JPS6159625B2 - - Google Patents
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- JPS6159625B2 JPS6159625B2 JP55166491A JP16649180A JPS6159625B2 JP S6159625 B2 JPS6159625 B2 JP S6159625B2 JP 55166491 A JP55166491 A JP 55166491A JP 16649180 A JP16649180 A JP 16649180A JP S6159625 B2 JPS6159625 B2 JP S6159625B2
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は強心剤として有用な５−ピリジニル−
２（1H）−ピリジノン類およびその製法に関す
る。
２（1H）−ピリジノン類およびその製法に関す
る。
米国特許4004012および4072746には、強心剤と
して有用な３−アミノ（またはシアノ）−５−ピ
リジニル−２（1H）−ピリジノンならびに中間体
として相当する３−カルバモイル化合物〔また
は、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリ
ジニル）ニコチンアミドとも命名される；この化
合物はカルバモイル基をアミノ基に転化すること
ができる試薬と反応させる（たとえば、アルカリ
金属次亜ハロゲン酸塩と共に加熱する）ことによ
り相当する３−アミノ化合物に転化される〕が開
示されている。これらの化合物の好ましい具体例
は３−アミノ−５−（４ピリジニル）−２（1H）−
ピリジノンであり、これは現在ではアンリノン
（amrinone）という一般名で知られ、また５−ア
ミノ−〔３，4′−ビピリジノン〕−６（1H）−オン
とも命名される。上記特許に開示されている３−
シアノ−５−（ピリジニル）−２（1H）−ピリジノ
ン〔または１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−
（ピリジニル）ニコチノニトリルとを命名され
る〕の製造方法の１つは、α−（ピリジニル）−β
−（ジアルキルアミノ）アクロレインとα−シア
ノアセトアミドとの反応である。米国特許
4072746はまた、３−Ｑ−５−（ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン〔式中、Ｑは水素、ハロゲ
ン、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）ア
ミノ〕およびNHAc（式中、Acは低級アルカノ
イルまたは低級カルボアルコキシ）も開示してい
る。
して有用な３−アミノ（またはシアノ）−５−ピ
リジニル−２（1H）−ピリジノンならびに中間体
として相当する３−カルバモイル化合物〔また
は、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリ
ジニル）ニコチンアミドとも命名される；この化
合物はカルバモイル基をアミノ基に転化すること
ができる試薬と反応させる（たとえば、アルカリ
金属次亜ハロゲン酸塩と共に加熱する）ことによ
り相当する３−アミノ化合物に転化される〕が開
示されている。これらの化合物の好ましい具体例
は３−アミノ−５−（４ピリジニル）−２（1H）−
ピリジノンであり、これは現在ではアンリノン
（amrinone）という一般名で知られ、また５−ア
ミノ−〔３，4′−ビピリジノン〕−６（1H）−オン
とも命名される。上記特許に開示されている３−
シアノ−５−（ピリジニル）−２（1H）−ピリジノ
ン〔または１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−
（ピリジニル）ニコチノニトリルとを命名され
る〕の製造方法の１つは、α−（ピリジニル）−β
−（ジアルキルアミノ）アクロレインとα−シア
ノアセトアミドとの反応である。米国特許
4072746はまた、３−Ｑ−５−（ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン〔式中、Ｑは水素、ハロゲ
ン、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）ア
ミノ〕およびNHAc（式中、Acは低級アルカノ
イルまたは低級カルボアルコキシ）も開示してい
る。
３−非置換−５−（ピリジニル）−２（1H）−ピ
リジノン（Ｑ＝Ｈ）は、相当する３−シアノ化合
物を硫酸水溶液と共に加熱してまず３−カルボン
酸化合物、すなわち、１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（ピリジニル）ニコチン酸を生成さ
せ、これを脱炭酸させることにより製造された。
この１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリ
ジニル）ニコチン酸については強心作用は開示さ
れていない。
リジノン（Ｑ＝Ｈ）は、相当する３−シアノ化合
物を硫酸水溶液と共に加熱してまず３−カルボン
酸化合物、すなわち、１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（ピリジニル）ニコチン酸を生成さ
せ、これを脱炭酸させることにより製造された。
この１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリ
ジニル）ニコチン酸については強心作用は開示さ
れていない。
この発明は、一般式
（式中、Ｑは水素、アミノ、シアノ、カルバモ
イル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、カルボキ
シまたは低級カルボアルコキシを意味し、R1は
水素または低級アルキルを意味し、Ｒは低級アル
キルであり、PYは４−，３−もしくは２−ピリ
ジニルまたは１もしくは２個の低級アルキル置換
基を有する４−，３−もしくは２−ピリジニルを
意味する）で示される化合物、またはその医薬と
して許容される酸付加塩をもしくはカチオン塩に
ある。上記一般式の化合物は、標準的な薬理試
験法で測定した場合に強心剤として有用である。
Ｑがカルバモイルおよびシアノであるか、Ｑが水
素である一般式の化合物は、それぞれ、Ｑがア
ミノおよびハロゲンである対応する化合物の製造
用中間体として有用である。Ｑがハロゲンである
一般式の化合物は、対応する３−〔モノもしく
はジ（低級アルキル）アミノ〕化合物の製造用中
間体としても有用である。好ましい化合物は、一
般式でＱが水素、アミノまたはシアノであり、
PYが４−ピリジニルまたは３−ピリジニルであ
り、R1が水素であり、Ｒがメチルまたはエチル
であるものである。特に好ましい具体例は、１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリル（で、Ｑ
がCN、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがメチ
ル）、３−アミノ−６−エチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノン（で、Ｑが
NH2、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがエチ
ル）、３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−６−
メチル−２（1H）−ピリジノン（で、Ｑが
NH2、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがメチ
ル）、６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン（で、R1がＨ、PYが４−ピ
リジニル、Ｒがメチル）および６−エチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン（
で、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがエチ
ル）、またはこれらの医薬として許容される酸付
加塩である。これらの特に好ましい具体例は、対
応する既知のデス−アルキル化合物、すなわち、
アソリノンとして既知の３−アミノ−５−（４−
ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチノニトリルおよび５−（４−ピリジニル）−
２（1H）−ピリジノンに比べて、強心作用が著し
く高いことが判明した。
イル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、カルボキ
シまたは低級カルボアルコキシを意味し、R1は
水素または低級アルキルを意味し、Ｒは低級アル
キルであり、PYは４−，３−もしくは２−ピリ
ジニルまたは１もしくは２個の低級アルキル置換
基を有する４−，３−もしくは２−ピリジニルを
意味する）で示される化合物、またはその医薬と
して許容される酸付加塩をもしくはカチオン塩に
ある。上記一般式の化合物は、標準的な薬理試
験法で測定した場合に強心剤として有用である。
Ｑがカルバモイルおよびシアノであるか、Ｑが水
素である一般式の化合物は、それぞれ、Ｑがア
ミノおよびハロゲンである対応する化合物の製造
用中間体として有用である。Ｑがハロゲンである
一般式の化合物は、対応する３−〔モノもしく
はジ（低級アルキル）アミノ〕化合物の製造用中
間体としても有用である。好ましい化合物は、一
般式でＱが水素、アミノまたはシアノであり、
PYが４−ピリジニルまたは３−ピリジニルであ
り、R1が水素であり、Ｒがメチルまたはエチル
であるものである。特に好ましい具体例は、１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリル（で、Ｑ
がCN、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがメチ
ル）、３−アミノ−６−エチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノン（で、Ｑが
NH2、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがエチ
ル）、３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−６−
メチル−２（1H）−ピリジノン（で、Ｑが
NH2、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがメチ
ル）、６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン（で、R1がＨ、PYが４−ピ
リジニル、Ｒがメチル）および６−エチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン（
で、R1がＨ、PYが４−ピリジニル、Ｒがエチ
ル）、またはこれらの医薬として許容される酸付
加塩である。これらの特に好ましい具体例は、対
応する既知のデス−アルキル化合物、すなわち、
アソリノンとして既知の３−アミノ−５−（４−
ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチノニトリルおよび５−（４−ピリジニル）−
２（1H）−ピリジノンに比べて、強心作用が著し
く高いことが判明した。
上記一般式（式中、Ｑ，R1，ＲおよびPYは
上と同じ意味）の化合物の製造は、 (a) 一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキルを
意味し、ＲとPYは上と同じ意味である）で示
される化合物をマロンアミドと反応させて、Ｑ
がカルバモイルである一般式の化合物を生成
させるか；または (b) 上記一般式で示される化合物を、Ｎ−R1
−α−シアノアセトアミドと反応させて、Ｑが
シアノである一般式の化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがシアノである一般
式の化合物を部分加水分解して、Ｑがカルバ
モイルである対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルバモイルであ
る一般式の化合物を、カルバモイル基をアミ
ノ基に転化させることのできる試薬と反応させ
て、Ｑがアミノである対応する化合物を生成さ
せ； 所望により、得られたＱがアミノである一般
式の化合物を、１または２モル当量の低級ア
ルキル化剤と反応させて、Ｑがそれぞれ低級ア
ルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノ
である対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがアミノである一般
式の化合物を、低級アシル化剤と反応させ
て、Ｑが低級アシルアミノである対応する化合
物を生成させ； 所望により、得られたＱがシアノである一般
式の化合物を加水分解して、Ｑがカルボキシ
である対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルボキシである
一般式の化合物を、濃硫酸と濃硝酸との混合物
と共に加熱して、Ｑがニトロである対応する化
合物を得、その後このＱがニトロである化合物
を還元して、Ｑがアミノである化合物を得； 所望により、得られたＱがシアノまたはカル
ボキシである一般式の化合物を鉱酸水溶液と
共に加熱して、Ｑが水素である対応する化合物
を得； 所望により、得られたＱがカルボキシである
一般式の化合物を低級アルカノールによりエ
ステル化して、Ｑが低級カルボアルコキシであ
る対応する化合物を得； 所望により、得られたR1が水素である一般
式の化合物を、一般式R′−An（式中、R′は
低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルを
意味し、Anは強無機酸また有機スルホン酸の
アニオンを意味する）で示されるアルキル化剤
と反応させて、R1がR′である対応する化合物
を生成させ； 所望により、得られたＱが水素である一般式
の化合物をハロゲンと反応させて、Ｑがハロ
ゲンである対応する化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがハロゲンである一
般式の化合物を低級アルキルアミンまたはジ
（低級アルキル）アミンと反応させて、Ｑがそ
れぞれ低級アルキルアミノまたはジ（低級アル
キル）アミノである対応する化合物を得；なら
びに、 所望により、得られた遊離塩基をその酸付加
塩に転化させるか、または得られた化合物をそ
のカチオン塩に転化させる。
上と同じ意味）の化合物の製造は、 (a) 一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキルを
意味し、ＲとPYは上と同じ意味である）で示
される化合物をマロンアミドと反応させて、Ｑ
がカルバモイルである一般式の化合物を生成
させるか；または (b) 上記一般式で示される化合物を、Ｎ−R1
−α−シアノアセトアミドと反応させて、Ｑが
シアノである一般式の化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがシアノである一般
式の化合物を部分加水分解して、Ｑがカルバ
モイルである対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルバモイルであ
る一般式の化合物を、カルバモイル基をアミ
ノ基に転化させることのできる試薬と反応させ
て、Ｑがアミノである対応する化合物を生成さ
せ； 所望により、得られたＱがアミノである一般
式の化合物を、１または２モル当量の低級ア
ルキル化剤と反応させて、Ｑがそれぞれ低級ア
ルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノ
である対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがアミノである一般
式の化合物を、低級アシル化剤と反応させ
て、Ｑが低級アシルアミノである対応する化合
物を生成させ； 所望により、得られたＱがシアノである一般
式の化合物を加水分解して、Ｑがカルボキシ
である対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルボキシである
一般式の化合物を、濃硫酸と濃硝酸との混合物
と共に加熱して、Ｑがニトロである対応する化
合物を得、その後このＱがニトロである化合物
を還元して、Ｑがアミノである化合物を得； 所望により、得られたＱがシアノまたはカル
ボキシである一般式の化合物を鉱酸水溶液と
共に加熱して、Ｑが水素である対応する化合物
を得； 所望により、得られたＱがカルボキシである
一般式の化合物を低級アルカノールによりエ
ステル化して、Ｑが低級カルボアルコキシであ
る対応する化合物を得； 所望により、得られたR1が水素である一般
式の化合物を、一般式R′−An（式中、R′は
低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルを
意味し、Anは強無機酸また有機スルホン酸の
アニオンを意味する）で示されるアルキル化剤
と反応させて、R1がR′である対応する化合物
を生成させ； 所望により、得られたＱが水素である一般式
の化合物をハロゲンと反応させて、Ｑがハロ
ゲンである対応する化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがハロゲンである一
般式の化合物を低級アルキルアミンまたはジ
（低級アルキル）アミンと反応させて、Ｑがそ
れぞれ低級アルキルアミノまたはジ（低級アル
キル）アミノである対応する化合物を得；なら
びに、 所望により、得られた遊離塩基をその酸付加
塩に転化させるか、または得られた化合物をそ
のカチオン塩に転化させる。
ことを特徴とする方法により実施できる。
一般式PY−CH2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（）のPY
−メチル低級アルキルケトンをジ（低級アルキ
ル）ホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセター
ルと反応させると、一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキル、好
ましくはメチルであり、PY，Ｒはそれぞれ上と
同じ意味）で示される１−PY−２−〔ジ−（低級
アルキル）アミノ〕エテニル・低級アルキルケト
ンが製造できる。上記一般式の１−ピリジニ
ル）−２−〔ジ（低級アルキル）アミノ〕エテニ
ル・低級アルキルケトン化合物（式中、RYとＲ
は一般式に対して定義した通り）またはその酸
付加塩も新規化合物であり、本考案に包含され
る。
−メチル低級アルキルケトンをジ（低級アルキ
ル）ホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセター
ルと反応させると、一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキル、好
ましくはメチルであり、PY，Ｒはそれぞれ上と
同じ意味）で示される１−PY−２−〔ジ−（低級
アルキル）アミノ〕エテニル・低級アルキルケト
ンが製造できる。上記一般式の１−ピリジニ
ル）−２−〔ジ（低級アルキル）アミノ〕エテニ
ル・低級アルキルケトン化合物（式中、RYとＲ
は一般式に対して定義した通り）またはその酸
付加塩も新規化合物であり、本考案に包含され
る。
本発明はまた、医薬に許容される担体と、有効
成分として、有効量の強心作用を有する一般式
の１−R1−３−Ｑ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）
