JPH029577B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH029577B2 JPH029577B2 JP56055460A JP5546081A JPH029577B2 JP H029577 B2 JPH029577 B2 JP H029577B2 JP 56055460 A JP56055460 A JP 56055460A JP 5546081 A JP5546081 A JP 5546081A JP H029577 B2 JPH029577 B2 JP H029577B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- fluorophenacyl
- dose
- crl40854
- crl40727
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、新規な工業的生産物としてのフルオ
ルフエナシル―アミン誘導体に関する。 以下に述べる明細書の記述において、“フルオ
ルフエナシル―アミン（fluorophenacyl―
amine）誘導体とは、式 Ｆ―C6H4―CO―CH2
―で示されるフルオルフエナシル基を有する化合
物だけを意味するものではなく、この化合物のカ
ルボニル基をアルコール基に還元することにより
誘導される、式 Ｆ―C6H4―CHOH―CH2―で
示されるβ―ヒドロキシ―フルオルフエナシル基
を有する化合物も意味するものである。 ２―アミノ―１―（ハロゲノフエニル）―１―
エタノール型の化合物は、フランス特許第
1503517号明細書に記載の式中に包含されるもの
であつて、利尿抑止剤として表示されている。し
かしながら、上記フランス特許には、１―（フル
オルフエニル）、１―（クロルフエニル）、１―
（ブロムフエニル）及び１―（ヨードフエニル）
誘導体については何も開示するところがないし、
また、それのCNSに対するポテンシヤル作用
（potential action）についての示唆もないこと
に注目すべきである。 ２―アミノ―１―（フルオルフエニル）―１―
エタノール系に属するフルオルフエナシル―アミ
ン誘導体が既に開示されていることは、知られて
いるところである。特に、A.M.LANDSのJ.
Pharmacol.Exptl.Therap.106，440―443（1952）
に掲載の論文には、１―（３―フルオルフエニ
ル）―２―イソプロピルアミノ―１―エタノール
及び１―（３―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブ
チルアミノ―１―エタノールが開示されている
し、また、L.VILLA et alのIl Farmaco Ed.
Scientifica，24（No.３），329―340（1969）に掲載
の論文には、１―（４―フルオルフエニル）―２
―イソプロピルアミノ―１―エタノール及び１―
（２―フルオルフエニル）―２―イソプロピルア
ミノ―１―エタノールが開示されている。これら
既知のフツ化物は、CNSには作用するけれども、
攻撃低下（aggression―reducing）効果は、これ
を全然有しないか又は有していてもほんのわずか
である。 予想に反して、CNSに作用するところの新規
フルオルフエナシル―アミン誘導体が、治療上の
観点から、特に有利な抗攻撃性（antiaggressive
properties）を有することが判明した。 すなわち本発明は、次の式 〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH3）2又はＣ（CH3）3である。〕 で示されるフルオルフエナシル―アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ―（４―フルオルフエ
ナシル）―イソプロピルアミン、Ｎ―（２―フル
オルフエナシル）―ｔ―ブチルアミン、１―（４
―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチルアミノ―
１―エタノール及び、これらの化合物の付加塩よ
りなる群から選択されることを特徴とするフルオ
ルフエナシル―アミン誘導体である。 これらの物質のうち、治療上の観点からして好
適な化合物は、Ｎ―（４―フルオルフエナシル）
―イソプロピルアミン及びその塩、特に塩酸塩で
ある。 茲にいう付加塩とは、式（）で示される遊離
塩基に無機酸又は有機酸を反応させて得られる酸
付加塩、及びアンモニウム塩を指す。式（）で
示される塩基を塩の形にすることができる酸のう
ち、特に好適なものとしては次のものを挙げるこ
とができる。酸塩、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、Ｐ―ト
ルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸。所望
