式 （但し、R3は水素原子又は低級アルキル基を
    表し、R4及びR5はいずれか一方が水素原子であ
    り他方が塩素原子であることを表し、R6は低級
    アルキル基、Ｑは水素原子又は保護基を表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、X2はハロゲン原子を表す。） で示される化合物を縮合せしめ、Ｑが保護基であ
    る場合は生成物より保護基を除去し、要すれば生
    成物をその酸付加塩とすることを特徴とする一般
    式 （但し、R3，R4，R5及びR6は前記と同一意味
    を表す）。 で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
    その酸付加塩の製法。
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