−ピリジノン（ここで、R1，Ｑ，PYおよびＲは
それぞれ一般式における定義の通り）またはそ
の医薬として許容される酸付加塩もしくはカチオ
ン塩とを含有する、心臓収縮性を増大させるため
の強心剤組成物も提供する。
成分として、有効量の強心作用を有する一般式
の１−R1−３−Ｑ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）
−ピリジノン（ここで、R1，Ｑ，PYおよびＲは
それぞれ一般式における定義の通り）またはそ
の医薬として許容される酸付加塩もしくはカチオ
ン塩とを含有する、心臓収縮性を増大させるため
の強心剤組成物も提供する。
心臓収縮性を増大させる治療を必要とする患者
に、有効量の強心作用を有する一般式の１−
R1−３−Ｑ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリ
ジノン（ここでR1，Ｑ，PYおよびＲはそれぞれ
一般式における定義の通り）またはその医薬と
して許容される酸付加塩もしくはカチオン塩を投
与することからなる方法によつて、このような患
者における心臓収縮性を増大させることができ
る。
に、有効量の強心作用を有する一般式の１−
R1−３−Ｑ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリ
ジノン（ここでR1，Ｑ，PYおよびＲはそれぞれ
一般式における定義の通り）またはその医薬と
して許容される酸付加塩もしくはカチオン塩を投
与することからなる方法によつて、このような患
者における心臓収縮性を増大させることができ
る。
本明細書において、たとえば一般式における
Ｒの定義として、R1の定義の１つとして、Ｑの
定義としての低級アルキルアミノもしくはジ（低
級アルキル）アミノにおける「低級アルキル」と
して、或いはPYの置換基として用いられた「低
級アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の
いずれの配置でもよい炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。低級アルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ
る。
Ｒの定義として、R1の定義の１つとして、Ｑの
定義としての低級アルキルアミノもしくはジ（低
級アルキル）アミノにおける「低級アルキル」と
して、或いはPYの置換基として用いられた「低
級アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の
いずれの配置でもよい炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。低級アルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ
る。
PYが１または２個の低級アルキル置換基を有
する４−，３−または２−ピリジニルである場合
の一般式のPYの例は、２−メチル−４−ピリ
ジニル、２，６−ジメチル−４−ピリジニル、３
−メチル−４−ピリジニル、２−メチル−３−ピ
リジニル、６−メチル−３−ピリジニル（また
は、２−メチル−５−ピリジニルとも命名）、４
−メチル−２−ピリジニル、６−メチル−２−ピ
リジニル、２，３−ジメチル−４−ピリジニル、
２，６−ジメチル−４−ピリジニル、４，６−ジ
メチル−２−ピリジニル、２−エチル−４−ピリ
ジニル、２−イソプロピル−４−ピリジニル、２
−ｎ−ブチル−４−ピリジニル、２−ｎ−ヘキシ
ル−４−ピリジニル、２，６−ジエチル−４−ピ
リジニル、２，６−ジエチル−３−ピリジニル、
２，６−ジイソプロピル−４−ピリジニル、２，
６−ジ−ｎ−ヘキシル−４−ピリジニルなどであ
る。
する４−，３−または２−ピリジニルである場合
の一般式のPYの例は、２−メチル−４−ピリ
ジニル、２，６−ジメチル−４−ピリジニル、３
−メチル−４−ピリジニル、２−メチル−３−ピ
リジニル、６−メチル−３−ピリジニル（また
は、２−メチル−５−ピリジニルとも命名）、４
−メチル−２−ピリジニル、６−メチル−２−ピ
リジニル、２，３−ジメチル−４−ピリジニル、
２，６−ジメチル−４−ピリジニル、４，６−ジ
メチル−２−ピリジニル、２−エチル−４−ピリ
ジニル、２−イソプロピル−４−ピリジニル、２
−ｎ−ブチル−４−ピリジニル、２−ｎ−ヘキシ
ル−４−ピリジニル、２，６−ジエチル−４−ピ
リジニル、２，６−ジエチル−３−ピリジニル、
２，６−ジイソプロピル−４−ピリジニル、２，
６−ジ−ｎ−ヘキシル−４−ピリジニルなどであ
る。
たとえば、一般式の化合物（Ｑがアシルアミ
ノ）における３−低級アシルアミノ置換基におけ
るように、本明細書で用いた「低級アシル」とい
う用語は、ヒドロキシ、アセトキシまたはプロピ
オンオキシから選ばれた置換基を有していてもよ
い直鎖または分岐鎖のいずれかの炭素数１〜６、
好ましくは１〜４のアルカノイル基、たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル（ｎ−プロパノ
イル）、ブチリル（ｎ−ブタノイル）、イソブチル
（２−メチル−ｎ−プロパノイル）、カプロイル
（ｎ−ヘキサノイル）、ヒドロキシアセチル、α−
ヒドロキシプロピオニル、β−ヒドロキシプロピ
オニル、α−アセトキシプロピオニル、プロピオ
ンオキシアセチル、β−アセトキシプロピオニ
ル、α−アセトキシブチリルなどを意味する。
ノ）における３−低級アシルアミノ置換基におけ
るように、本明細書で用いた「低級アシル」とい
う用語は、ヒドロキシ、アセトキシまたはプロピ
オンオキシから選ばれた置換基を有していてもよ
い直鎖または分岐鎖のいずれかの炭素数１〜６、
好ましくは１〜４のアルカノイル基、たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル（ｎ−プロパノ
イル）、ブチリル（ｎ−ブタノイル）、イソブチル
（２−メチル−ｎ−プロパノイル）、カプロイル
（ｎ−ヘキサノイル）、ヒドロキシアセチル、α−
ヒドロキシプロピオニル、β−ヒドロキシプロピ
オニル、α−アセトキシプロピオニル、プロピオ
ンオキシアセチル、β−アセトキシプロピオニ
ル、α−アセトキシブチリルなどを意味する。
一般式およびの化合物は、遊離塩基と酸付
加塩のいずれの形態でも有用であり、このどちら
の形態も本発明の範囲内である。酸付加塩は単に
使用により好都合な形態であり、実際問題とし
て、塩の形態の使用は本質的に塩基の形態の使用
と等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸として
は、遊離塩基と化合したときに医薬として許容さ
れる塩、すなわちそのアニオンがその塩の医薬と
して投与量で生体に比較的無害であつて、遊離塩
基（）に固有の有益な強心特性がそのアニオン
に起因する副作用により損なわれることがないよ
うな塩を生ずる酸であるので好ましい。本発明の
実施においては、遊離塩基形態を使用するのが好
都合であるが、本発明の範囲内の適当な医薬とし
て許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸お
よびスルフアミン酸のような鉱酸；ならびに酢
酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタルスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルフア
ミン酸、キナ酸などの有機酸から誘導されたもの
が挙げられる。なお、これらの酸はそれぞれ、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルフアミン酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘ
キシルスルフアミン酸塩およびキナ酸塩を生ず
る。
加塩のいずれの形態でも有用であり、このどちら
の形態も本発明の範囲内である。酸付加塩は単に
使用により好都合な形態であり、実際問題とし
て、塩の形態の使用は本質的に塩基の形態の使用
と等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸として
は、遊離塩基と化合したときに医薬として許容さ
れる塩、すなわちそのアニオンがその塩の医薬と
して投与量で生体に比較的無害であつて、遊離塩
基（）に固有の有益な強心特性がそのアニオン
に起因する副作用により損なわれることがないよ
うな塩を生ずる酸であるので好ましい。本発明の
実施においては、遊離塩基形態を使用するのが好
都合であるが、本発明の範囲内の適当な医薬とし
て許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸お
よびスルフアミン酸のような鉱酸；ならびに酢
酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタルスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルフア
ミン酸、キナ酸などの有機酸から誘導されたもの
が挙げられる。なお、これらの酸はそれぞれ、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルフアミン酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘ
キシルスルフアミン酸塩およびキナ酸塩を生ず
る。
上記塩基性化合物（または）の酸付加塩
は、適当な酸を含有する水溶液もしくは水性アル
コール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶
解させ、溶液の蒸発により塩を単離するか、或い
は塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより
製造される。後者の場合、塩は直ちに析出する
か、または溶液の濃縮により得ることができる。
は、適当な酸を含有する水溶液もしくは水性アル
コール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶
解させ、溶液の蒸発により塩を単離するか、或い
は塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより
製造される。後者の場合、塩は直ちに析出する
か、または溶液の濃縮により得ることができる。
塩基性化合物（または）の医薬として許容
される塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発
明の範囲内である。たとえば塩を精製または固定
のためだけに生成させる場合、或いはイオン交換
法により医薬として許容される塩を製造する際の
中間体として塩を使用する場合のように、その塩
自体はたとえ中間生成物としてしか望ましくない
場合であつても、酸付加塩はすべて遊離塩基形態
の供給源として有用である。
される塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発
明の範囲内である。たとえば塩を精製または固定
のためだけに生成させる場合、或いはイオン交換
法により医薬として許容される塩を製造する際の
中間体として塩を使用する場合のように、その塩
自体はたとえ中間生成物としてしか望ましくない
場合であつても、酸付加塩はすべて遊離塩基形態
の供給源として有用である。
一般式の化合物の別の医薬として許容される
塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化トリメチルアンモニウムなどの無機または有機
強塩基から誘導されたカチオン塩であり、これら
の塩基は対応する１−またはＮ−カチオン塩
（例、それぞれナトリウム、カリウム、またはト
リメチルアンモニウム塩）を生ずる。すなわち、
カチオンイオンは２（1H）−ピリジノン環の１−
またはＮ−位置に結合する。
塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化トリメチルアンモニウムなどの無機または有機
強塩基から誘導されたカチオン塩であり、これら
の塩基は対応する１−またはＮ−カチオン塩
（例、それぞれナトリウム、カリウム、またはト
リメチルアンモニウム塩）を生ずる。すなわち、
カチオンイオンは２（1H）−ピリジノン環の１−
またはＮ−位置に結合する。
一般式およびの化合物の分子構造は、赤
外、核磁気共鳴および質量スペクトル、ならびに
元素分析の計算値と実測値の一致によつて得られ
る証拠に基いて決定された。
外、核磁気共鳴および質量スペクトル、ならびに
元素分析の計算値と実測値の一致によつて得られ
る証拠に基いて決定された。
この発明の実施と利用の詳細を、以下に製薬化
学の分野の当業者がこれを実施および利用するこ
とができるように、より詳しく説明する。
学の分野の当業者がこれを実施および利用するこ
とができるように、より詳しく説明する。
PY−メチル・低級アルキルケトン（）とジ
メチルホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセタ
ールとの反応による１−PY−２（ジメチルアミ
ノ）エテニル・低級アルキルケトン（）の製造
は、両者の反応物質を適当な溶媒の存在下または
不存在下に混合することにより実施される。この
反応は室温、すなわち約20〜25℃で、または反応
物質を、好ましくは中性（アプロチツク）溶媒
中、好都合には後出の実施例Ａ−１に記したよう
にPY−メチル・低級アルキルケトンの製造に用
いた方法のためにヘキサメチルホスホルアミド中
で約100℃までの温度に加温することによつて好
都合に行なわれる。その他の適当な溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、ジオ
キサンなどがある。また、反応を溶媒を使用せず
に、好ましくは過剰のジメチルホルムアミド・ジ
（低級アルキル）アセタールを使用して行なうこ
ともできる。この方法は、さらに後出の実施例Ａ
−１ないしＡ−３に例示されている。
メチルホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセタ
ールとの反応による１−PY−２（ジメチルアミ
ノ）エテニル・低級アルキルケトン（）の製造
は、両者の反応物質を適当な溶媒の存在下または
不存在下に混合することにより実施される。この
反応は室温、すなわち約20〜25℃で、または反応
物質を、好ましくは中性（アプロチツク）溶媒
中、好都合には後出の実施例Ａ−１に記したよう
にPY−メチル・低級アルキルケトンの製造に用
いた方法のためにヘキサメチルホスホルアミド中
で約100℃までの温度に加温することによつて好
都合に行なわれる。その他の適当な溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、ジオ
キサンなどがある。また、反応を溶媒を使用せず
に、好ましくは過剰のジメチルホルムアミド・ジ
（低級アルキル）アセタールを使用して行なうこ
ともできる。この方法は、さらに後出の実施例Ａ
−１ないしＡ−３に例示されている。
中間体のPY−メチル・低級アルキルケトン
（）は一般に既知化合物であり、これは既知の
方法〔たとえば、Rec.trav.chim72，522
（1953）；米国特許3133077（５−12−64），Bull.
Sco.Chim.1968，4132；Chem.Abstrs.79，8539h
（1973）；Chem.Abstrs.81，120401a（1974）；
J.Org.Chem.39，3834（1974）；Chem.Abstrs.
87，6594q（1977）；J.Org.Chem.43，2286
（1978）参照〕により製造される。
（）は一般に既知化合物であり、これは既知の
方法〔たとえば、Rec.trav.chim72，522
（1953）；米国特許3133077（５−12−64），Bull.
Sco.Chim.1968，4132；Chem.Abstrs.79，8539h
（1973）；Chem.Abstrs.81，120401a（1974）；
J.Org.Chem.39，3834（1974）；Chem.Abstrs.
87，6594q（1977）；J.Org.Chem.43，2286
（1978）参照〕により製造される。
１−PY−２−（ジメチルアミノ）エテニル・低
級アルキルケトン（）とＮ−R1−α−シアノ
アセトアミドとの反応による１−R1−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコ
チノニトリル（でＱ＝CN）の製造は、両者の
反応物質を適当な溶媒中で塩基性縮合剤の存在下
に加熱することにより行なうのが好ましい。この
反応は、ジメチルホルムアミド中でアルカリ低級
アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド
またはエトキシドを用いて行なうのが好都合であ
る。本発明の実施においては、この反応はナトリ
ウムメトキシドを用いてジメチルホルムアミドを
還流させながら実施された。或いは、メタノール
とナトリウムメトキシドまたはエタノールとナト
リウムエトキシドをそれぞれ溶媒と塩基性縮合剤
として使用することもできる。ただし、この場合
はより長い加熱時間が必要である。他の塩基性縮
合剤と溶媒としては、水素化ナトリウム、リチウ
ムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの縮合剤と、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、ジオ
キサンなどのアプロチツク溶媒がある。この方法
は後出の実施例Ｂ−１ないしＢ−４に例示されて
いる。
級アルキルケトン（）とＮ−R1−α−シアノ
アセトアミドとの反応による１−R1−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコ
チノニトリル（でＱ＝CN）の製造は、両者の
反応物質を適当な溶媒中で塩基性縮合剤の存在下
に加熱することにより行なうのが好ましい。この
反応は、ジメチルホルムアミド中でアルカリ低級
アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド
またはエトキシドを用いて行なうのが好都合であ
る。本発明の実施においては、この反応はナトリ
ウムメトキシドを用いてジメチルホルムアミドを
還流させながら実施された。或いは、メタノール
とナトリウムメトキシドまたはエタノールとナト
リウムエトキシドをそれぞれ溶媒と塩基性縮合剤
として使用することもできる。ただし、この場合
はより長い加熱時間が必要である。他の塩基性縮
合剤と溶媒としては、水素化ナトリウム、リチウ
ムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの縮合剤と、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、ジオ
キサンなどのアプロチツク溶媒がある。この方法
は後出の実施例Ｂ−１ないしＢ−４に例示されて
いる。
また、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−
PY−６−Ｒ−ニコチンアミド（でＱ＝カルバ
モイル、Ｒ＝Ｈ）は、１−PY−２−（R3R4アミ
ノ）エテニル・低級アルキルケトン（）をマロ
ンアミドと反応させることにより直接製造するこ
とができる。
PY−６−Ｒ−ニコチンアミド（でＱ＝カルバ
モイル、Ｒ＝Ｈ）は、１−PY−２−（R3R4アミ
ノ）エテニル・低級アルキルケトン（）をマロ
ンアミドと反応させることにより直接製造するこ
とができる。
１−R1−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−PY−６−Ｒ−ニコチノニトリル（でＱ＝シ
アノ）の部分加水分解による１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコチンアミド
（でＱ＝カルバモイル）の製造は、出発物質
（でＱ＝シアノ）を濃硫酸と共に加熱すること
により行なわれる。この反応は、反応物質を蒸気
浴または油浴で約90〜100℃の温度に加熱するこ
とにより行なうので好都合で好ましいが、この反
応の温度範囲は70〜120℃の範囲に及ぶ。この方
法はさらに後出の実施例Ｃ−１ないしＣ−３に例
示されている。
−PY−６−Ｒ−ニコチノニトリル（でＱ＝シ
アノ）の部分加水分解による１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコチンアミド
（でＱ＝カルバモイル）の製造は、出発物質
（でＱ＝シアノ）を濃硫酸と共に加熱すること
により行なわれる。この反応は、反応物質を蒸気
浴または油浴で約90〜100℃の温度に加熱するこ
とにより行なうので好都合で好ましいが、この反
応の温度範囲は70〜120℃の範囲に及ぶ。この方
法はさらに後出の実施例Ｃ−１ないしＣ−３に例
示されている。
１−R1−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−PY−６−Ｒ−ニコチンアミド（でＱ＝カル
バモイル）から１−R1−３−アミノ−５−PY−
６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン（でＱ＝アミ
ノ）への転化は、これ（でＱ＝カルバモイル）
を、カルバモイル基をアミノ基に転化させること
のできる試薬（たとえばアルカリ金属次亜ハロゲ
ン酸塩、四酢酸鉛）と反応させることにより実施
される。この反応は、アルカリ金属次亜ハロゲン
酸塩（好ましくは、次亜臭素酸もしくは次亜塩素
酸ナトリウム）と、化合物（）（Ｑ＝カルバモ
イル）とを含有する水性混合物を加熱し、次いで
反応混合物を好ましくは鉱酸水溶液（例、塩酸）
で酸性化することにより実施するのが好都合であ
る。この反応は約40〜100℃、好ましくは70〜100
℃の温度で行なうことができる。この方法はさら
に後出の実施例Ｄ−１ないしＤ−３にも例示され
ている。
−PY−６−Ｒ−ニコチンアミド（でＱ＝カル
バモイル）から１−R1−３−アミノ−５−PY−
６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン（でＱ＝アミ
ノ）への転化は、これ（でＱ＝カルバモイル）
を、カルバモイル基をアミノ基に転化させること
のできる試薬（たとえばアルカリ金属次亜ハロゲ
ン酸塩、四酢酸鉛）と反応させることにより実施
される。この反応は、アルカリ金属次亜ハロゲン
酸塩（好ましくは、次亜臭素酸もしくは次亜塩素
酸ナトリウム）と、化合物（）（Ｑ＝カルバモ
イル）とを含有する水性混合物を加熱し、次いで
反応混合物を好ましくは鉱酸水溶液（例、塩酸）
で酸性化することにより実施するのが好都合であ
る。この反応は約40〜100℃、好ましくは70〜100
℃の温度で行なうことができる。この方法はさら
に後出の実施例Ｄ−１ないしＤ−３にも例示され
ている。
別法として、１−R1−３−アミノ−５−PY−
６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン（，Ｑ＝アミ
ノ）は、５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノ
ンを硝酸と硫酸との混合物と共に加熱して３−ニ
トロ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン
を生成させ、この３−ニトロ化合物を直接還元し
て３−アミノ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピ
リジノン（，Ｑ＝アミノ、R1＝Ｈ）を製造す
るか、または３−ニトロ化合物をまずアルキル化
して（次節、参照）１−R1−３−ニトロ−５−
PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノンを製造し、
次にこの３−ニトロ化合物を還元して１−R1−
３−アミノ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリ
ジノン（，Ｑ＝アミノ、R1＝低級アルキルま
たは低級ヒドロキシアルキル）を製造することに
よつても製造できる。
６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン（，Ｑ＝アミ
ノ）は、５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノ
ンを硝酸と硫酸との混合物と共に加熱して３−ニ
トロ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン
を生成させ、この３−ニトロ化合物を直接還元し
て３−アミノ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピ
リジノン（，Ｑ＝アミノ、R1＝Ｈ）を製造す
るか、または３−ニトロ化合物をまずアルキル化
して（次節、参照）１−R1−３−ニトロ−５−
PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノンを製造し、
次にこの３−ニトロ化合物を還元して１−R1−
３−アミノ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリ
ジノン（，Ｑ＝アミノ、R1＝低級アルキルま
たは低級ヒドロキシアルキル）を製造することに
よつても製造できる。
また、一般式でR1＝低級アルキルまたは低
級ヒドロキシアルキルである化合物は、一般式
でR1＝Ｈである相当する１−非置換化合物を、
好ましくは酸受容体の存在下に、強い無機酸また
は有機スルホン酸の低級アルキルまたは低級ヒド
ロキシアルキルエステルと反応させてことによつ
て製造できる。
級ヒドロキシアルキルである化合物は、一般式
でR1＝Ｈである相当する１−非置換化合物を、
好ましくは酸受容体の存在下に、強い無機酸また
は有機スルホン酸の低級アルキルまたは低級ヒド
ロキシアルキルエステルと反応させてことによつ
て製造できる。
１−R1−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−PY−６−Ｒ−ニコチノニトリル（，Ｑ＝シ
アノ）から１−R1−５−PY−６−Ｒ−２（1H）
−ピリジノン（，Ｑ＝Ｈ）への転化は、Ｑ＝シ
アノである化合物（）は鉱酸水溶液、好ましく
は50％硫酸と共に加熱して、まずＱ＝カルボキシ
である化合物（）を生成させ、加熱をさらに長
時間続けて３−カルボン酸を脱炭酸させ、Ｑ＝Ｈ
である化合物（）を生成させることにより行な
われる。この方法はさらに後出の実施例Ｅ−１な
いしＥ−３でも例示される。
−PY−６−Ｒ−ニコチノニトリル（，Ｑ＝シ
アノ）から１−R1−５−PY−６−Ｒ−２（1H）
−ピリジノン（，Ｑ＝Ｈ）への転化は、Ｑ＝シ
アノである化合物（）は鉱酸水溶液、好ましく
は50％硫酸と共に加熱して、まずＱ＝カルボキシ
である化合物（）を生成させ、加熱をさらに長
時間続けて３−カルボン酸を脱炭酸させ、Ｑ＝Ｈ
である化合物（）を生成させることにより行な
われる。この方法はさらに後出の実施例Ｅ−１な
いしＥ−３でも例示される。
１−R1−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジ
ノン（，Ｑ＝Ｈ）とハロゲンとの反応による相
当する３−ハロ化合物（，Ｑ＝ハロゲン）の製
造は、反応物質を反応条件下で不活性な適当な溶
媒（好ましい溶媒は酢酸）中で混合することによ
り行なわれる。この反応は室温で、または反応物
質を約100℃までの温度に加熱することにより好
都合に実施される。
ノン（，Ｑ＝Ｈ）とハロゲンとの反応による相
当する３−ハロ化合物（，Ｑ＝ハロゲン）の製
造は、反応物質を反応条件下で不活性な適当な溶
媒（好ましい溶媒は酢酸）中で混合することによ
り行なわれる。この反応は室温で、または反応物
質を約100℃までの温度に加熱することにより好
都合に実施される。
好ましいハロゲンは臭素または塩素である。ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸などの
任意の不活性溶媒が使用できる。この方法はさら
に後出の実施例Ｆ−１ないしＦ−２でも例示され
る。
メチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸などの
任意の不活性溶媒が使用できる。この方法はさら
に後出の実施例Ｆ−１ないしＦ−２でも例示され
る。
１−R1−３−ハロ−５−PY−２（1H）−ピリ
ジノン（，Ｑ＝ハロゲン）と低級アルキルアミ
ンまたはジ（低級アルキル）アミンとの反応によ
る、相当する１−R1−３−（低級アルキルアミ
ノ）−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン−
（，Ｑ＝低級アルキルアミノ）または１−R1−
３−〔ジ（低級アルキル）アミノ〕５−PY−２
（1H）−ピリジノン−〔，Ｑ＝ジ（低級アルキ
ル）アミノ〕の製造は、反応物質をオートクレー
プ内で、好ましくは適当な溶媒（例、水、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタンなど、またはこれらの混合物）中で約
110〜180℃、好ましくは約145〜165℃の温度に加
熱することにより行なわれる。この方法はさらに
後出の実施例Ｇ−１〜Ｇ−３で例示される。
ジノン（，Ｑ＝ハロゲン）と低級アルキルアミ
ンまたはジ（低級アルキル）アミンとの反応によ
る、相当する１−R1−３−（低級アルキルアミ
ノ）−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン−
（，Ｑ＝低級アルキルアミノ）または１−R1−
３−〔ジ（低級アルキル）アミノ〕５−PY−２
（1H）−ピリジノン−〔，Ｑ＝ジ（低級アルキ
ル）アミノ〕の製造は、反応物質をオートクレー
プ内で、好ましくは適当な溶媒（例、水、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタンなど、またはこれらの混合物）中で約
110〜180℃、好ましくは約145〜165℃の温度に加
熱することにより行なわれる。この方法はさらに
後出の実施例Ｇ−１〜Ｇ−３で例示される。
本発明による１−R1−３〔モノまたはジ（低
級アルキル）アミノ〕５−PY−６−（低級アルキ
ル）−２（1H）−ピリジノンの別の製造方法は、
相当する３−アミノ化合物を１または２モル当量
の低級アルキル化剤と反応させる方法である。
級アルキル）アミノ〕５−PY−６−（低級アルキ
ル）−２（1H）−ピリジノンの別の製造方法は、
相当する３−アミノ化合物を１または２モル当量
の低級アルキル化剤と反応させる方法である。
１−R1−３−ジメチルアミノ−５−PY−６−
Ｒ−２（1H）−ピリジノン（，Ｑ＝ジメチルア
ミノ）の好ましい製造方法は、１−R1−３−ア
ミノ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン
（，Ｑ＝アミノ）をホルムアルデヒドとギ酸と
の混合物と反応させることにより実施される。こ
の反応は、３−アミノ化合物を、それぞれ過剰、
好ましくはモル比で２倍以上過剰のホルムアルデ
ヒド（好ましくはその水溶液）およびギ酸と共に
還流させることにより行なうのが好都合である。
この方法はさらに後出の実施例Ｇ−３で例示され
る。
Ｒ−２（1H）−ピリジノン（，Ｑ＝ジメチルア
ミノ）の好ましい製造方法は、１−R1−３−ア
ミノ−５−PY−６−Ｒ−２（1H）−ピリジノン
（，Ｑ＝アミノ）をホルムアルデヒドとギ酸と
の混合物と反応させることにより実施される。こ
の反応は、３−アミノ化合物を、それぞれ過剰、
好ましくはモル比で２倍以上過剰のホルムアルデ
ヒド（好ましくはその水溶液）およびギ酸と共に
還流させることにより行なうのが好都合である。
この方法はさらに後出の実施例Ｇ−３で例示され
る。
１−R1−３−アミノ−５−PY−６−Ｒ−２
（1H）−ピリジノン（，Ｑ＝アミノ）のアシル
化による相当する３−（低級アシルアミノ）化合
物（，Ｑ＝低級アシルアミノ）の製造は、Ｑ＝
アミノである化合物（）を、好ましくは酸受容
体の存在下に低級アシル化剤（例、ハロゲン化低
級アシル、好ましくは塩化物、無水低級アシルな
ど）と反応させることにより行なわれる。酸受容
体は、反応の生成物から容易に分離可能な自由に
水溶性の副生物を好ましくは形成する塩基性物質
であり、これには、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウム、アルコキシド、カリウムアルコ
キシド、ナトリウムアミドなどが含まれる。この
反応は反応条件下で不活性な適当な溶媒、たとえ
ば低級アルカノール、アセトン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミドのような１種類の溶
媒、或いは、たとえば水と塩化メチレンまたはク
ロロホルムとの混合物のような２種以上の溶媒の
混合物、の存在下で行なうのが好ましい。この反
応は一般に約10〜150℃、好ましくは約20〜25℃
の温度で行なわれる。この方法はさらに後出の実
施例Ｈ−１およびＨ−２に例示される。
（1H）−ピリジノン（，Ｑ＝アミノ）のアシル
化による相当する３−（低級アシルアミノ）化合
物（，Ｑ＝低級アシルアミノ）の製造は、Ｑ＝
アミノである化合物（）を、好ましくは酸受容
体の存在下に低級アシル化剤（例、ハロゲン化低
級アシル、好ましくは塩化物、無水低級アシルな
ど）と反応させることにより行なわれる。酸受容
体は、反応の生成物から容易に分離可能な自由に
水溶性の副生物を好ましくは形成する塩基性物質
であり、これには、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウム、アルコキシド、カリウムアルコ
キシド、ナトリウムアミドなどが含まれる。この
反応は反応条件下で不活性な適当な溶媒、たとえ
ば低級アルカノール、アセトン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミドのような１種類の溶
媒、或いは、たとえば水と塩化メチレンまたはク
ロロホルムとの混合物のような２種以上の溶媒の
混合物、の存在下で行なうのが好ましい。この反
応は一般に約10〜150℃、好ましくは約20〜25℃
の温度で行なわれる。この方法はさらに後出の実
施例Ｈ−１およびＨ−２に例示される。
１−R1−１，２−ヒドロ−２−オキソ−５−
PY−６−Ｒ−ニコチノニトリル（，Ｑ＝シア
ノ）の加水分解による１−R1−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコチン酸
（，Ｑ＝カルボキシ）の製造は、このニコチノ
ニトリルを鉱酸水溶液、好ましくは50％硫酸と共
に蒸気浴で加熱することにより好都合に行なわれ
る。この方法はさらに後出の実施例Ｉ−１に例示
されている。
PY−６−Ｒ−ニコチノニトリル（，Ｑ＝シア
ノ）の加水分解による１−R1−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコチン酸
（，Ｑ＝カルボキシ）の製造は、このニコチノ
ニトリルを鉱酸水溶液、好ましくは50％硫酸と共
に蒸気浴で加熱することにより好都合に行なわれ
る。この方法はさらに後出の実施例Ｉ−１に例示
されている。
１−R1−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−PY−６−Ｒニコチン酸（，Ｑ＝カルボキ
シ）のエステル化による１−R1−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコチン
酸低級アルキル（，Ｑ＝低級カルボアルコキ
シ）の製造は、酸（，Ｑ＝カルボキシ）を、好
ましくは適当な溶媒（例、過剰の低級アルカノー
ル）および酸触媒（例、塩酸、硫酸、メタルスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの強い無機
酸または有機スルホン酸）の存在下に、低級アル
カノールと共に約25〜150℃、好ましくは約50〜
100℃の温度に加熱することにより行なわれる。
この方法は、さらに後出の実施例Ｊ−１に例示さ
れている。
−PY−６−Ｒニコチン酸（，Ｑ＝カルボキ
シ）のエステル化による１−R1−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−PY−６−Ｒ−ニコチン
酸低級アルキル（，Ｑ＝低級カルボアルコキ
シ）の製造は、酸（，Ｑ＝カルボキシ）を、好
ましくは適当な溶媒（例、過剰の低級アルカノー
ル）および酸触媒（例、塩酸、硫酸、メタルスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの強い無機
酸または有機スルホン酸）の存在下に、低級アル
カノールと共に約25〜150℃、好ましくは約50〜
100℃の温度に加熱することにより行なわれる。
この方法は、さらに後出の実施例Ｊ−１に例示さ
れている。
下記の実施例は、本発明をさらに例示するもの
であつて、これを制限するものではない。
であつて、これを制限するものではない。
尚、以下の実施例は、一般式（）における
PYが４−ピリジニルまたは置換４−ピリジニル
に相当する化合物について説明するが、前記PY
が３−または２−ピリジニルまたは置換３−また
は２−ピリジニルである化合物についても同様な
方法で製造でき、また同様な薬理作用が期待でき
る。
PYが４−ピリジニルまたは置換４−ピリジニル
に相当する化合物について説明するが、前記PY
が３−または２−ピリジニルまたは置換３−また
は２−ピリジニルである化合物についても同様な
方法で製造でき、また同様な薬理作用が期待でき
る。
目的化合物における４−ピリジニル基と３−ま
たは２−ピリジニルとの均等性は、出願人の前の
出願に係る特公昭60−32630号公報の開示からも
明らかである。すなわち、上記公報には本発明の
一般式（）における６位の低級アルキル基に代
えて水素原子が結合している化合物について種々
の４−、３−または２−ピリジニル基が５位に結
合する化合物のが示されており、それらの合成お
よび薬理作用に関してピリジニルの置換位置にか
かわらず、均等であることが示されている。
たは２−ピリジニルとの均等性は、出願人の前の
出願に係る特公昭60−32630号公報の開示からも
明らかである。すなわち、上記公報には本発明の
一般式（）における６位の低級アルキル基に代
えて水素原子が結合している化合物について種々
の４−、３−または２−ピリジニル基が５位に結
合する化合物のが示されており、それらの合成お
よび薬理作用に関してピリジニルの置換位置にか
かわらず、均等であることが示されている。
従つて、当業者であれば以下の実施例における
４−ピリジニル化合物の説明に基き、３−または
２−ピリジニル化合物が製造できることは明らか
であると考えられる。
４−ピリジニル化合物の説明に基き、３−または
２−ピリジニル化合物が製造できることは明らか
であると考えられる。
実施例
Ａ １−PY−２−（ジメチルアミノ）エテニル・
低級アルキルケトン類 Ａ−１：１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチル
アミノ）エテニル・メチルケトン−４−（ピリジ
ニル）メチル・メチルケトン〔或いは１−（４−
ピリジニル）−２−プロパノンとも命名〕20ｇと
ヘキサメチルホスホルアミド30c.c.とを含有する混
合物をジメチルホルムアミド・ジメチルアセター
ル65c.c.で希釈し、得られた混合物を30分間還流し
た。TLC分析は単一のスポツトを示し、反応の
完結を意味した（別の回の実験では、この反応は
室温で30分後に完結するようであつた）。反応混
合物を回転蒸発器を用いて約15mmの圧力で減圧蒸
発させ、24ｇの量の結晶性残渣を得た。この残渣