するアンモニウム塩を与えることのできる化合物
の内、特に好適なものとしてはCH3及びCH3Cl
を挙げることができる。酸付加塩は好適な塩であ
り、その内特に有利なものは塩酸塩である。 本発明に係るフルオルフエナシル―アミン誘導
体は、通常の反応メカニズムを応用した、それ自
体既知の方法により製造することができる。製造
方法として推奨できる方法は次のとおりである： (1) アルコール中、好ましくはメタノール中で、
還流下、少なくとも１時間、次式で示されるフ
ルオルフエナシル ハライドと、 （但し式中、X1はCl又はBrである。） 次の式で示されるアミン、 H2NR （） （但し式中、Ｒは先に定義したとおりである。）
とを反応させて、“カルボニル”化合物（Ａ＝
CO）を得、 (2) 必要あれば、対応するカルボニル誘導体を、
特に好ましくはNaBH4で還元して、“アルコー
ル”化合物（Ａ＝CHOH）を得るのである。 本発明に係る化合物は、すべて、CNSに対し
て活性であり、また、心臓血管に対して興味ある
効果を有する。特に、これらの化合物は、鎮静剤
（sedative agents）、抗抑うつ剤
（antidepressant）、及び抗攻撃剤
（antiaggressive agents）としてCNSに作用し、
うつ病（depressions）の治療に用いることが指
示されている。 本発明の化合物は、治療用組成物への応用が推
奨されるのであるが、それは特にうつ病の処置治
療に有用である。この治療用組成物は、本発明に
係る少なくとも一つのフルオルフエナシル―アミ
ン誘導体又はその非毒性付加塩を、生理的に許容
しうる賦型剤とともに含有することを特徴とする
ものであるが、この活性成分は、もちろん、薬学
的に有効な量だけ投与するものである。 比較試験を行つて、動物に対するこれらの効果
を明らかにしたが、その結果、既知のフツ化物ア
ナログに対して本発明に係る物質をはつきりと効
果上区別することができた。上記試験の中から、
抗攻撃性についての試験を概説することにした。
更に詳細には、次のようにして集団間での攻撃性
（aggressiveness）の低下を評価した：ハツカネ
ズミの一つのケージの中央部を不透明な隔壁で仕
切り、それぞれの側でハツカネズミを３週間居住
させた後、各々の体重が約20ｇのメスのハツカネ
ズミ３匹を１グループとし、これに、試験すべき
物質を蒸留水に溶かした溶液を腹腔内投与した。
対照動物には、蒸留水のみを腹腔内投与した。30
分後、融壁を引き抜いて、同一のケージ内の２つ
のグループを一緒にして、10分間に発生する闘争
を書きとめた。３つのケージは、それぞれ、試験
すべき物質用に使用し、６つのケージは、試験す
べき物質を投与していない対照バツチ用に使用し
た。 次の第１表の結果は、対照バツチと比較した集
団間での攻撃性の低下を示したものである。試験
すべき物質は、すべて、腹腔経由で（I.P.route）
投与量８mg／Kgで投与した。これらの結果から次
のことが判る：(i)本発明に係る物質（実施例１〜
３）は、既知のそれらのアナログ（CP1〜CP4）
よりも、抗攻撃効果が明らかに高く、(ii)構造―活
性関係は存在しない。
ルフエナシル―アミン誘導体に関する。 以下に述べる明細書の記述において、“フルオ
ルフエナシル―アミン（fluorophenacyl―
amine）誘導体とは、式 Ｆ―C6H4―CO―CH2
―で示されるフルオルフエナシル基を有する化合
物だけを意味するものではなく、この化合物のカ
ルボニル基をアルコール基に還元することにより
誘導される、式 Ｆ―C6H4―CHOH―CH2―で
示されるβ―ヒドロキシ―フルオルフエナシル基
を有する化合物も意味するものである。 ２―アミノ―１―（ハロゲノフエニル）―１―
エタノール型の化合物は、フランス特許第
1503517号明細書に記載の式中に包含されるもの
であつて、利尿抑止剤として表示されている。し
かしながら、上記フランス特許には、１―（フル
オルフエニル）、１―（クロルフエニル）、１―
（ブロムフエニル）及び１―（ヨードフエニル）
誘導体については何も開示するところがないし、
また、それのCNSに対するポテンシヤル作用
（potential action）についての示唆もないこと
に注目すべきである。 ２―アミノ―１―（フルオルフエニル）―１―
エタノール系に属するフルオルフエナシル―アミ
ン誘導体が既に開示されていることは、知られて
いるところである。特に、A.M.LANDSのJ.
Pharmacol.Exptl.Therap.106，440―443（1952）
に掲載の論文には、１―（３―フルオルフエニ
ル）―２―イソプロピルアミノ―１―エタノール
及び１―（３―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブ
チルアミノ―１―エタノールが開示されている
し、また、L.VILLA et alのIl Farmaco Ed.
