JPS603078B2 - ビンカミン酸ヒドラジドの誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビンカミン酸とピリジンカルボン酸との混成ヒ
ドラジド及びその酸付各塩に関する。

本発明は前記ヒドラジド及び付加塩の調製方法並びにそ
れらの治療上の適用にも関する。ッルニチニチＬの重要
なアルカロイドであるビンカミンは有価な製薬上の性質
を示すことは公３敗である。

特にそれは降圧作用を有するが一方大部分の降圧剤に共
通な不望の第２の影響も有する。ビンカミンを薬剤とし
て即ち本質的に脳酸素供給剤及び微細血管の血管調整剤
として使用する。だがビンカミンの作用期間は短いので
、この欠点の克服及び／又はアルカロイドの製薬上の性
質の改善の見地から、酸付加塩（特にパモェート）又は
ビンカノール（フランス国特許明細書第１斑６６９７号
参照）若しくはアボビンカミン酸のアミド等のような半
合成製品の調製の試みがなされてきた。本発明はビンカ
ミン酸とピリジンカルボン酸との混成ヒドラジドが製薬
上有価な特性を有するという驚くべき発見に基づく。

このヒドラジド特性はたとえこれらの素でありかつビン
カノールの合成の中間体として用いられるビンカミン酸
ヒドラジドにそのような性質がなくても存在する。本願
明細書で用いるピリジンカルボン酸という表現は、２−
ピリジンカルボン酸（ピコリン酸）、３−ピリジンカル
ポン酸（ニコチン酸）又は４ーピリジンカルボン酸（ィ
ソニコチン酸）を意味する。それ故本発明はビンカミン
酸とピリジンカルポン酸との混成ヒドラジドである式の
化合物を提供する。

その酸付加塩も本発明の範囲内である。これら新規な化
合物は、穏やかな降圧剤並びに脳及び末梢血管不全を治
療する血管拡張剤として用いるに特に適する。

即ち本発明は、脳血管不全の治療に特に有用な製薬組成
物をも提供する。前記組成物は生理学的に許容しうる賦
形剤と協働して、少くとも一つの式（１）の混成ヒドラ
ジド又はそれの非毒性酸付加塩を含む。本発明の代表的
な化合物はビンカミン酸とニコチン酸との次式の混成ヒ
ドラジドである。

式（１）の化合物は式 のビンカミン酸ヒドラジドを不活性な無水溶媒中でピリ
ジンカルボン酸のハロゲン化物、無水物又はェステルと
反応させて調製でき更に所望なら得られた反応生成物を
公知方法で酸付加塩に転化できる。

好ましい調製方法では、式（０）のヒドラジドを不活性
な無水溶媒に溶解し、次に過剰のピリジンカルボン酸無
水物と反応させる。

その際ピリジンカルボン酸無水物１．５モルに対し約１
モルのヒドラジドを用いるのが都合よく、反応温度は３
０℃禾満場合によっては３０℃に等しく、そして約１５
なし、し２５℃が好ましい。使用可能な適当な不活性無
水溶媒にはビリジン、トリェチルアミン及びジメチルホ
ルムアミドがある。

反応時間は一般に２虫時間を越え、場合によってはそれ
に等しい。酸付加塩を得る為に、式（１）の混成ヒドラ
ジドを公知方法で無機又は有機酸と反応させる。

この為に使用可能な適当な酸には塩酸、硫酸、リン酸、
コハク酸、マレィン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸
、乳酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、アスパラギン
酸、Ｎーアセチルーアスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ
−アセチルーグルタミン酸、ニコチン酸，アスコルビン
酸及びｐートルェンスルホン酸がある。代表的な酸付加
塩には式の酒石酸塩がある。出発物質として用いるビン
カミン酸ヒドラジド（０）をオランダ国特許公開公報第
３０２１３１号に記載されたようにして調製することが
できる。

本発明を以下の例により示す。例Ａには出発物質として
用いるビンカミン酸ヒドラジドの調製を記載する。例Ａ １．７松のビンカミン（０．００５モル）を１．７地の
無水アルコール及び２洲の８０％ヒドラジン水和物（０
．０５モル）へ添加した。

この混合物をビンカミンが完全に溶解するまで還流下で
煮沸を継続し（約７時間）そして更に１５分間煮沸を継
続した。溶液を次に水（２が）で希釈し、希水酸化ナト
リウム溶液（１０％）２滴でアルカリ性としそしてク。
ロホルムで抽出した。溶液を水で洗浄しく３回）そして
次にＮをＳ０４で乾燥した。蒸留により１．７雌のビン
カミン酸ヒドラジドが得られたく沃素滴定によりヒドラ
ジド含量は聡一１００％であった）。生成物は黄色がか
った白色であった。