を溶離剤として還流中のクロロホルムを用いてア
ルミナ（約150ｇ）上で連続クロマトグラフイー
抽出により精製した。1.5時間後、抽出液を真空
加熱してクロロホルムを除去すると、23.2ｇの１
−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エ
テニル・メチルケトン、或いは別の命名によると
４−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−３
−ブテン−２−オンが淡黄色結晶質物質として残
つた。
低級アルキルケトン類 Ａ−１：１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチル
アミノ）エテニル・メチルケトン−４−（ピリジ
ニル）メチル・メチルケトン〔或いは１−（４−
ピリジニル）−２−プロパノンとも命名〕20ｇと
ヘキサメチルホスホルアミド30c.c.とを含有する混
合物をジメチルホルムアミド・ジメチルアセター
ル65c.c.で希釈し、得られた混合物を30分間還流し
た。TLC分析は単一のスポツトを示し、反応の
完結を意味した（別の回の実験では、この反応は
室温で30分後に完結するようであつた）。反応混
合物を回転蒸発器を用いて約15mmの圧力で減圧蒸
発させ、24ｇの量の結晶性残渣を得た。この残渣
を溶離剤として還流中のクロロホルムを用いてア
ルミナ（約150ｇ）上で連続クロマトグラフイー
抽出により精製した。1.5時間後、抽出液を真空
加熱してクロロホルムを除去すると、23.2ｇの１
−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エ
テニル・メチルケトン、或いは別の命名によると
４−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−３
−ブテン−２−オンが淡黄色結晶質物質として残
つた。
上記の製造は、ヘキサメチルホスホルアミドの
代りに別の溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリルまたはその他の上に列挙した
ものを用いて、或いは溶媒の不存在下にも実施で
きるが、下記の製造例からわかるように、（４−
ピリジニル）メチル・メチルケトンはヘキサメチ
ルホスホルアミドと一緒の混合物として好都合に
製造されるので、ヘキサメチルホスホルアミドを
使用するのが好ましい。
代りに別の溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリルまたはその他の上に列挙した
ものを用いて、或いは溶媒の不存在下にも実施で
きるが、下記の製造例からわかるように、（４−
ピリジニル）メチル・メチルケトンはヘキサメチ
ルホスホルアミドと一緒の混合物として好都合に
製造されるので、ヘキサメチルホスホルアミドを
使用するのが好ましい。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン70c.c.とテ
トラヒドロフラン200c.c.を含有する混合物を０℃
で窒素下に撹拌しながら、これにｎ−ブチルリチ
ウムの2.4Mn−ヘキサン溶液210c.c.を20分間かけ
て滴下した。反応混合物を約０〜５℃で約35分間
撹拌した。この冷溶液に乾燥ヘキサメチルホスホ
ルアミド90c.c.を10分間かけて滴下し（温度変化な
し）、得られた淡黄色溶液を15分間撹拌した。０
℃のこの冷溶液に、乾燥テトラヒドロフラン150
c.c.中の４−ピコリン50c.c.の溶液を15分間かけて滴
下し、撹拌を０℃で30分間続けた。次に、乾燥酢
酸エチル50c.c.とテトラヒドロフラン150c.c.を含有
する混合物を15分間かけて加え（温度は０℃から
約６℃に上昇した）、得られた混合物を０℃で20
分間撹拌した。次いで氷浴を取り除き、撹拌をさ
らに90分間続けると、反応混合物の温度はその間
に約25℃に上昇した。反応混合物を次いで氷浴で
冷却し、これに酢酸60c.c.を約30分間かけて加え
た。テトラヒドロフランを回転蒸発器を用いて真
空下に留去した。残つた混合物を400c.c.の水で希
釈し、この水性混合物を、各250c.c.の酢酸イソプ
ロピルで２回、各80c.c.のクロロホルムで３回順に
抽出した。溶媒を減圧留去して、主として目的生
成物とヘキサメチルホスホルアミドからなる混合
物約137ｇを得た。同じ量を用いた別の実験を、
60c.c.の氷酢酸添加後に混合物を200c.c.の水のみで
希釈し、相分離後に、水相を各100mlのクロロホ
ルムで５回抽出した点を除いて上と同様に行なつ
た。クロロホルム抽出液を食塩水で洗浄した後、
クロロホルムを真空留去した。得られた目的とす
るケトンとヘキサメチルホスホルアミドとの混合
物を上の137ｇの同じ混合物と合わせ、合わせた
混合物を減圧蒸留して、下記の留分を得た。：
63ｇ，b.p.110〜112℃／４mm；：微黄色の油59
ｇ，b.p.113〜115℃／３mm；：微黄色の油69
ｇ，b.p.115〜118℃／2.5mm。留分をNMRによ
り検査すると、これは（４−ピリジニル）メチ
ル・メチルケトンとヘキサメチルホスホルアミド
との重量で２：３の混合物からなることが示され
た。
トラヒドロフラン200c.c.を含有する混合物を０℃
で窒素下に撹拌しながら、これにｎ−ブチルリチ
ウムの2.4Mn−ヘキサン溶液210c.c.を20分間かけ
て滴下した。反応混合物を約０〜５℃で約35分間
撹拌した。この冷溶液に乾燥ヘキサメチルホスホ
ルアミド90c.c.を10分間かけて滴下し（温度変化な
し）、得られた淡黄色溶液を15分間撹拌した。０
℃のこの冷溶液に、乾燥テトラヒドロフラン150
c.c.中の４−ピコリン50c.c.の溶液を15分間かけて滴
下し、撹拌を０℃で30分間続けた。次に、乾燥酢
酸エチル50c.c.とテトラヒドロフラン150c.c.を含有
する混合物を15分間かけて加え（温度は０℃から
約６℃に上昇した）、得られた混合物を０℃で20
分間撹拌した。次いで氷浴を取り除き、撹拌をさ
らに90分間続けると、反応混合物の温度はその間
に約25℃に上昇した。反応混合物を次いで氷浴で
冷却し、これに酢酸60c.c.を約30分間かけて加え
た。テトラヒドロフランを回転蒸発器を用いて真
空下に留去した。残つた混合物を400c.c.の水で希
釈し、この水性混合物を、各250c.c.の酢酸イソプ
ロピルで２回、各80c.c.のクロロホルムで３回順に
抽出した。溶媒を減圧留去して、主として目的生
成物とヘキサメチルホスホルアミドからなる混合
物約137ｇを得た。同じ量を用いた別の実験を、
60c.c.の氷酢酸添加後に混合物を200c.c.の水のみで
希釈し、相分離後に、水相を各100mlのクロロホ
ルムで５回抽出した点を除いて上と同様に行なつ
た。クロロホルム抽出液を食塩水で洗浄した後、
クロロホルムを真空留去した。得られた目的とす
るケトンとヘキサメチルホスホルアミドとの混合
物を上の137ｇの同じ混合物と合わせ、合わせた
混合物を減圧蒸留して、下記の留分を得た。：
63ｇ，b.p.110〜112℃／４mm；：微黄色の油59
ｇ，b.p.113〜115℃／３mm；：微黄色の油69
ｇ，b.p.115〜118℃／2.5mm。留分をNMRによ
り検査すると、これは（４−ピリジニル）メチ
ル・メチルケトンとヘキサメチルホスホルアミド
との重量で２：３の混合物からなることが示され
た。
１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトンの酸付加塩は、水性
メタノール約100ml中の１−（４−ピリジニル）−
２−（ジメチルアミノ）エテニル・メチルケトン
５ｇの混合物に適当な酸、たとえばメタンスルホ
ン酸、濃硫酸または濃リン酸をPHが約２〜３にな
るまで添加し、部分蒸発後にこの混合物を冷却
し、析出した塩、たとえばそれぞれジメタンスル
ホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより
好都合に製造される。また、水に等モル量の１−
（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エテ
ニル・メチルケトンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を撹拌しながら加えて、それぞれモノ乳
酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造するこ
とによつても、酸付加塩は水溶液状態で好都合に
製造される。
ノ）エテニル・メチルケトンの酸付加塩は、水性
メタノール約100ml中の１−（４−ピリジニル）−
２−（ジメチルアミノ）エテニル・メチルケトン
５ｇの混合物に適当な酸、たとえばメタンスルホ
ン酸、濃硫酸または濃リン酸をPHが約２〜３にな
るまで添加し、部分蒸発後にこの混合物を冷却
し、析出した塩、たとえばそれぞれジメタンスル
ホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより
好都合に製造される。また、水に等モル量の１−
（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エテ
ニル・メチルケトンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を撹拌しながら加えて、それぞれモノ乳
酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造するこ
とによつても、酸付加塩は水溶液状態で好都合に
製造される。
Ａ−２：１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチル
アミノ）エテニル・エチルケトン （４−ピリジニル）メチル・エチルケトン〔別
の命名法によると１−（４−ピリジニル）−２−ブ
タノン〕87.5ｇとヘキサメチルホスホルアミド
160c.c.とを含有する混合物を100ｇのジメチルホル
ムアミド・ジメチルアセタールで希釈し、得られ
た混合物を窒素下に室温で45分間撹拌した。反応
により生成したメタノールを回転蒸発器を用いて
真空留去し、残留する物質を減圧蒸留して２種類
の留分、すなわち沸点が45〜80℃／0.5mmと90〜
95℃／0.5mmの留分を得た。TLC分析では各留分
に対してそれぞれ１個づつのスポツトしか主に示
されなかつたので、この両方の留分を合わせ
（135ｇ）、600c.c.のクロロホルムに溶解させた。得
られた溶液を300c.c.づつの水で２回洗浄し、この
水を各100c.c.のクロロホルムで３回逆抽出した。
合わせたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶離剤として還流クロロホルムを
用いて300c.c.のアルミナで連続抽出クロマトグラ
フに付すことによつて精製した。クロロホルムを
真空留去して赤色の油状物を得た。これは氷浴で
１晩静置すると結晶化した。この結晶性物質を四
塩化炭素に溶かし、シクロヘキサンを加え、この
混合物を冷却して、64ｇの目的とする１−（４−
ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エテニル・
エチルケトンを黄色結晶性生成物として得た。母
液から、還流クロロホルムを溶離剤とするアルミ
ナでの連続抽出クロマトグラフにより、別に11ｇ
の結晶性生成物が得られた。
アミノ）エテニル・エチルケトン （４−ピリジニル）メチル・エチルケトン〔別
の命名法によると１−（４−ピリジニル）−２−ブ
タノン〕87.5ｇとヘキサメチルホスホルアミド
160c.c.とを含有する混合物を100ｇのジメチルホル
ムアミド・ジメチルアセタールで希釈し、得られ
た混合物を窒素下に室温で45分間撹拌した。反応
により生成したメタノールを回転蒸発器を用いて
真空留去し、残留する物質を減圧蒸留して２種類
の留分、すなわち沸点が45〜80℃／0.5mmと90〜
95℃／0.5mmの留分を得た。TLC分析では各留分
に対してそれぞれ１個づつのスポツトしか主に示
されなかつたので、この両方の留分を合わせ
（135ｇ）、600c.c.のクロロホルムに溶解させた。得
られた溶液を300c.c.づつの水で２回洗浄し、この
水を各100c.c.のクロロホルムで３回逆抽出した。
合わせたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶離剤として還流クロロホルムを
用いて300c.c.のアルミナで連続抽出クロマトグラ
フに付すことによつて精製した。クロロホルムを
真空留去して赤色の油状物を得た。これは氷浴で
１晩静置すると結晶化した。この結晶性物質を四
塩化炭素に溶かし、シクロヘキサンを加え、この
混合物を冷却して、64ｇの目的とする１−（４−
ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エテニル・
エチルケトンを黄色結晶性生成物として得た。母
液から、還流クロロホルムを溶離剤とするアルミ
ナでの連続抽出クロマトグラフにより、別に11ｇ
の結晶性生成物が得られた。
上で用いた中間体の（４−ピリジニル）メチ
ル・エチルケトンは、次にようにしてヘキサメチ
ルホスホルアミドとの混合物として得られた。
200c.c.のテトラヒドロフランを70c.c.のジイソプロ
ピルアミンを含有する混合物に０〜５℃で窒素下
にｎ−ブチルリチウムの2.4Nn−ヘキサン溶液
210c.c.を加え、得られた混合物を30分間撹拌し
た。次にヘキサメチルホスホルアミド90c.c.を10分
間かけて加えた後、混合物を15分間撹拌した。次
にテトラヒドロフラン150c.c.中の４−ピコリン48
c.c.の溶液を15分間かけて加え、約０℃で30分間撹
拌した。反応混合物を冷却している氷／アセトン
浴をドライアイス／アセトン浴に取り替え、この
反応混合物にプロピオン酸エチル75c.c.と同体積の
テトラヒドロフランとの混合物を20分間かけて加
えた。反応混合物を次に約90分間かけて室温まで
昇温させ、その後、約35℃に30分間加温した。こ
の混合物を次に氷／アセトン浴で冷却し、これに
氷酢酸60c.c.を30分間かけて加えた。得られた黄色
懸濁液を水200c.c.で希釈した。この混合物を各150
c.c.の酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル抽出液
を食塩水で逆洗浄した。この抽出液を真空加熱し
て酢酸エチルを除去し、残渣をまたは酢酸エチル
に溶かした。この溶液を水洗し、真空加熱して酢
酸エチルを除去した後、残渣を50℃に約30分間真
空加熱して、100ｇの微黄色油状物を得た。この
微黄色油状物を、さらに別の２回の製造実験から
得られた対応する試料と合わせ、次いで真空蒸留
して、b.p.85〜105℃／0.5〜1.0mmの留分256ｇを
得た。この留分のNMRスペクトルは、これが
（４−ピリジニル）メチル・エチルケトンとヘキ
サメチルホスホルアミドとのそれぞれ１：1.55の
モル比での混合物であることを示した。すなわ
ち、該ケトンの生成量は35％すなわち0.35×256
＝90ｇであつた。
ル・エチルケトンは、次にようにしてヘキサメチ
ルホスホルアミドとの混合物として得られた。
200c.c.のテトラヒドロフランを70c.c.のジイソプロ
ピルアミンを含有する混合物に０〜５℃で窒素下
にｎ−ブチルリチウムの2.4Nn−ヘキサン溶液
210c.c.を加え、得られた混合物を30分間撹拌し
た。次にヘキサメチルホスホルアミド90c.c.を10分
間かけて加えた後、混合物を15分間撹拌した。次
にテトラヒドロフラン150c.c.中の４−ピコリン48
c.c.の溶液を15分間かけて加え、約０℃で30分間撹
拌した。反応混合物を冷却している氷／アセトン
浴をドライアイス／アセトン浴に取り替え、この
反応混合物にプロピオン酸エチル75c.c.と同体積の
テトラヒドロフランとの混合物を20分間かけて加
えた。反応混合物を次に約90分間かけて室温まで
昇温させ、その後、約35℃に30分間加温した。こ
の混合物を次に氷／アセトン浴で冷却し、これに
氷酢酸60c.c.を30分間かけて加えた。得られた黄色
懸濁液を水200c.c.で希釈した。この混合物を各150
c.c.の酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル抽出液
を食塩水で逆洗浄した。この抽出液を真空加熱し
て酢酸エチルを除去し、残渣をまたは酢酸エチル
に溶かした。この溶液を水洗し、真空加熱して酢
酸エチルを除去した後、残渣を50℃に約30分間真
空加熱して、100ｇの微黄色油状物を得た。この
微黄色油状物を、さらに別の２回の製造実験から
得られた対応する試料と合わせ、次いで真空蒸留
して、b.p.85〜105℃／0.5〜1.0mmの留分256ｇを
得た。この留分のNMRスペクトルは、これが
（４−ピリジニル）メチル・エチルケトンとヘキ
サメチルホスホルアミドとのそれぞれ１：1.55の
モル比での混合物であることを示した。すなわ
ち、該ケトンの生成量は35％すなわち0.35×256
＝90ｇであつた。
Ａ−３：１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチル
アミノ）エテニル・ｎ−プロピルケトン：80ｇの
（４−ピリジニル）メチル・ｎ−プロピルケトン
〔別の命名法によると１−（４−ピリジニル）−２
−ペンタノン〕と46c.c.のヘキサメチルホスホルア
ミドとを含有する混合物を250c.c.のアセトニトリ
ルで希釈した。この混合物に90c.c.のジメチルホル
ムアミド・ジメチルアセタールを加え、得られた
反応混合物を90分間蒸気浴加熱した後、約２mmで
真空蒸留して、メタノール、アセトニトリルおよ
びヘキサメチルホスホルアミドを含む揮発性物質
を除去した。残つた残渣を酢酸エチルで希釈し、
水洗した。合わせた水の洗液を５×150c.c.の酢酸
エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、蒸発乾固した。残渣は冷凍庫内で静置する
間に結晶化した。この結晶性生成物をシクロヘキ
サンでスラリー化し、過し、30℃で１晩乾燥し
て、97ｇの１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エテニル・ｎ−プロピルケトン．m.
p.48〜50℃を黄色結晶性生成物として得た。
アミノ）エテニル・ｎ−プロピルケトン：80ｇの
（４−ピリジニル）メチル・ｎ−プロピルケトン
〔別の命名法によると１−（４−ピリジニル）−２
−ペンタノン〕と46c.c.のヘキサメチルホスホルア
ミドとを含有する混合物を250c.c.のアセトニトリ
ルで希釈した。この混合物に90c.c.のジメチルホル
ムアミド・ジメチルアセタールを加え、得られた
反応混合物を90分間蒸気浴加熱した後、約２mmで
真空蒸留して、メタノール、アセトニトリルおよ
びヘキサメチルホスホルアミドを含む揮発性物質
を除去した。残つた残渣を酢酸エチルで希釈し、
水洗した。合わせた水の洗液を５×150c.c.の酢酸
エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、蒸発乾固した。残渣は冷凍庫内で静置する
間に結晶化した。この結晶性生成物をシクロヘキ
サンでスラリー化し、過し、30℃で１晩乾燥し
て、97ｇの１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エテニル・ｎ−プロピルケトン．m.
p.48〜50℃を黄色結晶性生成物として得た。
上で用いた中間体の（４−ピリジニル）メチ
ル・ｎ−プロピルケトンは、次のようにしてヘキ
サメチルホスホルアミドとの混合物として得られ
た。テトラヒドロフラン200c.c.中のジイソプロピ
ルアミン70c.c.の撹拌された溶液に、約０℃（氷浴
を使用）で窒素下にｎ−ブチルリチウムの2.4Nn
−ヘキサン溶液210c.c.を20分間かけて加え、得ら
れた混合物を約０℃で30分間撹拌し、この混合物
に撹拌しながらヘキサメチルホスホルアミド90c.c.