Scientifica，24（No.３），329―340（1969）に掲載
の論文には、１―（４―フルオルフエニル）―２
―イソプロピルアミノ―１―エタノール及び１―
（２―フルオルフエニル）―２―イソプロピルア
ミノ―１―エタノールが開示されている。これら
既知のフツ化物は、CNSには作用するけれども、
攻撃低下（aggression―reducing）効果は、これ
を全然有しないか又は有していてもほんのわずか
である。 予想に反して、CNSに作用するところの新規
フルオルフエナシル―アミン誘導体が、治療上の
観点から、特に有利な抗攻撃性（antiaggressive
properties）を有することが判明した。 すなわち本発明は、次の式 〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH3）2又はＣ（CH3）3である。〕 で示されるフルオルフエナシル―アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ―（４―フルオルフエ
ナシル）―イソプロピルアミン、Ｎ―（２―フル
オルフエナシル）―ｔ―ブチルアミン、１―（４
―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチルアミノ―
１―エタノール及び、これらの化合物の付加塩よ
りなる群から選択されることを特徴とするフルオ
ルフエナシル―アミン誘導体である。 これらの物質のうち、治療上の観点からして好
適な化合物は、Ｎ―（４―フルオルフエナシル）
―イソプロピルアミン及びその塩、特に塩酸塩で
ある。 茲にいう付加塩とは、式（）で示される遊離
塩基に無機酸又は有機酸を反応させて得られる酸
付加塩、及びアンモニウム塩を指す。式（）で
示される塩基を塩の形にすることができる酸のう
ち、特に好適なものとしては次のものを挙げるこ
とができる。酸塩、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、Ｐ―ト
ルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸。所望
するアンモニウム塩を与えることのできる化合物
の内、特に好適なものとしてはCH3及びCH3Cl
を挙げることができる。酸付加塩は好適な塩であ
り、その内特に有利なものは塩酸塩である。 本発明に係るフルオルフエナシル―アミン誘導
体は、通常の反応メカニズムを応用した、それ自
体既知の方法により製造することができる。製造
方法として推奨できる方法は次のとおりである： (1) アルコール中、好ましくはメタノール中で、
還流下、少なくとも１時間、次式で示されるフ
ルオルフエナシル ハライドと、 （但し式中、X1はCl又はBrである。） 次の式で示されるアミン、 H2NR （） （但し式中、Ｒは先に定義したとおりである。）
とを反応させて、“カルボニル”化合物（Ａ＝
CO）を得、 (2) 必要あれば、対応するカルボニル誘導体を、
特に好ましくはNaBH4で還元して、“アルコー
ル”化合物（Ａ＝CHOH）を得るのである。 本発明に係る化合物は、すべて、CNSに対し
て活性であり、また、心臓血管に対して興味ある
効果を有する。特に、これらの化合物は、鎮静剤
（sedative agents）、抗抑うつ剤
（antidepressant）、及び抗攻撃剤
（antiaggressive agents）としてCNSに作用し、
うつ病（depressions）の治療に用いることが指
示されている。 本発明の化合物は、治療用組成物への応用が推
奨されるのであるが、それは特にうつ病の処置治
療に有用である。この治療用組成物は、本発明に
係る少なくとも一つのフルオルフエナシル―アミ
ン誘導体又はその非毒性付加塩を、生理的に許容
しうる賦型剤とともに含有することを特徴とする
ものであるが、この活性成分は、もちろん、薬学
的に有効な量だけ投与するものである。 比較試験を行つて、動物に対するこれらの効果
を明らかにしたが、その結果、既知のフツ化物ア
ナログに対して本発明に係る物質をはつきりと効
果上区別することができた。上記試験の中から、
抗攻撃性についての試験を概説することにした。
更に詳細には、次のようにして集団間での攻撃性
（aggressiveness）の低下を評価した：ハツカネ
ズミの一つのケージの中央部を不透明な隔壁で仕
切り、それぞれの側でハツカネズミを３週間居住
させた後、各々の体重が約20ｇのメスのハツカネ
ズミ３匹を１グループとし、これに、試験すべき
物質を蒸留水に溶かした溶液を腹腔内投与した。
対照動物には、蒸留水のみを腹腔内投与した。30
分後、融壁を引き抜いて、同一のケージ内の２つ
のグループを一緒にして、10分間に発生する闘争
を書きとめた。３つのケージは、それぞれ、試験
すべき物質用に使用し、６つのケージは、試験す
べき物質を投与していない対照バツチ用に使用し
た。 次の第１表の結果は、対照バツチと比較した集
団間での攻撃性の低下を示したものである。試験
すべき物質は、すべて、腹腔経由で（I.P.route）
投与量８mg／Kgで投与した。これらの結果から次
のことが判る：(i)本発明に係る物質（実施例１〜
３）は、既知のそれらのアナログ（CP1〜CP4）
よりも、抗攻撃効果が明らかに高く、(ii)構造―活
性関係は存在しない。
【表】
いくつかの製造例を以下に述べるが、本発明は
これらのみに限定されるものではない。 製造例 Ｎ―（４―フルオルフエナシル）―イソプロピ
ルアミン塩酸塩の取得 （実施例１；コード番号：CRL40727） Ｐ―フルオルアセトフエノン69ｇ（0.5モル）