そのＵＶスペクトルはビンカミンのＵＶスペクトルと一
致し、＾ｍａｘ＝２７５‐２縦肌（２９仇ｍで肩）であ
った。ＩＲスペクトルでは、１７５０肌‐１におけるビ
ンカミンのェステルバンドは消失そしてかわりに１磯ｏ
伽‐１でアミドバンドが見られた。例１ ビンカミン酸とニコチン酸との混成．ヒドラジド（式ｌ
ａ）。

ビンカミン酸ヒドラジド滋を無水ピリジン６０の‘に溶
解した。

ニコチン無水物班を婿拝しかつ冷却しながら少しずつ添
加した。完全に溶解するまで鷹梓を継続しそしてこの溶
液を次に通常の温度（１５−２５ｑｏ）で４報時間放置
した。溶液を次に蝿梓しながら５０比＊の水中へ注ぎそ
して希水酸化ナトリウム溶液（１０％）の添夏によりア
ルカリ性にした。沈澱が生成しそれは容器壁に付着した
。１５分間放置の後、溶液を鏡簿しそしてクロロホルム
（５００十３００十２００流）で抽出した。

沈澱もクロロホルム（約２００の【）に溶解した。すべ
てのクロロホルム溶液を十分水で洗浄（それぞれ１そで
５回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして約６０流
の体積がが得られるまで３０ないし３５００以下の温度
で真空中で蒸留した。この濃縮溶液にアルミナカラム（
メルク社製アルミナ３０雌、活性２一３、クロロホルム
ではじめるカラム）でクロマトグラフィーを行った。函
分１００の‘を収集した。最初の画分（複数）には、ビ
リジンと他の樋性の低い不純物が含まれていた。次の画
分（複数）には純粋な混成ヒドラジドが含まれていた。
溶出液の極性をだんだん増大させ（クロロホルム中でエ
タノール１０％まで）すべての生成物を溶出させた（全
体で約２範囲分であり、総体稜は約１００の‘であった
）。溶出液を真空中で蒸留した後、約１０．舷の混成ヒ
ドラジドが得られた。

この生成物は黄色がかった白色であった。

それは水に不溶性でありそしてクロロホルム、アセトン
及びエタノールに可溶性であった。更にそれは薄層クロ
マトグラフィー〔基体：アルミナ、溶出剤：クロロホル
ムーメタノール（９９：５）〕で唯一のスポット（Ｒｆ
＝約０．５）を示しクロマトグラフィーにより純粋であ
ることが示された。それ故混成ヒドラジドを結晶化する
必要はなかった。実際、生成物の結晶化は困難であった
がそれにもかかわらず、生成物を最小量のアセトンに溶
解しそしてへキサンの添加（ヘキサンを乳光が生じるま
で添加しそして混合物を冷却した）により沈澱させるこ
とにより小さな多形結晶が得られることが分った。融点
１７５−１８０℃〔ミクロケフラー（ｍｉｃｒｏｋ６ｆ
ｌｅｒ）〕。分析（スペクトル特性）Ｃ礎日２が５０３
＝４５９ Ｕ．Ｖ．：入ｍ町２７０一２６ふ ２８２及び２９０で
肩。

１．Ｒ．：１５６０及び１６５比双‐１。

マススベクトル：ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋），４４１，４１
２，３７１，３３３ ２５２，１２，１０６及び７仏例
２ −ピンカミン酸とニコチン酸との混成ヒドラジド
の酒石酸塩〔コード番号Ｋ．１５（式ｍ）〕。

例１で記載した混成ヒドラジド彼を約２０の‘のアルコ
ールに溶解した。数立方センチメートルのエタノールに
溶解した酒石酸６５０の９（即ち等モル量）を添加した
。溶液を減圧下で乾燥するまで蒸留し凝結晶残澄を得た
。

生成物をクロロホルムを用いガラスフリット上で洗浄し
そしてクロロホルムで充分洗浄した。この生成物は白色
擬結晶でありそして融点（分解）は１８０一２１５ｑｏ
であった。それはメタノール及びエタノールに可溶であ
りそして、エーテル及びクロロホルムのような極性の低
い有機溶媒に不溶であった。それは水に非常に溶け易く
、冷却時の溶解度は２００の９／塊を越えそしてかくし
て得られた水溶液のｐＨ‘ま約６であった。純度をアル
ミナの薄層上でのクロマトグラフィーによりチェックし
た。