を10分間かけて加え、得られた混合物をさらに10
分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン140c.c.中
の４−ピリコン45c.c.を15〜20分間かけて滴下し
た。得られた暗橙褐色溶液を０℃で30分間撹拌し
た後、酪酸ブチル68c.c.とテトラヒドロフラン68c.c.
からなる溶液で18分間かけて滴下処理した。温度
は−８℃から＋８〜10℃に上昇した。この反応混
合物を氷浴から取り出し、75分間かけて室温まで
昇温させた。反応混合物を再冷却し、これに氷酢
酸60c.c.を15分間かけて滴下した。微黄色固体が析
出して、懸濁液が生成した。この懸濁液を水で希
釈し、酢酸エチル２×200c.c.で抽出した。この酢
酸エチル抽出液を３×100c.c.の食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して、
主として（４−ピリジニル）メチル・ｎ−プロピ
ルケトンとヘキサメチルホスホルアミドからなる
混合物107ｇを得た。これで得た混合物を、別の
２回の実験で得た対応する混合物と合わせ、合わ
せた混合物を真空蒸留して、主留分として、b.
p.80〜90℃／0.2mmの（４−ピリジニル）メチ
ル・ｎ−プロピルケトン80ｇとヘキサメチルホス
ホルアミド46ｇからなる混合物を得た。
ル・ｎ−プロピルケトンは、次のようにしてヘキ
サメチルホスホルアミドとの混合物として得られ
た。テトラヒドロフラン200c.c.中のジイソプロピ
ルアミン70c.c.の撹拌された溶液に、約０℃（氷浴
を使用）で窒素下にｎ−ブチルリチウムの2.4Nn
−ヘキサン溶液210c.c.を20分間かけて加え、得ら
れた混合物を約０℃で30分間撹拌し、この混合物
に撹拌しながらヘキサメチルホスホルアミド90c.c.
を10分間かけて加え、得られた混合物をさらに10
分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン140c.c.中
の４−ピリコン45c.c.を15〜20分間かけて滴下し
た。得られた暗橙褐色溶液を０℃で30分間撹拌し
た後、酪酸ブチル68c.c.とテトラヒドロフラン68c.c.
からなる溶液で18分間かけて滴下処理した。温度
は−８℃から＋８〜10℃に上昇した。この反応混
合物を氷浴から取り出し、75分間かけて室温まで
昇温させた。反応混合物を再冷却し、これに氷酢
酸60c.c.を15分間かけて滴下した。微黄色固体が析
出して、懸濁液が生成した。この懸濁液を水で希
釈し、酢酸エチル２×200c.c.で抽出した。この酢
酸エチル抽出液を３×100c.c.の食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して、
主として（４−ピリジニル）メチル・ｎ−プロピ
ルケトンとヘキサメチルホスホルアミドからなる
混合物107ｇを得た。これで得た混合物を、別の
２回の実験で得た対応する混合物と合わせ、合わ
せた混合物を真空蒸留して、主留分として、b.
p.80〜90℃／0.2mmの（４−ピリジニル）メチ
ル・ｎ−プロピルケトン80ｇとヘキサメチルホス
ホルアミド46ｇからなる混合物を得た。
Ｂ １−R1−１，２−ジヒドロ−６−（（低級ア
ルキル）−２−オキソ−５−PY−ニコチノニト
リル類 Ｂ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリ
ル、１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ
−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボニトリルと
も命名。400c.c.のジメチルホルムアミドに溶解し
た１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトン23ｇとα−シアノア
セトアミド11ｇとの混合物に、ナトリウムメトキ
シド14ｇを撹拌しながら加え、得られた反応混合
物を穏やかな還流下に油浴で１時間加熱した。
TLC分析では反応混合物中に出発物質が示され
なかつた。この反応混合物を回転蒸発器で約80c.c.
の体積まで真空濃縮した。この濃縮液を約160c.c.
のアセトニトリルで処理し、得られた混合物を回
転蒸発器で均質になるまで加温しながら撹拌した
後、冷却した。結晶性生成物を集め、アセトニト
リルとエーテルで順に洗浄し、55℃で１晩乾燥し
て28ｇの黄褐色結晶性生成物、すなわち、１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピリジニル）ニコチノニトリルのナトリウム塩
を得た。シアノ基の存在はIR分析により確認さ
れた。このナトリウム塩８ｇをとつて、熱湯75c.c.
に溶解し、この水溶液を脱色炭で処理して過
し、液を再び脱色炭で処理して過、液を
6N塩酸の滴下によりPH３に酸性化した。この酸
性混合物をエタノールで希釈し、冷却した。結晶
性生成物を集め、乾燥し、ジメチルホルムアミド
−水から再結晶し、乾燥して、3.75ｇの１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−
ピリジニル）ニコチノニトリル、m.p.＞300℃を
得た。
ルキル）−２−オキソ−５−PY−ニコチノニト
リル類 Ｂ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリ
ル、１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ
−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボニトリルと
も命名。400c.c.のジメチルホルムアミドに溶解し
た１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトン23ｇとα−シアノア
セトアミド11ｇとの混合物に、ナトリウムメトキ
シド14ｇを撹拌しながら加え、得られた反応混合
物を穏やかな還流下に油浴で１時間加熱した。
TLC分析では反応混合物中に出発物質が示され
なかつた。この反応混合物を回転蒸発器で約80c.c.
の体積まで真空濃縮した。この濃縮液を約160c.c.
のアセトニトリルで処理し、得られた混合物を回
転蒸発器で均質になるまで加温しながら撹拌した
後、冷却した。結晶性生成物を集め、アセトニト
リルとエーテルで順に洗浄し、55℃で１晩乾燥し
て28ｇの黄褐色結晶性生成物、すなわち、１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピリジニル）ニコチノニトリルのナトリウム塩
を得た。シアノ基の存在はIR分析により確認さ
れた。このナトリウム塩８ｇをとつて、熱湯75c.c.
に溶解し、この水溶液を脱色炭で処理して過
し、液を再び脱色炭で処理して過、液を
6N塩酸の滴下によりPH３に酸性化した。この酸
性混合物をエタノールで希釈し、冷却した。結晶
性生成物を集め、乾燥し、ジメチルホルムアミド
−水から再結晶し、乾燥して、3.75ｇの１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−
ピリジニル）ニコチノニトリル、m.p.＞300℃を
得た。
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの酸付
加塩は、約40mlの水性メタノール中の２ｇの１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの混合物に
適当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、
濃リン酸をPH約２〜３になるまで添加し、混合物
を部分蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえばそ
れぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩
を集めることにより好都合に製造される。また、
酸付加塩は水に等モル量の１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチノニトリルと適当な酸、たとえば乳酸また
は塩酸を撹拌しながら加えて、それぞれ水溶液状
態のモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を生成させるこ
とにより水溶液状態でも好都合に製造される。
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの酸付
加塩は、約40mlの水性メタノール中の２ｇの１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの混合物に
適当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、
濃リン酸をPH約２〜３になるまで添加し、混合物
を部分蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえばそ
れぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩
を集めることにより好都合に製造される。また、
酸付加塩は水に等モル量の１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチノニトリルと適当な酸、たとえば乳酸また
は塩酸を撹拌しながら加えて、それぞれ水溶液状
態のモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を生成させるこ
とにより水溶液状態でも好都合に製造される。
Ｂ−２ ６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−PY−ニコチノニトリル、または２−
エチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−〔３，
4′−ビピリジン〕−５−カルボニトリル、m.p＞
300℃，11.6ｇは、上記実施例Ｂ−１の方法にし
たがつて、20ｇの１−（４−ピリジニル）−２−
（ジメチルアミノ）エテニル・エチルケトン、8.4
ｇのα−シアノアセトアミド、16.2ｇのナトリウ
ムメトキシドおよび250c.c.のジメチルアセトアミ
ド（ジメチルホルムアミドの代りの溶媒として）
を使用して製造された。
キソ−５−PY−ニコチノニトリル、または２−
エチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−〔３，
4′−ビピリジン〕−５−カルボニトリル、m.p＞
300℃，11.6ｇは、上記実施例Ｂ−１の方法にし
たがつて、20ｇの１−（４−ピリジニル）−２−
（ジメチルアミノ）エテニル・エチルケトン、8.4
ｇのα−シアノアセトアミド、16.2ｇのナトリウ
ムメトキシドおよび250c.c.のジメチルアセトアミ
ド（ジメチルホルムアミドの代りの溶媒として）
を使用して製造された。
Ｂ−３ １，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ
−プロピル−５−（４−ピリジニル）ニコチノニ
トリル、または１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
２−ｎ−プロピル−〔３，4′−ビピリジン〕−５−
カルボニトリル、m.p.232〜234℃、99ｇは、実
施例Ｂ−１に記載の方法にしたがつて、85ｇの１
−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エ
テニル・ｎ−プロピルケトン、36.5ｇのα−シア
ノアセトアミド、50ｇのナトリウムメトキシドお
よび800c.c.のジメチルアセトアミドを使用して製
造された。
−プロピル−５−（４−ピリジニル）ニコチノニ
トリル、または１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
２−ｎ−プロピル−〔３，4′−ビピリジン〕−５−
カルボニトリル、m.p.232〜234℃、99ｇは、実
施例Ｂ−１に記載の方法にしたがつて、85ｇの１
−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エ
テニル・ｎ−プロピルケトン、36.5ｇのα−シア
ノアセトアミド、50ｇのナトリウムメトキシドお
よび800c.c.のジメチルアセトアミドを使用して製
造された。
Ｂ−４ １，２−ジヒドロ−１，６−ジメチル−
２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニ
トリル、または１，６−ジヒドロ−１，２−ジメ
チル−６−オキソ−〔３，4′−ビピリジン〕−５−
カルボニトリル、m.p.245〜248℃、32.3ｇは、上
の実施例Ｂ−１に記載の方法にしたがつて、42.5
ｇの１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトン、23.5ｇのＮ−メチ
ル−α−シアノアセトアミド、6.7ｇのナトリウ
ムメトキシド、400mlのメタノールおよび２時間
の還流時間を使用して製造された。
２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニ
トリル、または１，６−ジヒドロ−１，２−ジメ
チル−６−オキソ−〔３，4′−ビピリジン〕−５−
カルボニトリル、m.p.245〜248℃、32.3ｇは、上
の実施例Ｂ−１に記載の方法にしたがつて、42.5
ｇの１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトン、23.5ｇのＮ−メチ
ル−α−シアノアセトアミド、6.7ｇのナトリウ
ムメトキシド、400mlのメタノールおよび２時間
の還流時間を使用して製造された。
実施例Ｂ−２に記載の方法に従つて、１，２−
ジヒドロ−６−メチル−５−（３−メチル−４−
ピリジニル）−２−オキソニコチノニトリル（m.
p.＞260℃）を製造した。
ジヒドロ−６−メチル−５−（３−メチル−４−
ピリジニル）−２−オキソニコチノニトリル（m.
p.＞260℃）を製造した。
Ｃ １−R1−１，２−ジヒドロ−６−低級アル
キル−２−オキソ−５−（ピリジニル）ニコチ
ンアミド Ｃ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド；
または１，２−ジヒドロ−２−メチル−６−オキ
ソ−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボキサミ
ド。
キル−２−オキソ−５−（ピリジニル）ニコチ
ンアミド Ｃ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド；
または１，２−ジヒドロ−２−メチル−６−オキ
ソ−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボキサミ
ド。
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリル9.0ｇと
濃硫酸45c.c.を含む混合物を油浴を使用して100℃
に30分間加熱した。この熱反応混合物を200c.c.の
氷に投入し、得られた混合物を氷／アセトン浴で
冷却した。この冷溶液に28％水酸化アンモニウム
約150c.c.を慎重に滴下した。沈殿を含む得られた
混合物を氷／アセトン浴で約30分間冷却した。沈
殿を集め、水とアセトニトリルで順に洗浄し、十
分に乾燥し、130c.c.の熱湯（沸騰に近いもの）に
溶解し、30c.c.の酢酸を加え、脱色炭で処理し、
過することにより再結晶を行なつた。液を濃縮
し、アセトニトリルで希釈し、この混合物を氷中
に約30分間保持した。得られた結晶性物質を集め
て、8.35ｇの黄褐色結晶性物質を得た。この物質
を、別の回の実験から得た同じ物質と合わせ、合
計13.5ｇを500c.c.の沸騰ジメチルホルムアミドに
溶解し、この熱混合物を過し、液を氷浴で冷
却した。結晶性の沈殿を集め、アセトンで洗浄
し、P2O5上で100℃において14時間乾燥したが、
そのIRおよびNMR分析によるとなお若干のジメ
チルホルムアミドを含有していることが認められ
た。この淡黄色結晶性生成物10.5ｇを75c.c.の熱酢
酸に溶解し、水50c.c.で処理し、アセトンで300c.c.
の量に希釈した。得られた若干の結晶を含有する
混合物を氷浴で約45分間冷却した。析出した淡黄
褐色結晶性生成物を集め、まず55℃で、次に110
℃で乾燥して、酢酸のかすかな臭を完全に除去し
て、9.2ｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミ
ド、m.p.＞300℃を得た。
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリル9.0ｇと
濃硫酸45c.c.を含む混合物を油浴を使用して100℃
に30分間加熱した。この熱反応混合物を200c.c.の
氷に投入し、得られた混合物を氷／アセトン浴で
冷却した。この冷溶液に28％水酸化アンモニウム
約150c.c.を慎重に滴下した。沈殿を含む得られた
混合物を氷／アセトン浴で約30分間冷却した。沈
殿を集め、水とアセトニトリルで順に洗浄し、十
分に乾燥し、130c.c.の熱湯（沸騰に近いもの）に
溶解し、30c.c.の酢酸を加え、脱色炭で処理し、
過することにより再結晶を行なつた。液を濃縮
し、アセトニトリルで希釈し、この混合物を氷中
に約30分間保持した。得られた結晶性物質を集め
て、8.35ｇの黄褐色結晶性物質を得た。この物質
を、別の回の実験から得た同じ物質と合わせ、合
計13.5ｇを500c.c.の沸騰ジメチルホルムアミドに
溶解し、この熱混合物を過し、液を氷浴で冷
却した。結晶性の沈殿を集め、アセトンで洗浄
し、P2O5上で100℃において14時間乾燥したが、
そのIRおよびNMR分析によるとなお若干のジメ
チルホルムアミドを含有していることが認められ
た。この淡黄色結晶性生成物10.5ｇを75c.c.の熱酢
酸に溶解し、水50c.c.で処理し、アセトンで300c.c.
の量に希釈した。得られた若干の結晶を含有する
混合物を氷浴で約45分間冷却した。析出した淡黄
褐色結晶性生成物を集め、まず55℃で、次に110
℃で乾燥して、酢酸のかすかな臭を完全に除去し
て、9.2ｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミ
ド、m.p.＞300℃を得た。
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドの酸付加
塩は、約100mlの水性メタノール中の５ｇの１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチンアミドの混合物に適
当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃
リン酸をPH約２〜３になるまで加え、この混合物
を部分蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえばそ
れぞれジメタンスルホン酸酸、硫酸塩、リン酸塩
を集めることにより好都合に製造される。また、
水溶液状態に酸付加塩は、水に撹拌しながら等モ
ル量の１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドと適
当な酸（例、乳酸または塩酸）を加えて、モノ乳
酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造するこ
とにより好都合に製造される。
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドの酸付加
塩は、約100mlの水性メタノール中の５ｇの１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチンアミドの混合物に適
当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃
リン酸をPH約２〜３になるまで加え、この混合物
を部分蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえばそ
れぞれジメタンスルホン酸酸、硫酸塩、リン酸塩
を集めることにより好都合に製造される。また、
水溶液状態に酸付加塩は、水に撹拌しながら等モ
ル量の１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドと適
当な酸（例、乳酸または塩酸）を加えて、モノ乳
酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造するこ
とにより好都合に製造される。
Ｃ−２ ６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、
または１，６−ジヒドロ−２−エチル−６−オキ
ソ−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボキサミ
ド。濃硫酸170c.c.に６−エチル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチ
ノニトリル40ｇを加えた。これにより温度は約70
℃に上昇した。この反応混合物を約90℃の予備加
熱された油浴に入れ、その後95〜105℃に約40分
間保持した。この熱反応混合物を800c.c.の氷が入
つているビーカーに投じ、混合物を撹拌してか
ら、氷／アセトン浴に入れた。この冷混合物に撹
拌しながら28％水酸化アンモニウム650c.c.を滴下
すると、温度は約46℃に上昇した。この混合物に
撹拌しながら約300c.c.の氷を加え、撹拌を約15分
間続けた。沈殿を集め、３×150c.c.の水で洗浄
し、２時間風乾した後、少量のアセトニトリルで
スラリー化し、過し、固体を55℃で数日間乾燥
して、39.5ｇの生成物を得た。この固体を300c.c.