を100mlの酢酸にとかした溶液を氷浴で冷却して
おき、これに臭素25mlを滴加する。得られた混合
物を１時間撹拌し、そして蒸発乾固する。残渣を
100mlのメタノール中に取り上げ、こうして得ら
れた溶液を、イソプロピルアミン210mlをメタノ
ール200mlにとかした溶液中に注ぐ。これを２時
間還流し、そして蒸発乾固する。残渣を水に取り
上げ、そして、目的とする物質の遊離塩基をエチ
ルアセテートで抽出し、溶媒を乾燥し、そして塩
酸性エタノールを用いて塩酸塩を沈殿せしめる。
アセトン―メタノール（１：１）Ｖ／Ｖ混合物で
再結晶すると、CRL40727が17.2ｇ得られる（収
率：14.8％）。融点207℃（分解）。 分析：Ｎ％ 測定値＝6.01％ Ｎ％ 理論値＝6.04％ 製造例 Ｎ―（２―フルオルフエナシル）―ｔ―ブチル
アミン塩酸塩の取得 （実施例２；コード番号：CRL40828） オルソフルオルアセトフエノン50ｇ（0.362モ
ル）を酢酸75mlに溶解する。得られた混合物を氷
浴で冷却し、臭素18.1mlをこれに滴加する。これ
を１時間接触させたままにしておき、そして蒸発
乾固させ、次いで残渣を100mlのメタノール中に
取り上げる。このようにして得た溶液を、ｔ―ブ
チルアミン（tertiobutyiamine）132ｇをメタノ
ール100mlにとかした溶液に注ぐ。これを１時間
還流し、そして蒸発乾固し、次いでこの残渣を水
に取り上げ、エーテル抽出し、そして塩酸性エタ
ノールを用いて目的とする塩酸塩を沈殿せしめ
る。これを、アセトン―エタノール（１：１）
Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、CRL40828が18
ｇ得られる（収率＝20％）。融点＝240℃（分解）。 分析：Ｎ％ 測定値＝5.74％ Ｎ％ 理論値＝5.70％ 製造例 １―（４―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチ
ルアミノ―１―エタノール塩酸塩の取得 （実施例３；コード番号：CRL40854） α―クロル―ｐ―フルオルアセトフエノン50ｇ
（0.289モル）をメタノール900mlにとかす。得ら
れた混合物を−５℃に冷却し、そして
NaBH45.80ｇを添加する。これを、１時間接触
させたままにしておき、次いで酢酸を10ml添加す
る。ｔ―ブチルアミン151mlを加え、得られた混
合物を12時間還流せしめる。これを蒸発乾固し、
蒸発残渣を蒸留水に取り上げる。結晶した遊離塩
基を取し、これをヘキサン中で再結晶すると、
１―（４―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチル
アミノ―１―エタノールが39ｇ得られる（収率63
％）。融点117℃。 この塩基をジエチルエーテルにとかし、塩酸性
エタノールで処理すると、その塩酸塩が沈殿して
くる。これを過し、P2O5上で真空乾燥すると、
CRL40854が44ｇ得られる（収率：61％）。融点
176℃。 本発明に係る好適な物質について試験を行つた
ので、それを以下にまとめて述べることにする。 (A) CRL40727に関する試験（実施例１） １ 毒性 最大非致死量（maximum non―lethal
dose）LD―Ｏは、マウスの腹腔内投与の場
合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下である。 ２ CNSに対する作用 CRL40727は、沢山の鎮静型効果を有す
る。すなわち、 ―マウスにおける鎮静、及び反応性減弱、 ―マウスにおける運動性減弱、及び攻撃性の
低下、 ―体温低下、及び、アポモルフイン、オキソ
トレモリン、アンフエタミンの体温低下誘
発効果に対する相乗作用、 ―アンフエタミンによつて誘発される常同症
に対する穏やかな拮抗作用。 ３ 心臓血管系に対する作用 (a) 静脈内投与による場合 ２匹の犬に、CRL40727を順次0.1mg／
Kg、１mg／Kg、2.5mg／Kg、５mg／Kg、10
mg／Kg及び20mg／Kgの投与量で、６分間潅
流し静脈内投与する。そしてこれらの動脈
血圧、脈拍（cardiac frequency）、大腿動
脈の流動率、及び直腸体温を測定する。 次のことが観察される。 CRL40727は、１mg／Kgからの投与量で
大腿動脈の流動率を増加せしめる；この効
果は10mg／Kgまでは増加していき、その効
果は＋140％に達する。 投与量５mg／Kgから、示差動脈血圧が上
昇する；拡張期動脈血圧及び平均動脈血圧
は、それぞれ、10及び20mg／Kgから低下す
る。 脈拍は、はつきりとは変化しない。 投与量2.5〜10mg／Kgで、皮膚はピンク
色になる。 胆汁は黄色いままである；直腸体温は変
化しない。 イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は減少し、脈拍は、10mg／Kg以上の投与量
で、平均、182拍／分になるが、一方、対
照区では215拍／分であつた；低血圧症は
変らない。 補充的に更に次の試験を行つた；一匹の
犬に、CRL40727を40mg／Kgだけ静脈内に
追加投与したところ、その前の投与量の場
合よりも低血圧症が更に進行することが認
められ、そして、胆汁は黄色いままであ
る；第２番目の犬には、対照の薬品を投与
する。それは、（２，４，６―トリメトキ
シフエニル）―３―ピロリジノプロピル）
―ケトンの塩酸塩であつて、英国特許第
1325192号明細書に記載されており、その
コード番号はLL1656であり、これは
FONZYLANEという名称で市販されてい
る。これを６mg／Kg静脈内投与する。大腿
