JPH0425266B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0425266B2 JPH0425266B2 JP58134924A JP13492483A JPH0425266B2 JP H0425266 B2 JPH0425266 B2 JP H0425266B2 JP 58134924 A JP58134924 A JP 58134924A JP 13492483 A JP13492483 A JP 13492483A JP H0425266 B2 JPH0425266 B2 JP H0425266B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- benzothiazepine
- ethyl
- compound
- dimethylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−（４−メトキシフエニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，5H）−ジオン
に関する。
−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，5H）−ジオン
に関する。
上記本発明の化合物は新規化合物であつて、血
小板凝集抑制作用を有する３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（４−メト
キシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンの合成中間体として有用な化合物で
ある。
小板凝集抑制作用を有する３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（４−メト
キシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンの合成中間体として有用な化合物で
ある。
本発明のジオン型化合物（）は３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン（特公昭45−9383号）をジメチルスルホキシド
−無水酢酸を用いて酸化し、ついで得られる３−
アセトキシ−２−（４−メトキシフエニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを弱塩基
で加水分解することにより製することができる。
シ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン（特公昭45−9383号）をジメチルスルホキシド
−無水酢酸を用いて酸化し、ついで得られる３−
アセトキシ−２−（４−メトキシフエニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを弱塩基
で加水分解することにより製することができる。
第一工程の酸化反応は、適当な溶媒（例えばベ
ンゼン）中、室温で撹拌することにより実施でき
る。
ンゼン）中、室温で撹拌することにより実施でき
る。
続く第二工程の加水分解反応は、適当な溶媒
（例えばメタノール）中、弱塩基（例えばアンモ
ニア水）を加温下に作用させることにより実施で
きる。
（例えばメタノール）中、弱塩基（例えばアンモ
ニア水）を加温下に作用させることにより実施で
きる。
かくして得られた化合物（）は、これを水素
化ナトリウムの存在下に適当な溶媒（例えばジメ
チルスルホキシド）中、２−（ジメチルアミノ）
エチルハライドと反応させて５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフエニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，5H）
−ジオンとし、次いで該化合物を適当な溶媒（例
えばベンゼン）中、塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下に無水酢酸と反応させることによ
り、優れた血小板凝集抑制作用を有する３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（）に導くことがで
きる。
化ナトリウムの存在下に適当な溶媒（例えばジメ
チルスルホキシド）中、２−（ジメチルアミノ）
エチルハライドと反応させて５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフエニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，5H）
−ジオンとし、次いで該化合物を適当な溶媒（例
えばベンゼン）中、塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下に無水酢酸と反応させることによ
り、優れた血小板凝集抑制作用を有する３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（）に導くことがで
きる。
この化合物（）は要すれば常法により薬理的
に許容し得る酸付加塩に変換することができる。
かかる薬理的に許容し得る酸付加塩としては例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、
硝酸塩の如き無機酸付加塩、シユウ酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩の如き有機酸付加
塩があげられる。
に許容し得る酸付加塩に変換することができる。
かかる薬理的に許容し得る酸付加塩としては例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、
硝酸塩の如き無機酸付加塩、シユウ酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩の如き有機酸付加
塩があげられる。
化合物（）は前記の如く血小板凝集抑制作用
を有する為、抗血栓剤として有用であり、例えば
末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋
梗塞症、脳梗塞症、一過性脳虚血などの各種血栓
症の予防、治療に有用である。
を有する為、抗血栓剤として有用であり、例えば
末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋
梗塞症、脳梗塞症、一過性脳虚血などの各種血栓
症の予防、治療に有用である。
化合物（）は経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、また適当な医薬担体と混合して用
いることもできる。医薬担体としては、例えば乳
糖、マンニツトなどの糖類、デンプン類、結晶セ
ルロース、クエン酸カルシウム、第２リン酸カル
シウム、ゼラチン、デキストリン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニールピ
ロリドン、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩
もしくはカルシウム塩、タルク等が挙げられる。
また、投与剤型としては、錠剤、散剤、カプセル
剤の如き固形剤であつてもよく、また溶液、懸濁
液の如き液剤であつてもよい。更に非経口的に投
与する場合には、注射剤として用いることもでき
る。
ることができ、また適当な医薬担体と混合して用
いることもできる。医薬担体としては、例えば乳
糖、マンニツトなどの糖類、デンプン類、結晶セ
ルロース、クエン酸カルシウム、第２リン酸カル
シウム、ゼラチン、デキストリン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニールピ
ロリドン、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩
もしくはカルシウム塩、タルク等が挙げられる。
また、投与剤型としては、錠剤、散剤、カプセル
剤の如き固形剤であつてもよく、また溶液、懸濁
液の如き液剤であつてもよい。更に非経口的に投
与する場合には、注射剤として用いることもでき
る。
以下、本発明を実施例、製造例及び実験例によ
り更に詳細に説明する。
り更に詳細に説明する。
実施例
(1) ３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（シス体）24ｇを無水酢酸
80ml、ジメチルスルホキシド150ml及びベンゼン
400mlの混液に溶解し室温で90時間撹拌する。反
応混合物を氷水中に注加し酢酸エチルエステルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥する。溶媒を減圧下
に留去したのち得られる残査にエーテルを加えて
ろ取することにより３−アセトキシ−２−（４−
メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン19ｇを得る。
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（シス体）24ｇを無水酢酸
80ml、ジメチルスルホキシド150ml及びベンゼン
400mlの混液に溶解し室温で90時間撹拌する。反
応混合物を氷水中に注加し酢酸エチルエステルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥する。溶媒を減圧下
に留去したのち得られる残査にエーテルを加えて
ろ取することにより３−アセトキシ−２−（４−
メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン19ｇを得る。
m.p. 196〜200℃（分解）
本品をエタノールより再結晶することにより
m.p.202〜204℃（分解）のプリズム晶となる。
m.p.202〜204℃（分解）のプリズム晶となる。
(2) 上記(1)で得られた３−アセトキシ−２−（４
−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン4.08ｇ、ジメチルホルムアミ
ド30ml、メタノール20ml及び濃アンモニア水16ml
の混合物を浴温70℃にて20分間撹拌する。反応混
合物を氷水中に注加し10％塩酸で酸性とし酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し
たのち減圧下に溶媒を留去する。残査にエーテル
を加えて析出する結晶をろ取することにより２−
（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（2H，5H）−ジオン2.4ｇを微黄色
結晶として得る。
−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン4.08ｇ、ジメチルホルムアミ
ド30ml、メタノール20ml及び濃アンモニア水16ml
の混合物を浴温70℃にて20分間撹拌する。反応混
合物を氷水中に注加し10％塩酸で酸性とし酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し
たのち減圧下に溶媒を留去する。残査にエーテル
を加えて析出する結晶をろ取することにより２−
（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（2H，5H）−ジオン2.4ｇを微黄色
結晶として得る。
m.p. 162〜164℃
製造例
(1) 窒素気流中下、ジメチルスルホキシド30mlと
水素化ナトリウム（69％、油性）0.54ｇの混合物
を60〜70℃に加熱する。次いで、室温まで冷却
後、２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−３，４（2H，5H）−ジオン1.8ｇ
を加え1.5時間撹拌する。これに２−（ジメチルア
ミノ）エチルクロリド0.709ｇを加えて50〜60℃
で3.5時間加熱撹拌する。冷後反応混合物を氷水
中に注加し、10％塩酸で酸性とし酢酸エチルエス
テルで洗浄する。次いでこの酢酸エチル洗浄液を
更に10％塩酸で抽出する。塩酸水溶液をあわせて
アンモニアアルカリ性とした後エーテルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し溶媒を留去し、得られ
る油状物（1.51ｇ）をシユウ酸塩とした後、メタ
ノールより再結晶することにより５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，
5H）−ジオン・シユウ酸塩1.51ｇを無色針状晶と
して得る。
水素化ナトリウム（69％、油性）0.54ｇの混合物
を60〜70℃に加熱する。次いで、室温まで冷却
後、２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−３，４（2H，5H）−ジオン1.8ｇ
を加え1.5時間撹拌する。これに２−（ジメチルア
ミノ）エチルクロリド0.709ｇを加えて50〜60℃
で3.5時間加熱撹拌する。冷後反応混合物を氷水
中に注加し、10％塩酸で酸性とし酢酸エチルエス
テルで洗浄する。次いでこの酢酸エチル洗浄液を
更に10％塩酸で抽出する。塩酸水溶液をあわせて
アンモニアアルカリ性とした後エーテルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し溶媒を留去し、得られ
る油状物（1.51ｇ）をシユウ酸塩とした後、メタ
ノールより再結晶することにより５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフエニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（2H，
5H）−ジオン・シユウ酸塩1.51ｇを無色針状晶と
して得る。
m.p. 182〜183℃
(2) ５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−
（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（2H，5H）−ジオン0.9ｇ、トリエ
チルアミン0.4ml、無水酢酸１ml及びベンゼン15