の水と共に十分に撹拌し、過し、乾燥して、38
ｇの結晶性生成物、すなわち６−エチル−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニ
ル）ニコチンアミドを得た。この生成物の一部
14.3ｇを、さらに精製するために熱酢酸40c.c.に溶
解し、この熱溶液を過し、液を無水エタノー
ルで希釈して180c.c.にし、結晶を析出させた。熱
混合物を放冷し、淡黄褐色の結晶性生成物を集
め、P2O5上で110℃において約15時間乾燥して、
11.7ｇの６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、
m.p.＞300℃を得た。
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、
または１，６−ジヒドロ−２−エチル−６−オキ
ソ−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボキサミ
ド。濃硫酸170c.c.に６−エチル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチ
ノニトリル40ｇを加えた。これにより温度は約70
℃に上昇した。この反応混合物を約90℃の予備加
熱された油浴に入れ、その後95〜105℃に約40分
間保持した。この熱反応混合物を800c.c.の氷が入
つているビーカーに投じ、混合物を撹拌してか
ら、氷／アセトン浴に入れた。この冷混合物に撹
拌しながら28％水酸化アンモニウム650c.c.を滴下
すると、温度は約46℃に上昇した。この混合物に
撹拌しながら約300c.c.の氷を加え、撹拌を約15分
間続けた。沈殿を集め、３×150c.c.の水で洗浄
し、２時間風乾した後、少量のアセトニトリルで
スラリー化し、過し、固体を55℃で数日間乾燥
して、39.5ｇの生成物を得た。この固体を300c.c.
の水と共に十分に撹拌し、過し、乾燥して、38
ｇの結晶性生成物、すなわち６−エチル−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニ
ル）ニコチンアミドを得た。この生成物の一部
14.3ｇを、さらに精製するために熱酢酸40c.c.に溶
解し、この熱溶液を過し、液を無水エタノー
ルで希釈して180c.c.にし、結晶を析出させた。熱
混合物を放冷し、淡黄褐色の結晶性生成物を集
め、P2O5上で110℃において約15時間乾燥して、
11.7ｇの６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、
m.p.＞300℃を得た。
Ｃ−３ １，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ
−プロピル−５−（４−ピリジニル）ニコチンア
ミド、または１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２
−ｎ−プロピル−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カ
ルボキサイド、m.p.＞300℃、10.5ｇは、実施例
Ｃ−２に記載の方法にしたがつて、30.7ｇの１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルと130c.c.
の濃硫酸を使用して製造された。
−プロピル−５−（４−ピリジニル）ニコチンア
ミド、または１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２
−ｎ−プロピル−〔３，4′−ビピリジン〕−５−カ
ルボキサイド、m.p.＞300℃、10.5ｇは、実施例
Ｃ−２に記載の方法にしたがつて、30.7ｇの１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルと130c.c.
の濃硫酸を使用して製造された。
実施例Ｃ−２に記載の方法に従つて、１，２−
ジヒドロ−６−メチル−５−（３−メチル−４−
ピリジニル）−２−オキソニコチンアミド（m.p.
＞260℃）を製造した。
ジヒドロ−６−メチル−５−（３−メチル−４−
ピリジニル）−２−オキソニコチンアミド（m.p.
＞260℃）を製造した。
Ｄ １−R1−３−アミノ−６−低級アルキル−
５−PY−２（1H）−ピリジノン類 Ｄ−１ ３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピノリジノン、または５
−アミノ−２−メチル−〔３，4′−ビピリジン〕−
６（1H）−オン。水250c.c.中の水酸化ナトリウム
13ｇの溶液に、１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンア
ミド12ｇを加え、得られた混合物を蒸気浴加熱し
て、溶解させた。この溶液にさらに250c.c.の水を
加え、得られた溶液を撹拌しながら約35℃に冷却
すると、少量の結晶が析出した。この混合物を氷
浴で冷却し、これに合計4.0c.c.の臭素を滴下する
と、約３c.c.の臭素を添加したところで溶解が起つ
た。この混合物を冷却しながらさらに10分間撹拌
した後、45分間蒸気浴加熱した。反応混合物を次
いで約半量に濃縮し、氷浴で冷却し、PHが約８に
なるまで6N塩酸で処理した。得られた結晶性生
成物を集め、水で２回、アセトンで１回洗浄し、
乾燥して、7.3ｇの固体を得た。この7.3ｇを水20
c.c.で処理し、不溶性の無定形物質を去した。
液を蒸発乾固し、得られた結晶性生成物をジメチ
ルホルムアミド−水から再結晶して、３−アミノ
−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.＞300℃、3.8ｇを得
た。
５−PY−２（1H）−ピリジノン類 Ｄ−１ ３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピノリジノン、または５
−アミノ−２−メチル−〔３，4′−ビピリジン〕−
６（1H）−オン。水250c.c.中の水酸化ナトリウム
13ｇの溶液に、１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンア
ミド12ｇを加え、得られた混合物を蒸気浴加熱し
て、溶解させた。この溶液にさらに250c.c.の水を
加え、得られた溶液を撹拌しながら約35℃に冷却
すると、少量の結晶が析出した。この混合物を氷
浴で冷却し、これに合計4.0c.c.の臭素を滴下する
と、約３c.c.の臭素を添加したところで溶解が起つ
た。この混合物を冷却しながらさらに10分間撹拌
した後、45分間蒸気浴加熱した。反応混合物を次
いで約半量に濃縮し、氷浴で冷却し、PHが約８に
なるまで6N塩酸で処理した。得られた結晶性生
成物を集め、水で２回、アセトンで１回洗浄し、
乾燥して、7.3ｇの固体を得た。この7.3ｇを水20
c.c.で処理し、不溶性の無定形物質を去した。
液を蒸発乾固し、得られた結晶性生成物をジメチ
ルホルムアミド−水から再結晶して、３−アミノ
−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.＞300℃、3.8ｇを得
た。
この３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩は、
約40mlの水性メタノール中の３−アミノ−６−メ
チル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジ
ノン２ｇの混合物に、PHが約２〜３になるまで適
当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃
リン酸を加え、この混合物を部分蒸発後に冷却
し、析出した塩、たとえばそれぞれジメタンスル
ホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより
好都合に製造される。また、水溶液状態の酸付加
塩の製造は、水に撹拌しながら等モル量の３−ア
ミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモ
ノ酸塩酸を水溶液状態で製造することにより好都
合に行なわれる。
ジニル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩は、
約40mlの水性メタノール中の３−アミノ−６−メ
チル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジ
ノン２ｇの混合物に、PHが約２〜３になるまで適
当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃
リン酸を加え、この混合物を部分蒸発後に冷却
し、析出した塩、たとえばそれぞれジメタンスル
ホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより
好都合に製造される。また、水溶液状態の酸付加
塩の製造は、水に撹拌しながら等モル量の３−ア
ミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモ
ノ酸塩酸を水溶液状態で製造することにより好都
合に行なわれる。
Ｄ−２ ３−アミノ−６−エチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、または５−
アミノ−２−エチル−〔３，4′−ビピリジン〕−６
（1H）−オン、m.p.＞300℃、8.8ｇは、実施例Ｄ
−１に記載の方法にしたがつて、ただし10.0ｇの
６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、8.8ｇの水
酸化ナトリウム、300c.c.の水、3.0c.c.の臭素および
ジメチルホルムアミド−イソプロピルアルコール
からの再結晶を使用して製造された。
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、または５−
アミノ−２−エチル−〔３，4′−ビピリジン〕−６
（1H）−オン、m.p.＞300℃、8.8ｇは、実施例Ｄ
−１に記載の方法にしたがつて、ただし10.0ｇの
６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、8.8ｇの水
酸化ナトリウム、300c.c.の水、3.0c.c.の臭素および
ジメチルホルムアミド−イソプロピルアルコール
からの再結晶を使用して製造された。
Ｄ−３ ３−アミノ−６−ｎ−プロピル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、また
は５−アミノ−２−ｎ−プロピル−〔３，4′−ビ
ピリジン〕−６（1H）−オン。室温で8.5ｇの１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドと95c.c.の
水を含有する撹拌された混合物に、水酸化ナトリ
ウム1.32ｇを水６c.c.とかした溶液を加えた。得ら
れたスラリーを氷浴で冷却し、10分間撹拌した
後、13.1％次亜塩素酸ナトリウム水溶液22c.c.を３
分間かけて滴下して処理した。溶解が起こつた。
冷却を行なわずに撹拌を30分間続けた。得られた
15℃の溶液に、35％水酸化ナトリウム水溶液27c.c.
を加え、反応混合物を蒸気浴で約60〜70℃に１時
間加温し、温かい溶液を氷酢酸14c.c.で５分間かけ
て徐々に処理すると、沈殿が析出した。この混合
物を５分間撹拌した後、沈殿を集め、温水で洗浄
し、P2O5上で乾燥した。得られた12ｇの生成物
をジメチルホルムアミド（100c.c.）−水（80c.c.）か
ら再結晶し、P2O5上で95℃において１晩乾燥す
ると、9.5ｇの３−アミノ−６−ｎ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、
m.p.200〜202℃が得られた。
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、また
は５−アミノ−２−ｎ−プロピル−〔３，4′−ビ
ピリジン〕−６（1H）−オン。室温で8.5ｇの１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドと95c.c.の
水を含有する撹拌された混合物に、水酸化ナトリ
ウム1.32ｇを水６c.c.とかした溶液を加えた。得ら
れたスラリーを氷浴で冷却し、10分間撹拌した
後、13.1％次亜塩素酸ナトリウム水溶液22c.c.を３
分間かけて滴下して処理した。溶解が起こつた。
冷却を行なわずに撹拌を30分間続けた。得られた
15℃の溶液に、35％水酸化ナトリウム水溶液27c.c.
を加え、反応混合物を蒸気浴で約60〜70℃に１時
間加温し、温かい溶液を氷酢酸14c.c.で５分間かけ
て徐々に処理すると、沈殿が析出した。この混合
物を５分間撹拌した後、沈殿を集め、温水で洗浄
し、P2O5上で乾燥した。得られた12ｇの生成物
をジメチルホルムアミド（100c.c.）−水（80c.c.）か
ら再結晶し、P2O5上で95℃において１晩乾燥す
ると、9.5ｇの３−アミノ−６−ｎ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、
m.p.200〜202℃が得られた。
実施例Ｄ−１に記載の方法に従つて、３−アミ
ノ−６−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノン水和物（４：１）、
（m.p.234〜235℃）。
ノ−６−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノン水和物（４：１）、
（m.p.234〜235℃）。
Ｅ １−R1−６（低級アルキル）−５−PY−２
（1H）−ピリジノン Ｅ−１ ６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、または２−メチル−〔３，
4′−ビピリジン〕−６（1H）−オン。１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチノニトリル5.3ｇと85％硫酸30
c.c.との混合物を約195℃に加熱し、24時間穏やか
に還流した後、冷却し、氷に投入した。この水性
混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液の添加により
PH８にした。析出した沈殿（生成物＋Na2SO4）を
クロロホルムで処理し、クロロホルム溶液を過
した。液を真空濃縮してクロロホルムを除去
し、得られた結晶性残渣を二塩化メチレン−エー
テルから再結晶し、75℃で４時間乾燥して、4.1
ｇの６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.287〜288℃を得た。
（1H）−ピリジノン Ｅ−１ ６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、または２−メチル−〔３，
4′−ビピリジン〕−６（1H）−オン。１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチノニトリル5.3ｇと85％硫酸30
c.c.との混合物を約195℃に加熱し、24時間穏やか
に還流した後、冷却し、氷に投入した。この水性
混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液の添加により
PH８にした。析出した沈殿（生成物＋Na2SO4）を
クロロホルムで処理し、クロロホルム溶液を過
した。液を真空濃縮してクロロホルムを除去
し、得られた結晶性残渣を二塩化メチレン−エー
テルから再結晶し、75℃で４時間乾燥して、4.1
ｇの６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.287〜288℃を得た。
６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンの酸付加塩は、６−メチル−
５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン５
ｇと約100mlの水性メタノールとの混合物に適当
な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃リ
ン酸をPHが約２〜３になるまで加え、この混合物
を不完全蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえば
それぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸
塩を集めることにより好都合に製造される。ま
た、水溶液状態の酸付加塩の製造は、水に撹拌し
ながら等モル量の６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンと適当な酸、たと
えば乳酸または塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸
塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造すること
により好都合に実施される。
（1H）−ピリジノンの酸付加塩は、６−メチル−
５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン５
ｇと約100mlの水性メタノールとの混合物に適当
な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃リ
ン酸をPHが約２〜３になるまで加え、この混合物
を不完全蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえば
それぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸
塩を集めることにより好都合に製造される。ま
た、水溶液状態の酸付加塩の製造は、水に撹拌し
ながら等モル量の６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンと適当な酸、たと
えば乳酸または塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸
塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造すること
により好都合に実施される。
Ｅ−２ ６−エチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、または２−エチル−〔３，
4′−ビピリジン〕−６（1H）−オン。６−エチル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチノニトリル９ｇと濃硫酸50mlと
の混合物を撹拌しながら200℃に24時間加熱し、
約40℃に冷却し、200mlの氷水中で急冷した。こ
の水溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、
析出した固体を集め、イソプロピルアルコール
（70ml）から再結晶し、60℃で真空乾燥して、３
ｇの６−エチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.226〜228℃を得た。
液を約20mlに濃縮すると、別に0.4ｇの生成物、
m.p.225〜227℃が得られた。
（1H）−ピリジノン、または２−エチル−〔３，
4′−ビピリジン〕−６（1H）−オン。６−エチル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチノニトリル９ｇと濃硫酸50mlと
の混合物を撹拌しながら200℃に24時間加熱し、
約40℃に冷却し、200mlの氷水中で急冷した。こ
の水溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、
析出した固体を集め、イソプロピルアルコール
（70ml）から再結晶し、60℃で真空乾燥して、３
ｇの６−エチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.226〜228℃を得た。
液を約20mlに濃縮すると、別に0.4ｇの生成物、
m.p.225〜227℃が得られた。
Ｅ−３ ６−ｎ−プロピル−５−（４−ピリジニ
ル）−２（1H）−ピリジノン、または２−（ｎ−プ
ロピル）−〔３，4′−ビピリジン〕−６（1H）−オ
ン、m.p.179〜180℃、3.4ｇは、実施例Ｅ−２に
記載の方法にしたがつて、ただし10ｇの１，２−
ジヒドロ−６−ｎ−プロピル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリル、42.5c.c.の
85％硫酸および二塩化メチレン−エーテルからの
再結晶を使用して製造された。
ル）−２（1H）−ピリジノン、または２−（ｎ−プ
ロピル）−〔３，4′−ビピリジン〕−６（1H）−オ
ン、m.p.179〜180℃、3.4ｇは、実施例Ｅ−２に
記載の方法にしたがつて、ただし10ｇの１，２−
ジヒドロ−６−ｎ−プロピル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリル、42.5c.c.の
85％硫酸および二塩化メチレン−エーテルからの
再結晶を使用して製造された。
Ｆ １−R1−３−ハロ−６−（低級アルキル）−
５−PY−２（1H）−ピリジノン類 Ｆ−１ ３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、または５−
ブロモ−２−メチル−〔３，4′−ビピリジン−６
（1H）−オン。65℃に加熱された酢酸１中の６
−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピ
リジノン80ｇの撹拌された溶液に、酢酸50c.c.中の
臭素69ｇを25分間かけて滴下した。この反応混合
物をさらに30分間撹拌した後、室温に冷却し、
過して、結晶性沈殿を集めた。この沈殿を乾燥
し、水1500c.c.に懸濁させた。激しく撹拌されたこ
の懸濁液に28％水酸化アンモニウム25c.c.を滴下す
ると、白いクリーム状の沈殿が分離した。この固
体を集め、90℃で真空乾燥して、101ｇの３−ブ
ロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.252〜254℃を得た。こ
の生成物の試料15ｇを熱酢酸200c.c.にとかし、
過した。液を真空濃縮し、メタノールで希釈
し、得られた白色結晶性沈殿を集め、100℃で16
時間真空乾燥して、9.8ｇの生成物、m.p.252〜
254℃を得た。
５−PY−２（1H）−ピリジノン類 Ｆ−１ ３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、または５−
ブロモ−２−メチル−〔３，4′−ビピリジン−６
（1H）−オン。65℃に加熱された酢酸１中の６
−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピ
リジノン80ｇの撹拌された溶液に、酢酸50c.c.中の
臭素69ｇを25分間かけて滴下した。この反応混合
物をさらに30分間撹拌した後、室温に冷却し、
過して、結晶性沈殿を集めた。この沈殿を乾燥
し、水1500c.c.に懸濁させた。激しく撹拌されたこ
の懸濁液に28％水酸化アンモニウム25c.c.を滴下す
ると、白いクリーム状の沈殿が分離した。この固
体を集め、90℃で真空乾燥して、101ｇの３−ブ
ロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン、m.p.252〜254℃を得た。こ
の生成物の試料15ｇを熱酢酸200c.c.にとかし、
過した。液を真空濃縮し、メタノールで希釈
し、得られた白色結晶性沈殿を集め、100℃で16
時間真空乾燥して、9.8ｇの生成物、m.p.252〜
254℃を得た。
３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩は、水性
メタノール約100ml中の３−ブロモ−６−メチル
−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン
５ｇの混合物に、適当な酸、たとえば、メタンス
ルホン酸、濃硫酸、濃リン酸をPHが約２〜３にな
るまで加え、この混合物を部分蒸発後に冷却し、
析出した塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン
酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより好都
合に製造される。また、水溶液状態の酸付加塩の
製造は、水に撹拌しながら等モル量の３−ブロモ
−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモ
ノ塩酸塩を水溶液状態で製造することにより好都
合に実施される。
ル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩は、水性
メタノール約100ml中の３−ブロモ−６−メチル
−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン
５ｇの混合物に、適当な酸、たとえば、メタンス
ルホン酸、濃硫酸、濃リン酸をPHが約２〜３にな
るまで加え、この混合物を部分蒸発後に冷却し、
析出した塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン
酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより好都
合に製造される。また、水溶液状態の酸付加塩の
製造は、水に撹拌しながら等モル量の３−ブロモ
−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモ
ノ塩酸塩を水溶液状態で製造することにより好都
合に実施される。
Ｆ−２ ３−クロロ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、または５−
クロロ−２−メチル−〔３，4′−ビピリジン〕−６
（1H）−オン。
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、または５−
クロロ−２−メチル−〔３，4′−ビピリジン〕−６
（1H）−オン。
蒸気浴加熱された６−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）−２（1H）−ピリジノン18.6ｇと酢酸200
mlの混合物を、これに塩素を４時間吹きこむこと
により処理した。反応混合物を室温に放冷した
後、固体を集め、エーテルで洗浄し、乾燥した。
この固体を水にとかし、得られた水溶液を2N水
酸化カリウム水溶液で中和し、混合物を冷却し
た。析出した固体を集め、水洗し、乾燥し、エタ
ノールから再結晶して、３−クロロ−６−メチル
−５（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン
を得た。
ジニル）−２（1H）−ピリジノン18.6ｇと酢酸200
mlの混合物を、これに塩素を４時間吹きこむこと
により処理した。反応混合物を室温に放冷した
後、固体を集め、エーテルで洗浄し、乾燥した。
この固体を水にとかし、得られた水溶液を2N水
酸化カリウム水溶液で中和し、混合物を冷却し
た。析出した固体を集め、水洗し、乾燥し、エタ
ノールから再結晶して、３−クロロ−６−メチル
−５（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン
を得た。
Ｇ １−R1−３〔モノ−またはジ−（低級アルキ
ル）アミノ〕−５−PY−６（低級アルキル）−
２（1H）−ピリジノン Ｇ−１ ６−メチル−３−メチルアミノ−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、まは
２−メチル−５−メチルアミノ−〔３，4′−ビピ
リジン〕−６（1H）−オン。19ｇの３−ブロモ−
６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−
ピリジノン、250c.c.の70％メチルアミノ水溶液、
60mgの銅ブロンズおよび60mgの硫酸第二銅の混合
物をオートクレーブで48時間160℃に加熱した。
結晶性物質をメタノール温水溶液で溶解して、得
られた混合物を過して生成物を回収した。母液
を濃縮し、メタノールで希釈して得た固体分（６
ｇ）とその他（１ｇ）とを少量の酢酸に溶解させ
過し、液を水で希釈した。得られた結晶性沈
殿を集めて、水で十分に洗浄し、90℃で一液乾燥
して5.1ｇの６−メチル−３−メチルアミノ−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、m.