動脈の流動率は、LL 1656の場合は、
CRL40727を10mg／Kg投与した場合ほどは
増加しないことが判つた。 (b) 十二指腸内投与による場合 三匹の犬に、CRL40727を順次１mg／
Kg、2.5mg／Kg、及び10mg／Kgの投与量で
十二指腸内投与する。上記したのと同じパ
ラメーターを測定する。次のことが観察さ
れる。 CRL40727によれば、2.5〜５mg／Kgの投
与量で大腿動脈の流動率（flow rate）が
明らかに増加する；この効果は、投与量の
増大とともに増加するのではなく、わずか
に増加するものである。投与量10mg／Kgか
ら、低血圧作用が現われてくる。投与量
2.5mg／Kgから、皮膚は非常にうすいピン
ク色になる。 胆汁は黄色いままである。直腸体温は変
らない。 イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は低下する。脈拍はCRL40727 10mg／Kg
以後の投与量で、平均165拍／分になるが、
一方、対照区では、220拍／分（beats／
min）に達する。低血圧症は変らない。 補足的に次の試験を行つた；一匹の犬
に、20mg／Kgの投与量を十二指腸内に追加
投与する。更に血管拡張効果をともなうこ
となく、より大きな低血圧作用が観察され
る。同一の結果が、試験の最後に
CRL40727を５mg／Kgだけ静脈注射した別
の犬の場合にも得られる。更にまた、その
後LL1656を６mg／Kgの投与量で静脈注射
したけれども、血管拡張が追加的にひき起
されることはなかつた。 最後に、静脈経由と十二指腸経由とで
は、それらによつて得られた結果を比較す
ることは困難である。静脈内投与のみで犬
を処理した場合、20mg／Kgの投与量で低血
圧症が生じるけれども、これに対して十二
指腸経由の場合、10mg／Kgの投与量で処理
した犬は、上記と同じ低血圧強度を有する
ことが明らかになつた。 CRL40727の血管拡張作用は、おそらく
β+ 2作用によるものと思われる；β+ 1作用は
認められない（頻脈なし）、徐脈もない；
これに対して、イソプロテレノールによる
頻脈誘発作用は低下する。更にまた、蓄積
投与量が静脈投与で38.5mg／Kgになつた後
でも、胆汁は黄色いままである点にも注目
すべきである。 (B) CRL40854に関する試験（実施例３） CRL40854を蒸留水にとかした溶液を、オス
のハツカネズミに対しては20ml／Kgの容量で、
そしてオスのラツトに対しては５ml／Kgの容量
で、それぞれ腹腔内投与した。 １ 毒性 最大非致死量LD―Ｏは、ハツカネズミの
場合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下であ
る。 ２ CNSに対する作用 CRL40827について上記した方法を実施し
て、次のことが観察された。 アポモルフインとの相互作用 CRL40854は、これをハツカネズミに対し
て16及び64mg／Kgの投与量で投与したとこ
ろ、アポモルフインによる体温降下作用を穏
やかに阻止するが、その場合、上下運動や常
同症についての挙動には何も変化がない。 ラツトにおいては、CRL40854は、アポモ
ルフインによつて誘発される常同症には何も
変化を与えない。 アンフエタミンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が８及び32mg／
Kgの場合、アンフエタミンによつて誘発され
る常同症の期間を相乗的に長くする。 レセルピンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が４、16及び64
mg／Kgの場合、レセルピンによつて誘発され
る体温降下に対して穏やかに拮抗し、しかも
その際、下垂を変化させることがない。 オキソトレモリンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が16及び64mg／
Kgの場合、オキソトレモリンによつて誘発さ
れる体温降下誘発作用を助長する。これは、
振せんを変化させることはないし、コリン性
の末梢刺激の徴候に変化を与えることもしな
い。 ４プレーテスト（four plate test）、けん引、
及び電気シヨツクに対する作用 CRL40854は、CRL40827と同様に、罰せ
られるところの不正確な動きの数が増加しな
いようになるし、大きな運動不能は一切生じ
ることがない。他方、電気シヨツクによるけ
いれん誘発効果には変化を与えない。 自発的固有運動性に対する作用 CRL40854は、これを高い投与量で投与し
た場合（64mg／Kg）、ハツカネズミにおける
自発的能動性を穏やかに低下させる。 各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの挙
動についての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動
性 CRL40854は、ケージに慣れたハツカネ
ズミにおいて、運動性を明らかに取り戻さ
せるということはできない。 (b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40854は、CRL40827と同じ様に、
ハツカネズミにおいて、運動性の回復を全
然改善しない。 (c) 窒息性酸素欠乏症 CRL40854は、けいれんの発現を改善す
るものではないし、酸素遮断によつて生じ
る酸素欠乏症（クラーレ麻酔）に付随する
死亡の発現を改善することもない。 結論をいうと、CRL40854は、ハツカネズ