mlの混合物を室温で24時間撹拌する。次いで該反
応液を氷水中に注加して塩酸酸性としエーテルで
洗浄する。氷冷下にアンモニアアルカリ性としエ
ーテルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、
エーテルを留去することにより油状物0.98ｇを得
た。得られた油状物をシユウ酸塩とした後、エタ
ノールより再結晶することにより３−アセトキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（４
−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン・シユウ酸塩0.80ｇを無色針
状晶として得た。
（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（2H，5H）−ジオン0.9ｇ、トリエ
チルアミン0.4ml、無水酢酸１ml及びベンゼン15
mlの混合物を室温で24時間撹拌する。次いで該反
応液を氷水中に注加して塩酸酸性としエーテルで
洗浄する。氷冷下にアンモニアアルカリ性としエ
ーテルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、
エーテルを留去することにより油状物0.98ｇを得
た。得られた油状物をシユウ酸塩とした後、エタ
ノールより再結晶することにより３−アセトキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（４
−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン・シユウ酸塩0.80ｇを無色針
状晶として得た。
m.p. 152〜156℃（分解）
実験例
血小板凝集抑制作用
エーテル麻酔したSD系ラツト（体重：180〜
230ｇ）の腹部大動脈より採取した血液９容を3.8
％（Ｗ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と
混和し遠心分離（250×ｇ、５分間）により、血
小板懸濁血漿（PRP）を調製した。残存血液を
さらに遠心分離（1000×ｇ、10分間）し血小板除
去血漿（PPP）を調製した。PRPを血小板数が
８〜10×105／mm3となるようにPPPで希釈した。
ついで希釈後のPRP20μと25μの検体化合物
溶液（最終濃度：100μｇ／ml）の混合物を凝集
計（MODEL PAT−4A，N.K.K.社製）のガラ
スセルに注入した。37℃で２分間撹拌した後、ホ
ルムセンらの方法〔ビオキミカ、エ、ビオフイジ
カ・アクタ、186，254（1969）〕により調製したコ
ラーゲン溶液25μを加え血小板凝集をおこさ
せ、凝集能をボーンの方法〔ネイチヤー、194，
927（1969）〕により測定し検体化合物による血小
板凝集抑制率を算出した。その結果、３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２
−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン（シユウ酸塩）は62％の
血小板凝集抑制率を示した。
230ｇ）の腹部大動脈より採取した血液９容を3.8
％（Ｗ／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と
混和し遠心分離（250×ｇ、５分間）により、血
小板懸濁血漿（PRP）を調製した。残存血液を
さらに遠心分離（1000×ｇ、10分間）し血小板除
去血漿（PPP）を調製した。PRPを血小板数が
８〜10×105／mm3となるようにPPPで希釈した。
ついで希釈後のPRP20μと25μの検体化合物
溶液（最終濃度：100μｇ／ml）の混合物を凝集
計（MODEL PAT−4A，N.K.K.社製）のガラ
スセルに注入した。37℃で２分間撹拌した後、ホ
ルムセンらの方法〔ビオキミカ、エ、ビオフイジ
カ・アクタ、186，254（1969）〕により調製したコ
ラーゲン溶液25μを加え血小板凝集をおこさ
せ、凝集能をボーンの方法〔ネイチヤー、194，
927（1969）〕により測定し検体化合物による血小
板凝集抑制率を算出した。その結果、３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２
−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン（シユウ酸塩）は62％の
血小板凝集抑制率を示した。
Claims (1)
- １ ２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−３，４（2H，5H）−ジオン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13492483A JPS6025983A (ja) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | ベンゾチアゼピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13492483A JPS6025983A (ja) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | ベンゾチアゼピン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6025983A JPS6025983A (ja) | 1985-02-08 |
| JPH0425266B2 true JPH0425266B2 (ja) | 1992-04-30 |
Family
ID=15139721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13492483A Granted JPS6025983A (ja) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | ベンゾチアゼピン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6025983A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL121525A0 (en) * | 1996-08-26 | 1998-02-08 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59106477A (ja) * | 1982-12-08 | 1984-06-20 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
-
1983
- 1983-07-22 JP JP13492483A patent/JPS6025983A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6025983A (ja) | 1985-02-08 |
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