p.270〜275℃（分解）を得た。この方法は、３−
ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンの代わりに等モル量の３−ク
ロロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンを用いても同様に実施でき
る。
ル）アミノ〕−５−PY−６（低級アルキル）−
２（1H）−ピリジノン Ｇ−１ ６−メチル−３−メチルアミノ−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、まは
２−メチル−５−メチルアミノ−〔３，4′−ビピ
リジン〕−６（1H）−オン。19ｇの３−ブロモ−
６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−
ピリジノン、250c.c.の70％メチルアミノ水溶液、
60mgの銅ブロンズおよび60mgの硫酸第二銅の混合
物をオートクレーブで48時間160℃に加熱した。
結晶性物質をメタノール温水溶液で溶解して、得
られた混合物を過して生成物を回収した。母液
を濃縮し、メタノールで希釈して得た固体分（６
ｇ）とその他（１ｇ）とを少量の酢酸に溶解させ
過し、液を水で希釈した。得られた結晶性沈
殿を集めて、水で十分に洗浄し、90℃で一液乾燥
して5.1ｇの６−メチル−３−メチルアミノ−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、m.
p.270〜275℃（分解）を得た。この方法は、３−
ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンの代わりに等モル量の３−ク
ロロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンを用いても同様に実施でき
る。
６−メチル−３−メチルアミノ−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩
は、５ｇの６−メチル−３−メチルアミノ−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの約
100mlメタノール水溶液に適当な酸、たとえばメ
タンスルホン酸、濃硫酸または濃リン酸をPHが約
２〜３になるまで添加し、部分蒸発後にこの混合
物を冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジメ
タンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めるこ
とにより好都合に製造される。また、水に等モル
量の１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトンと適当な酸、たとえ
ば乳酸または塩酸を撹拌しながら加えて、それぞ
れモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製
造することによつても、酸付加塩は水溶液状態で
好都合に製造される。
リジニル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩
は、５ｇの６−メチル−３−メチルアミノ−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの約
100mlメタノール水溶液に適当な酸、たとえばメ
タンスルホン酸、濃硫酸または濃リン酸をPHが約
２〜３になるまで添加し、部分蒸発後にこの混合
物を冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジメ
タンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めるこ
とにより好都合に製造される。また、水に等モル
量の１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトンと適当な酸、たとえ
ば乳酸または塩酸を撹拌しながら加えて、それぞ
れモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製
造することによつても、酸付加塩は水溶液状態で
好都合に製造される。
Ｇ−２ ３−エチルアミノ−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、また
は５−エチルアミノ−２−メチル−〔３，4′−ビ
ピリジン〕−６（1H）−オン、m.p.250℃、1.6ｇ
は実施例Ｇ−１の方法に従つて製造したが、この
場合には16.5ｇの３−ブロモ−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、110
c.c.のメチルアミン、15c.c.の水、30mgの銅ブロンズ
および30mgの硫酸第二銅を使い、これらをオート
クレーブで45時間150℃に加熱し、アセトニトリ
ルから２回再結晶化させた。
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、また
は５−エチルアミノ−２−メチル−〔３，4′−ビ
ピリジン〕−６（1H）−オン、m.p.250℃、1.6ｇ
は実施例Ｇ−１の方法に従つて製造したが、この
場合には16.5ｇの３−ブロモ−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、110
c.c.のメチルアミン、15c.c.の水、30mgの銅ブロンズ
および30mgの硫酸第二銅を使い、これらをオート
クレーブで45時間150℃に加熱し、アセトニトリ
ルから２回再結晶化させた。
Ｇ−３ ６−メチル−３−（ジメチルアミノ）−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、ま
たは５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−〔３，
4′−ビピリジン〕−６（1H）−オン。20ｇの３−
アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンを200c.c.のギ酸に溶解して得た
溶液に、37％ホルムアルデヒド溶液20c.c.を20分に
わたつて撹拌しながら滴下した。反応混合物を１
時間45分にわたつて還流し、真空下で加熱して乾
燥した。残渣は二塩化メチレンで溶解させた。得
られた二塩化メチレン溶液は炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄して過した。液は無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過して真空下で溶剤
を蒸発除去し、黄色の結晶性固体14ｇを得た。こ
の固体分は高温の二塩化メチレン250c.c.中に溶解
させ、得られた高温溶液を脱色炭で処理してから
過して、ほゞ乾燥状態までに真空下で濃縮し、
次いでアセトニトリルで処理した。結晶性物質と
アセトニトリルとから成る生成混合物を冷却し、
固体分を集めて乾燥してトレース量の不純物
（TLCで示される）を含む黄色の結晶性生成物
10.5ｇを得た。この固体分はクロロホルム溶液中
に溶解させて２1/2インチのシリカゲルカラムを
通過させることによつてこのクロロホルム溶液を
過して前記のトレース量の不純物を除去した。
得られた生成物（10.5ｇ）は二塩化メチレンに溶
解させて、その溶液をイソプロピルアルコールで
希釈してから真空下で濃縮して冷却した。沈殿を
集めて80℃で乾燥し、６−メチル−３−（ジメチ
ルアミノ）−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−
ピリジノン（m.p.223〜225℃）9.0ｇを得た。
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、ま
たは５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−〔３，
4′−ビピリジン〕−６（1H）−オン。20ｇの３−
アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンを200c.c.のギ酸に溶解して得た
溶液に、37％ホルムアルデヒド溶液20c.c.を20分に
わたつて撹拌しながら滴下した。反応混合物を１
時間45分にわたつて還流し、真空下で加熱して乾
燥した。残渣は二塩化メチレンで溶解させた。得
られた二塩化メチレン溶液は炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄して過した。液は無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過して真空下で溶剤
を蒸発除去し、黄色の結晶性固体14ｇを得た。こ
の固体分は高温の二塩化メチレン250c.c.中に溶解
させ、得られた高温溶液を脱色炭で処理してから
過して、ほゞ乾燥状態までに真空下で濃縮し、
次いでアセトニトリルで処理した。結晶性物質と
アセトニトリルとから成る生成混合物を冷却し、
固体分を集めて乾燥してトレース量の不純物
（TLCで示される）を含む黄色の結晶性生成物
10.5ｇを得た。この固体分はクロロホルム溶液中
に溶解させて２1/2インチのシリカゲルカラムを
通過させることによつてこのクロロホルム溶液を
過して前記のトレース量の不純物を除去した。
得られた生成物（10.5ｇ）は二塩化メチレンに溶
解させて、その溶液をイソプロピルアルコールで
希釈してから真空下で濃縮して冷却した。沈殿を
集めて80℃で乾燥し、６−メチル−３−（ジメチ
ルアミノ）−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−
ピリジノン（m.p.223〜225℃）9.0ｇを得た。
Ｈ １−R1−３（低級アシルアミノ）−６−（低
級アルキル）−５−PY−２（1H）−ピリジノン Ｈ−１ ３−アセチルアミノ−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、また
はＮ−〔１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）〕アセトアミド。
10.1ｇの３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、5.7ｇの無水
酢酸および120mlのピリジンを含む混合物を蒸気
浴上で１時間加熱してから冷却した。分離した生
成物を集めてエーテルで洗浄し、乾燥しそしてジ
メチルホルムアミドから再結晶化して３−アセチ
ルアミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−
２（1H）−ピリジノンを得た。
級アルキル）−５−PY−２（1H）−ピリジノン Ｈ−１ ３−アセチルアミノ−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン、また
はＮ−〔１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）〕アセトアミド。
10.1ｇの３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノン、5.7ｇの無水
酢酸および120mlのピリジンを含む混合物を蒸気
浴上で１時間加熱してから冷却した。分離した生
成物を集めてエーテルで洗浄し、乾燥しそしてジ
メチルホルムアミドから再結晶化して３−アセチ
ルアミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−
２（1H）−ピリジノンを得た。
３−アセチルアミノ−６−メチル−５−（４−
ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩
は、水性メタノール約100ml中の３−アセチルア
ミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン５ｇの混合物に適当な酸、た
とえばメタンスルホン酸、濃硫酸または濃リン酸
をPHが約２〜３になるまで添加し、部分蒸発後に
この混合物を冷却し、析出した塩、たとえばそれ
ぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を
集めることにより好都合に製造される。また、水
に等モル量の３−アセチルアミノ−６−メチル−
５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンと
適当な酸、たとえば乳酸または塩酸を撹拌しなが
ら加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩
を水溶液状態で製造することによつても、酸付加
塩は水溶液状態で好都合に製造される。
ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの酸付加塩
は、水性メタノール約100ml中の３−アセチルア
ミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン５ｇの混合物に適当な酸、た
とえばメタンスルホン酸、濃硫酸または濃リン酸
をPHが約２〜３になるまで添加し、部分蒸発後に
この混合物を冷却し、析出した塩、たとえばそれ
ぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を
集めることにより好都合に製造される。また、水
に等モル量の３−アセチルアミノ−６−メチル−
５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンと
適当な酸、たとえば乳酸または塩酸を撹拌しなが
ら加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩
を水溶液状態で製造することによつても、酸付加
塩は水溶液状態で好都合に製造される。
Ｈ−２ ３−〔２−（アセトキシ）プロパノイルア
ミノ〕−６−メチル−２（1H）−ピリジノン。
20.1ｇの３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノンと300mlのピリ
ジンと混合物に16.5ｇの２−アセトキシプロパノ
イルクロライドを約１時間かけて室温で撹拌しな
がら滴下する。得られる混合物は氷浴上で冷却す
る。分離した生成物を集めてエーテルで洗浄し、
乾燥し、メタノールから再結晶化し、エタノール
とエーテルとで引き続いて洗浄し、そして乾燥し
て３−〔２−（アセトキシ）−プロパノイルアミ
ノ〕−６−メチル−２（1H）−ピリジノンを得
る。
ミノ〕−６−メチル−２（1H）−ピリジノン。
20.1ｇの３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−２（1H）−ピリジノンと300mlのピリ
ジンと混合物に16.5ｇの２−アセトキシプロパノ
イルクロライドを約１時間かけて室温で撹拌しな
がら滴下する。得られる混合物は氷浴上で冷却す
る。分離した生成物を集めてエーテルで洗浄し、
乾燥し、メタノールから再結晶化し、エタノール
とエーテルとで引き続いて洗浄し、そして乾燥し
て３−〔２−（アセトキシ）−プロパノイルアミ
ノ〕−６−メチル−２（1H）−ピリジノンを得
る。
Ｈ−13 １，６−ジエチル−３−プロピオニルア
ミノ−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジ
ノン。
ミノ−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジ
ノン。
Ｈ−14 ３−アセチルアミノ−６−メチル−５−
（２−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン。
（２−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン。
Ｈ−15 ６−エチル−５−（５−エチル−２−ピリ
ジニル）−３−ホルムアミノ−２（1H）−ピリジ
ノン。
ジニル）−３−ホルムアミノ−２（1H）−ピリジ
ノン。
Ｈ−16 ３−アセチルアミノ−６−メチル−５−
（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン。
（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン。
Ｈ−17 ３−アセチルアミノ−６−ｎ−ヘキシル
−５−（２−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノ
ン。
−５−（２−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノ
ン。
Ｉ １−R1−１，２−ジヒドロ−６−（低級アル
キル）−２−オキソ−５−PY−ニコチン酸 Ｉ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸、また
は１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ
〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボン酸。30ｇの
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５
−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルを水200c.c.
と濃硫酸145c.c.とを含む高温溶液に撹拌しながら
加えた。反応混合物を７時間にわたつて還流し
（約122℃）、週末にかけて室温に放置した。次い
で水で希釈し、氷浴上で冷却し、撹拌しながら中
性PHになるまで水酸化アンモニウムを滴下した。
得られた結晶性沈殿を集め、それぞれ100c.c.の水
で連続して洗浄し、そしてアセトン次いでエーテ
ルで数回洗浄し、80℃で乾燥した。結晶性物質を
クロロホルム200c.c.とメタノール200c.c.とで30分間
かけてスラリー化し、得られた混合物を真空下で
濃縮して容積を150c.c.とした。結晶性生成物を集
めて、P2O5上で95℃で乾燥し、約24ｇの生成物
を得た。生成物の試料10ｇを沸騰直前の水200c.c.
で加熱し、得られた混合物を冷却し、固体分を集
めて80℃で乾燥して９ｇの１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチン酸、m.p.＞260℃を得た。
キル）−２−オキソ−５−PY−ニコチン酸 Ｉ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸、また
は１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ
〔３，4′−ビピリジン〕−５−カルボン酸。30ｇの
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５
−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルを水200c.c.