ミにおいて、集団間での攻撃性を低下せしめ
るものであり、通常の鎮静剤及び抗抑うつ剤
として驚くべき結果を有するものである。 臨床ではCRL40727は、精神科領域におい
て鎮静剤及び抗抑うつ剤として良好な結果を
示しており、この活性成分を５mg含有する錠
剤又はゼラチン被覆カプセルの形で、１日３
錠又は３カプセル、人に投与すると、これら
は、いずれも、それぞれ抗抑うつ剤として卓
越した結果を示した。
これらのみに限定されるものではない。 製造例 Ｎ―（４―フルオルフエナシル）―イソプロピ
ルアミン塩酸塩の取得 （実施例１；コード番号：CRL40727） Ｐ―フルオルアセトフエノン69ｇ（0.5モル）
を100mlの酢酸にとかした溶液を氷浴で冷却して
おき、これに臭素25mlを滴加する。得られた混合
物を１時間撹拌し、そして蒸発乾固する。残渣を
100mlのメタノール中に取り上げ、こうして得ら
れた溶液を、イソプロピルアミン210mlをメタノ
ール200mlにとかした溶液中に注ぐ。これを２時
間還流し、そして蒸発乾固する。残渣を水に取り
上げ、そして、目的とする物質の遊離塩基をエチ
ルアセテートで抽出し、溶媒を乾燥し、そして塩
酸性エタノールを用いて塩酸塩を沈殿せしめる。
アセトン―メタノール（１：１）Ｖ／Ｖ混合物で
再結晶すると、CRL40727が17.2ｇ得られる（収
率：14.8％）。融点207℃（分解）。 分析：Ｎ％ 測定値＝6.01％ Ｎ％ 理論値＝6.04％ 製造例 Ｎ―（２―フルオルフエナシル）―ｔ―ブチル
アミン塩酸塩の取得 （実施例２；コード番号：CRL40828） オルソフルオルアセトフエノン50ｇ（0.362モ
ル）を酢酸75mlに溶解する。得られた混合物を氷
浴で冷却し、臭素18.1mlをこれに滴加する。これ
を１時間接触させたままにしておき、そして蒸発
乾固させ、次いで残渣を100mlのメタノール中に
取り上げる。このようにして得た溶液を、ｔ―ブ
チルアミン（tertiobutyiamine）132ｇをメタノ
ール100mlにとかした溶液に注ぐ。これを１時間
還流し、そして蒸発乾固し、次いでこの残渣を水
に取り上げ、エーテル抽出し、そして塩酸性エタ
ノールを用いて目的とする塩酸塩を沈殿せしめ
る。これを、アセトン―エタノール（１：１）
Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、CRL40828が18
ｇ得られる（収率＝20％）。融点＝240℃（分解）。 分析：Ｎ％ 測定値＝5.74％ Ｎ％ 理論値＝5.70％ 製造例 １―（４―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチ
ルアミノ―１―エタノール塩酸塩の取得 （実施例３；コード番号：CRL40854） α―クロル―ｐ―フルオルアセトフエノン50ｇ
（0.289モル）をメタノール900mlにとかす。得ら
れた混合物を−５℃に冷却し、そして
NaBH45.80ｇを添加する。これを、１時間接触
させたままにしておき、次いで酢酸を10ml添加す
る。ｔ―ブチルアミン151mlを加え、得られた混
合物を12時間還流せしめる。これを蒸発乾固し、
蒸発残渣を蒸留水に取り上げる。結晶した遊離塩
基を取し、これをヘキサン中で再結晶すると、
１―（４―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチル
アミノ―１―エタノールが39ｇ得られる（収率63
％）。融点117℃。 この塩基をジエチルエーテルにとかし、塩酸性
エタノールで処理すると、その塩酸塩が沈殿して
くる。これを過し、P2O5上で真空乾燥すると、
CRL40854が44ｇ得られる（収率：61％）。融点
176℃。 本発明に係る好適な物質について試験を行つた
ので、それを以下にまとめて述べることにする。 (A) CRL40727に関する試験（実施例１） １ 毒性 最大非致死量（maximum non―lethal
dose）LD―Ｏは、マウスの腹腔内投与の場
合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下である。 ２ CNSに対する作用 CRL40727は、沢山の鎮静型効果を有す
る。すなわち、 ―マウスにおける鎮静、及び反応性減弱、 ―マウスにおける運動性減弱、及び攻撃性の
低下、 ―体温低下、及び、アポモルフイン、オキソ
トレモリン、アンフエタミンの体温低下誘
発効果に対する相乗作用、 ―アンフエタミンによつて誘発される常同症
に対する穏やかな拮抗作用。 ３ 心臓血管系に対する作用 (a) 静脈内投与による場合 ２匹の犬に、CRL40727を順次0.1mg／
Kg、１mg／Kg、2.5mg／Kg、５mg／Kg、10
mg／Kg及び20mg／Kgの投与量で、６分間潅
流し静脈内投与する。そしてこれらの動脈
血圧、脈拍（cardiac frequency）、大腿動
脈の流動率、及び直腸体温を測定する。 次のことが観察される。 CRL40727は、１mg／Kgからの投与量で
大腿動脈の流動率を増加せしめる；この効
果は10mg／Kgまでは増加していき、その効
果は＋140％に達する。 投与量５mg／Kgから、示差動脈血圧が上
昇する；拡張期動脈血圧及び平均動脈血圧
は、それぞれ、10及び20mg／Kgから低下す
る。 脈拍は、はつきりとは変化しない。 投与量2.5〜10mg／Kgで、皮膚はピンク
色になる。 胆汁は黄色いままである；直腸体温は変
化しない。 イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は減少し、脈拍は、10mg／Kg以上の投与量
で、平均、182拍／分になるが、一方、対