条件は混成ヒドラジドに関して記載した通りであり、そ
の条件下で酒石酸塩は分解しそしてヒドラジドに対応す
るスポットを検出した。薬理試験を本発明の生成物に関
して実施した。

Ｋ．１５に関する薬理試験結果を以下に要約した。マウ
スでの静脈内投与ではＫ．１５のＬＤ−５０は１３５雌
／ｋｏであり一方ピンカミンのＬＤ−５０は８５−９５
奴／ｋ９であった。腹腔内投与に対するＬＤ‐５０は３
７５の３／ｋ９であった。マウスへの経口投与では、Ｋ
．１５は滋／Ｘ９の投与で１０％より少し、マウスを死
に至らしめ一方同じルートで投与したビンカミンのＬＤ
−５０は４５０の９／ｋ９であった。Ｋ．１５は緩徐な
降圧剤でありこの性質は高い投与量で示された。犬では
頚動脈の鉛子（秋子による頚動脈の封鎖）又はアドレナ
リン若しくはノルアドレナリンにより引き起こされる血
圧変化に対する顕著な桔抗作用をＫ．１５は示さなかっ
た。Ｋ．１５により血圧変化の時間が遅延された。圧力
減少により酸素欠乏状態にあるマウスでは腹睦内投与に
対するＥＤ−５０は１１８Ｍｏ／ｋ９であった。マウス
ではＫ．１５をＬＤ−５０の１／５１／１０，及び１／
２０投与してもＤＯＰＡ及び汎ＴＰ（５‐ヒドロキシト
リプトフアン）の作用は高められなかった。

この現象はモノアミンオキシダーゼ抑制（ＩＭＡＯ）活
性の不存在を示す。犬ではＫ．１５は、大腿の血流量の
増大により示される末梢血管拡張剤としての作用を示し
た。

その作用は薬量学（０．８６一６．８８の３／ｋ９）に
従った。高い投与量、即ち１７．２−３４．４の９／ｋ
９場合によってはそれ以上でわずかに血圧の降下が見ら
れた。低い投与量では大腿の流量の増大が見られその際
血圧は変化しなかった。対照的に２のｏ／【９以上のビ
ンカミンの投与により血圧降下が引き起こされ、血圧は
種々に変化した。４５分に亘る動脈虚血試験により測定
されたように、１０なし、し２０の９／ｋｇのＫ．１５
の投与により大腿の流量の増大が引き起こされそしてそ
れ故１分あたりの乳酸塩の浄化が引きおこされた。

一つの脳半球にしか影響せずそして醒めているうさぎの
硬膜の切開及びこじあけによりもたらされる一側性の脳
浮腫（緩徐波の増大及びベータ一波の減少を引きおこす
浮腫、即ちベータ一／緩徐波の比を低くする浮腫）のモ
デルに関して、Ｋ．１５の３牧ｏ／ｋ９静脈内投与によ
り最初の１時間にこの比の増大が引きおこされた。

この比は４時間目に最高となりそして４朝時間後に有益
な効果が消失した。６．＆ｏ／ｋ９の投与では静脈注入
するやいなや効果があらわれた。

６時間目が最高であった。

３ｑ時間目に退行がはじまりそして７幼時間後に効果の
消失が見られた。

これによりＫ．１５の効果の持続期間の長いことが示さ
れた。Ｋ．１５の投与に対する心臓の耐客性はビンカミ
ンよりすぐれていた。

うさぎでは検出しうる心臓障害はそう多くはなくかつ限
られた期間だけであつた。臨床試験では有効成分をドロ
ップ剤（経口）、錠剤及び注入可能なアンプルの形で投
与する時特に製剤が１投与に対し０．５なし、し５０雌
の活性成分を含んでいる時良い結果が得られた。

これらの試験では、脳血管不全（急性脳損傷、脳酸素圧
低下、頭蓋の外傷性全身障害及び／又は長期間の昏睡）
を病む男性及び女性の両方を含む２０人の老人に対し、
それぞれＫ．１５を５のｐ含む丸剤を１日４つ与え１ヶ
月それを継続した。脳血管不全の通常の症候群に関して
非常に良好な耐客性及び顕著な改善が見られた。特に身
体的な症候及び精神の症候の両方に関して改善が見られ
た。身体の症候に関して、頭痛、めまし、、無力症及び
耳内でのうなりが緩和された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又はその酸付加塩。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のビンカミン酸ヒドラジドを不活性な無水溶媒中でピリ
   ジンカルボン酸のハロゲン化物、無水物又はエステルと
   反応させて式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を調製し更に所望なら得られた反応生成物を公
   知方法で酸付加塩に転化する製造方法。