照区では215拍／分であつた；低血圧症は
変らない。 補充的に更に次の試験を行つた；一匹の
犬に、CRL40727を40mg／Kgだけ静脈内に
追加投与したところ、その前の投与量の場
合よりも低血圧症が更に進行することが認
められ、そして、胆汁は黄色いままであ
る；第２番目の犬には、対照の薬品を投与
する。それは、（２，４，６―トリメトキ
シフエニル）―３―ピロリジノプロピル）
―ケトンの塩酸塩であつて、英国特許第
1325192号明細書に記載されており、その
コード番号はLL1656であり、これは
FONZYLANEという名称で市販されてい
る。これを６mg／Kg静脈内投与する。大腿
動脈の流動率は、LL 1656の場合は、
CRL40727を10mg／Kg投与した場合ほどは
増加しないことが判つた。 (b) 十二指腸内投与による場合 三匹の犬に、CRL40727を順次１mg／
Kg、2.5mg／Kg、及び10mg／Kgの投与量で
十二指腸内投与する。上記したのと同じパ
ラメーターを測定する。次のことが観察さ
れる。 CRL40727によれば、2.5〜５mg／Kgの投
与量で大腿動脈の流動率（flow rate）が
明らかに増加する；この効果は、投与量の
増大とともに増加するのではなく、わずか
に増加するものである。投与量10mg／Kgか
ら、低血圧作用が現われてくる。投与量
2.5mg／Kgから、皮膚は非常にうすいピン
ク色になる。 胆汁は黄色いままである。直腸体温は変
らない。 イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は低下する。脈拍はCRL40727 10mg／Kg
以後の投与量で、平均165拍／分になるが、
一方、対照区では、220拍／分（beats／
min）に達する。低血圧症は変らない。 補足的に次の試験を行つた；一匹の犬
に、20mg／Kgの投与量を十二指腸内に追加
投与する。更に血管拡張効果をともなうこ
となく、より大きな低血圧作用が観察され
る。同一の結果が、試験の最後に
CRL40727を５mg／Kgだけ静脈注射した別
の犬の場合にも得られる。更にまた、その
後LL1656を６mg／Kgの投与量で静脈注射
したけれども、血管拡張が追加的にひき起
されることはなかつた。 最後に、静脈経由と十二指腸経由とで
は、それらによつて得られた結果を比較す
ることは困難である。静脈内投与のみで犬
を処理した場合、20mg／Kgの投与量で低血
圧症が生じるけれども、これに対して十二
指腸経由の場合、10mg／Kgの投与量で処理
した犬は、上記と同じ低血圧強度を有する
ことが明らかになつた。 CRL40727の血管拡張作用は、おそらく
β+ 2作用によるものと思われる；β+ 1作用は
認められない（頻脈なし）、徐脈もない；
これに対して、イソプロテレノールによる
頻脈誘発作用は低下する。更にまた、蓄積
投与量が静脈投与で38.5mg／Kgになつた後
でも、胆汁は黄色いままである点にも注目
すべきである。 (B) CRL40854に関する試験（実施例３） CRL40854を蒸留水にとかした溶液を、オス
のハツカネズミに対しては20ml／Kgの容量で、
そしてオスのラツトに対しては５ml／Kgの容量
で、それぞれ腹腔内投与した。 １ 毒性 最大非致死量LD―Ｏは、ハツカネズミの
場合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下であ
る。 ２ CNSに対する作用 CRL40827について上記した方法を実施し
て、次のことが観察された。 アポモルフインとの相互作用 CRL40854は、これをハツカネズミに対し
て16及び64mg／Kgの投与量で投与したとこ
ろ、アポモルフインによる体温降下作用を穏
やかに阻止するが、その場合、上下運動や常
同症についての挙動には何も変化がない。 ラツトにおいては、CRL40854は、アポモ
ルフインによつて誘発される常同症には何も
変化を与えない。 アンフエタミンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が８及び32mg／
Kgの場合、アンフエタミンによつて誘発され
る常同症の期間を相乗的に長くする。 レセルピンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が４、16及び64
mg／Kgの場合、レセルピンによつて誘発され
る体温降下に対して穏やかに拮抗し、しかも
その際、下垂を変化させることがない。 オキソトレモリンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が16及び64mg／
Kgの場合、オキソトレモリンによつて誘発さ
れる体温降下誘発作用を助長する。これは、
振せんを変化させることはないし、コリン性
の末梢刺激の徴候に変化を与えることもしな
い。 ４プレーテスト（four plate test）、けん引、
及び電気シヨツクに対する作用 CRL40854は、CRL40827と同様に、罰せ
られるところの不正確な動きの数が増加しな
いようになるし、大きな運動不能は一切生じ
ることがない。他方、電気シヨツクによるけ
いれん誘発効果には変化を与えない。 自発的固有運動性に対する作用 CRL40854は、これを高い投与量で投与し
た場合（64mg／Kg）、ハツカネズミにおける
自発的能動性を穏やかに低下させる。 各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの挙
動についての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動
性 CRL40854は、ケージに慣れたハツカネ
ズミにおいて、運動性を明らかに取り戻さ
せるということはできない。 (b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40854は、CRL40827と同じ様に、
ハツカネズミにおいて、運動性の回復を全
然改善しない。 (c) 窒息性酸素欠乏症 CRL40854は、けいれんの発現を改善す
るものではないし、酸素遮断によつて生じ
る酸素欠乏症（クラーレ麻酔）に付随する
死亡の発現を改善することもない。 結論をいうと、CRL40854は、ハツカネズ
ミにおいて、集団間での攻撃性を低下せしめ
るものであり、通常の鎮静剤及び抗抑うつ剤
として驚くべき結果を有するものである。 臨床ではCRL40727は、精神科領域におい
て鎮静剤及び抗抑うつ剤として良好な結果を
示しており、この活性成分を５mg含有する錠
剤又はゼラチン被覆カプセルの形で、１日３
錠又は３カプセル、人に投与すると、これら
は、いずれも、それぞれ抗抑うつ剤として卓
越した結果を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の式 〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH3）2又はＣ（CH3）3である。〕 で示されるフルオルフエナシル―アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ―（４―フルオルフエ
ナシル）―イソプロピルアミン、Ｎ―（２―フル
オルフエナシル）―ｔ―ブチルアミン、１―（４
―フルオルフエニル）―２―ｔ―ブチルアミノ―
１―エタノール及び、これらの化合物の付加塩よ
りなる群から選択されることを特徴とするフルオ
ルフエナシル―アミン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5546081A JPS57169450A (en) | 1981-04-13 | 1981-04-13 | Fluorophenacyl-amine derivative and application to remedy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5546081A JPS57169450A (en) | 1981-04-13 | 1981-04-13 | Fluorophenacyl-amine derivative and application to remedy |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14852889A Division JPH0228110A (ja) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | 抗抑うつ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57169450A JPS57169450A (en) | 1982-10-19 |
| JPH029577B2 true JPH029577B2 (ja) | 1990-03-02 |
Family
ID=12999208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5546081A Granted JPS57169450A (en) | 1981-04-13 | 1981-04-13 | Fluorophenacyl-amine derivative and application to remedy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57169450A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2554811B2 (fr) * | 1979-12-14 | 1987-02-13 | Lafon Labor | (-)-1-(2-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanol, utilisation en therapeutique |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201903832D0 (en) | 2019-03-20 | 2019-05-01 | Atrogi Ab | New compounds and methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759838A (fr) * | 1969-12-04 | 1971-06-03 | Wellcome Found | Cetones a activite biologique |
| JPS528818A (en) * | 1975-07-11 | 1977-01-24 | Kansai Paint Co Ltd | Resin formation to overalp light |
-
1981
- 1981-04-13 JP JP5546081A patent/JPS57169450A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57169450A (en) | 1982-10-19 |
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