と濃硫酸145c.c.とを含む高温溶液に撹拌しながら
加えた。反応混合物を７時間にわたつて還流し
（約122℃）、週末にかけて室温に放置した。次い
で水で希釈し、氷浴上で冷却し、撹拌しながら中
性PHになるまで水酸化アンモニウムを滴下した。
得られた結晶性沈殿を集め、それぞれ100c.c.の水
で連続して洗浄し、そしてアセトン次いでエーテ
ルで数回洗浄し、80℃で乾燥した。結晶性物質を
クロロホルム200c.c.とメタノール200c.c.とで30分間
かけてスラリー化し、得られた混合物を真空下で
濃縮して容積を150c.c.とした。結晶性生成物を集
めて、P2O5上で95℃で乾燥し、約24ｇの生成物
を得た。生成物の試料10ｇを沸騰直前の水200c.c.
で加熱し、得られた混合物を冷却し、固体分を集
めて80℃で乾燥して９ｇの１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチン酸、m.p.＞260℃を得た。
Ｊ １−R1−６−（低級アルキル）−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−PY−ニコチン酸低
級アルキル Ｊ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）−ニコチン酸エチ
ル、４ｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−
オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸を１
ｇのメタンスルホン酸１ｇと共に還流エタノール
200c.c.中で18時間加熱した。過剰のエタノールは
真空中で蒸発させて除去し、残渣をジメチルホル
ムアミドから再結晶化してメタンスルホン酸塩と
して１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチルを得
た。この塩を温水に溶解させ、過剰の炭酸カリウ
ム水溶液を使つて塩基性とした。分離する固体分
を集めて乾燥し、イソプロピルアルコールから再
結晶化して乾燥し、１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチ
ン酸エチルを得た。
ヒドロ−２−オキソ−５−PY−ニコチン酸低
級アルキル Ｊ−１ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）−ニコチン酸エチ
ル、４ｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−
オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸を１
ｇのメタンスルホン酸１ｇと共に還流エタノール
200c.c.中で18時間加熱した。過剰のエタノールは
真空中で蒸発させて除去し、残渣をジメチルホル
ムアミドから再結晶化してメタンスルホン酸塩と
して１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチルを得
た。この塩を温水に溶解させ、過剰の炭酸カリウ
ム水溶液を使つて塩基性とした。分離する固体分
を集めて乾燥し、イソプロピルアルコールから再
結晶化して乾燥し、１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチ
ン酸エチルを得た。
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチル酸付加
塩は、水性メタノール約100ml中の１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチン酸エチル５ｇの混合物に適当な
酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸または濃
リン酸をPHが約２〜３になるまで添加し、部分蒸
発後にこの混合物を冷却し、析出した塩、たとえ
ばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン
酸塩を集めることによつて好都合に製造された。
また、水に等モル量の１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコ
チン酸エチルと適当な酸、たとえば乳酸または塩
酸を撹拌しながら加えて、それぞれモノ乳酸塩ま
たはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造することによ
つても、酸付加塩は水溶液状態で好都合に製造さ
れた。
５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチル酸付加
塩は、水性メタノール約100ml中の１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチン酸エチル５ｇの混合物に適当な
酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸または濃
リン酸をPHが約２〜３になるまで添加し、部分蒸
発後にこの混合物を冷却し、析出した塩、たとえ
ばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン
酸塩を集めることによつて好都合に製造された。
また、水に等モル量の１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコ
チン酸エチルと適当な酸、たとえば乳酸または塩
酸を撹拌しながら加えて、それぞれモノ乳酸塩ま
たはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造することによ
つても、酸付加塩は水溶液状態で好都合に製造さ
れた。
一般式の化合物またはその塩の強心剤として
の有用性は、標準的な薬理試験法におけるその有
効性、たとえば分離されたネコの心房および乳頭
筋の試験において収縮力の著しい増大を生ずる；
麻酔をかけた犬の試験で心摶数および血圧に少し
または最小限の変化しか伴なわず心臓収縮力の著
しい増大を生ずることにより実証される。これら
の試験法の詳細は米国特許4072746に述べられて
いる。
の有用性は、標準的な薬理試験法におけるその有
効性、たとえば分離されたネコの心房および乳頭
筋の試験において収縮力の著しい増大を生ずる；
麻酔をかけた犬の試験で心摶数および血圧に少し
または最小限の変化しか伴なわず心臓収縮力の著
しい増大を生ずることにより実証される。これら
の試験法の詳細は米国特許4072746に述べられて
いる。
上記の分離されたネコの心房および乳頭筋試験
法で試験した場合、３，10または30μｇ／mlの用
量で試験したときの一般式の化合物は、乳頭筋
力の著しい（25％以上の）増大と右心房力の著し
い（25％以上の）増大を生じるが、右心房心摶数
の増大は非常に低いパーセンテージ（右心房力ま
たは乳頭筋力の約1/3以下の割合の増大）しか生
じないことが判明した。さらに、一般式の６−
低級アルキル化合物は、予想外にも、この試験法
により対応する従来技術の６−デス（低級アルキ
ル）化合物と比較して試験した場合に、強心剤と
しての活性がさらに著しく高いことが見出され
た。また、これらの化合物の一部、たとえば一般
式でＱがカルバモイルまたはブロモであるもの
は強心剤として有効であることが見出されたのに
対して、対応する６−デス（低級アルキル）化合
物は、強心特性を有しておらず、中間体としての
み示されている。
法で試験した場合、３，10または30μｇ／mlの用
量で試験したときの一般式の化合物は、乳頭筋
力の著しい（25％以上の）増大と右心房力の著し
い（25％以上の）増大を生じるが、右心房心摶数
の増大は非常に低いパーセンテージ（右心房力ま
たは乳頭筋力の約1/3以下の割合の増大）しか生
じないことが判明した。さらに、一般式の６−
低級アルキル化合物は、予想外にも、この試験法
により対応する従来技術の６−デス（低級アルキ
ル）化合物と比較して試験した場合に、強心剤と
しての活性がさらに著しく高いことが見出され
た。また、これらの化合物の一部、たとえば一般
式でＱがカルバモイルまたはブロモであるもの
は強心剤として有効であることが見出されたのに
対して、対応する６−デス（低級アルキル）化合
物は、強心特性を有しておらず、中間体としての
み示されている。
６−低級アルキル化合物の対応する従来公知の
６−非置換化合物に比べて強心活性の著しい向上
は、上記の分離されたネコの心房および乳頭筋試
験法を用いて得た下記の試験データの比較によつ
て示される。３−アミノ−６−メチル−５−（４
−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの乳頭筋
力と右心房力の増加率は10μｇ／mlで試験したと
きに96％と74％であることが見出された。これに
比べて、３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン（アンリノン）の相当する増
加率は、100μｇ／ml、すなわち10倍の用量で試
験したときに109±11.3％と49.9±8.4％であつ
た。３−アミノ−６−エチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンについての乳頭筋
力と右心房力の増加率は３μｇ／mlで試験して53
％と37％であることが判明し、これに比べて３−
アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリ
ジノンの対応する増加率は、30μｇ／ml、すなわ
ち10倍の用量で試験して54.1±5.3％と33.6±4.4
％であつた。１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニト
リルと６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの
ついての乳頭筋力と右心房力の増加率は、３μ
ｇ／mlで試験して６−メチル化合物が45％と51
％、６−エチル化合物が107％と79％であるが、
従来技術の６−デスアルキル化合物、すなわち
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチノニトリルは30μｇ／ml、すなわ
ち10倍の用量で試験したときに相当する増加率が
65％と15％であることが判明した。１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチノニトリルの10μｇ／mlで試験し
たときの乳頭筋力と右心房力の増加率は135％と
102％であるのに対して、対応する６−デスメチ
ル従来化合物は10μｇ／mlでは不活性であること
も判明した。６−メチル−3″−メチルアミノ−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの乳
頭筋力と右心房力の増加率は30μｇ／mlで試験し
て68％と41％であるが、従来の３−メチルアミノ
−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン
は100μｇ／ml、すなわち３倍以上の用量で試験
しても64％と39％の対応する増加率にすぎないこ
とが判明した。
６−非置換化合物に比べて強心活性の著しい向上
は、上記の分離されたネコの心房および乳頭筋試
験法を用いて得た下記の試験データの比較によつ
て示される。３−アミノ−６−メチル−５−（４
−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの乳頭筋
力と右心房力の増加率は10μｇ／mlで試験したと
きに96％と74％であることが見出された。これに
比べて、３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン（アンリノン）の相当する増
加率は、100μｇ／ml、すなわち10倍の用量で試
験したときに109±11.3％と49.9±8.4％であつ
た。３−アミノ−６−エチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンについての乳頭筋
力と右心房力の増加率は３μｇ／mlで試験して53
％と37％であることが判明し、これに比べて３−
アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリ
ジノンの対応する増加率は、30μｇ／ml、すなわ
ち10倍の用量で試験して54.1±5.3％と33.6±4.4
％であつた。１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニト
リルと６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの
ついての乳頭筋力と右心房力の増加率は、３μ
ｇ／mlで試験して６−メチル化合物が45％と51
％、６−エチル化合物が107％と79％であるが、
従来技術の６−デスアルキル化合物、すなわち
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチノニトリルは30μｇ／ml、すなわ
ち10倍の用量で試験したときに相当する増加率が
65％と15％であることが判明した。１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチノニトリルの10μｇ／mlで試験し
たときの乳頭筋力と右心房力の増加率は135％と
102％であるのに対して、対応する６−デスメチ
ル従来化合物は10μｇ／mlでは不活性であること
も判明した。６−メチル−3″−メチルアミノ−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの乳
頭筋力と右心房力の増加率は30μｇ／mlで試験し
て68％と41％であるが、従来の３−メチルアミノ
−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノン
は100μｇ／ml、すなわち３倍以上の用量で試験
しても64％と39％の対応する増加率にすぎないこ
とが判明した。
対応する従来技術の６−デス（低級アルキル）
化合物が強心剤ではなく、中間体としてのみ示さ
れるにもかかわらず、強心剤として有効なＱがカ
ルバモイルまたはハロゲンである一般式の化合
物の代表例は、１，２−ジヒドロ６−メチル−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミ
ド（これは試験管内ネコ心房および乳頭筋試験で
試験した場合に、乳頭筋力と右心房力の増加率が
30μｇ／mlでそれぞれ35％と22％、100μｇ／ml
で87％と37％であることが判明）；６−エチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチンアミド（これは同じ方法により
試験した場合に、100μｇ／mlでそれぞれ29％と
７％、300μｇ／mlで89％と29％の乳頭筋力と右
心房力の増加率を示すことが判明）；および３−
ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン（これは同じ試験管内ネコ心
房および乳頭筋試験で試験した場合に、1.0μ
ｇ／mlでそれぞれ87％と99％、10μｇ／mlで107
％と58％の乳頭筋力と右心房力の増加率を示すこ
とが判明）である。
化合物が強心剤ではなく、中間体としてのみ示さ
れるにもかかわらず、強心剤として有効なＱがカ
ルバモイルまたはハロゲンである一般式の化合
物の代表例は、１，２−ジヒドロ６−メチル−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミ
ド（これは試験管内ネコ心房および乳頭筋試験で
試験した場合に、乳頭筋力と右心房力の増加率が
30μｇ／mlでそれぞれ35％と22％、100μｇ／ml
で87％と37％であることが判明）；６−エチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチンアミド（これは同じ方法により
試験した場合に、100μｇ／mlでそれぞれ29％と
７％、300μｇ／mlで89％と29％の乳頭筋力と右
心房力の増加率を示すことが判明）；および３−
ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノン（これは同じ試験管内ネコ心
房および乳頭筋試験で試験した場合に、1.0μ
ｇ／mlでそれぞれ87％と99％、10μｇ／mlで107
％と58％の乳頭筋力と右心房力の増加率を示すこ
とが判明）である。
Ｑが水素である一般式の６−低級アルキル化
合物の相当する従来の６−非置換化合物に比べて
著しく高い強心活性は、上記の分離されたネコの
心房および乳頭筋試験法を用いて得られた下記試
験データの比較により示される。６−メチル−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの乳
頭筋力と右心房力の増加率は10μｇ／mlで試験し
て115％と48％であることが見出された。従来技
術の５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノ
ンの対応する増加率は100μｇ／ml、すなわち10
倍の用量で試験したときには48％と51％であつ
た。６−エチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンの乳頭筋力と右心房力の増加
率は30μｇ／mlで試験して106％と50％であるの
に対して、５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピ
リジノンの相当する増加率は100μｇ／ml、すな
わち３倍以上の用量で試験して48％と51％である
ことが見出された。
合物の相当する従来の６−非置換化合物に比べて
著しく高い強心活性は、上記の分離されたネコの
心房および乳頭筋試験法を用いて得られた下記試
験データの比較により示される。６−メチル−５
−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンの乳
頭筋力と右心房力の増加率は10μｇ／mlで試験し
て115％と48％であることが見出された。従来技
術の５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノ
ンの対応する増加率は100μｇ／ml、すなわち10
倍の用量で試験したときには48％と51％であつ
た。６−エチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンの乳頭筋力と右心房力の増加
率は30μｇ／mlで試験して106％と50％であるの
に対して、５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピ
リジノンの相当する増加率は100μｇ／ml、すな
わち３倍以上の用量で試験して48％と51％である
ことが見出された。
強心剤として有効なＱがカルボキシである一般
式の化合物であつて、対応する従来の６−デス
（低級アルキル）化合物が強心剤ではなく、中間
体としてのみ示されるものの代表例として、１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチン酸があり、これは同
様の試験管内モルモツト心房および乳頭筋試験で
試験した場合に、30μｇ／mlでそれぞれ36％と27
％、100μｇ／mlで44％と69％の乳頭筋力と右心
房力の増加率を示すことが見出された。
式の化合物であつて、対応する従来の６−デス
（低級アルキル）化合物が強心剤ではなく、中間
体としてのみ示されるものの代表例として、１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチン酸があり、これは同
様の試験管内モルモツト心房および乳頭筋試験で
試験した場合に、30μｇ／mlでそれぞれ36％と27
％、100μｇ／mlで44％と69％の乳頭筋力と右心
房力の増加率を示すことが見出された。
上述した麻酔処置犬試験法により試験した場
合、一般式の化合物は0.01，0.03，0.10，
0.30，1.0および／または3.0mg／Kgの単一のボー
ラス（bolus）注射として静脈内投与したとき
に、心摶数および血圧にはほんの少しまたは最小
限の変化（25％未満）しか生じないで、心臓収縮
力または心臓収縮性の顕著な（25％以上の）増大
を生じた。さらに、一般式の６−低級アルキル
化合物は、この試験法で対応する従来の６−デス
（低級アルキル）化合物と比較して試験した場合
に、下記の例で実証されるように強心剤として著
しく活性が高いことが判明した。この麻酔処理に
よる犬の試験法にしたがつて試験した場合に、３
−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−
２（1H）−ピリジノンの心臓収縮力または心臓収
縮性の増加率は、1.0mg／Kg静脈内投与で136％で
あるのに対して、対応する６−デスメチル化合物
（アンリノン）は10倍の用量、すなわち10mg／Kg
の静脈内投与で試験しても125.67±10.59％であ
ることが判明した。同様に、３−アミノ−６−エ
チル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジ
ノンの心臓収縮力の増加率は同じ方法により0.03
mg／Kgおよび0.10mg／Kgivで試験してそれぞれ33
％と72％であるのに対して、従来技術のアンリノ
ンはそれぞれ10倍の用量、すなわち0.3mg／Kgお
よび1.0mg／Kgivで試験してもそれぞれ24.67±
3.15％と70.63±7.85％であることが判明した。ま
た１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの心臓
収縮性の増加率は、同じ方法で試験した場合に
0.03mg／Kgおよび0.10mg／Kgでそれぞれ49.5％お
よび87.5％であるのに対して、対応する従来の６
−デスメチル化合物はそれぞれ100倍の用量、す
なわち３mg／Kgおよび10mg／Kgの量で試験したと
きにそれぞれ44％と78％であり、また従来技術の
アンリノンはそれぞれ10倍の用量、すなわち0.3
mg／Kgおよび1.0mg／Kgで試験したときにそれぞ
れ24.67±3.15％および70.63±7.85％であること
が判明した。同様に、６−エチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコ
チノニトリルの収縮力の増加率は、この方法で
0.03mg／Kgおよび0.10mg／Kgの用量で試験したと
きにそれぞれ68.5％と135％であるのに対して、
対応する従来の６−デスメチル化合物はそれぞれ
100倍の用量、すなわち、３mg／Kgおよび10mg／
Kgで試験したときにそれぞれ44％と78％であるこ
とが見出された。
合、一般式の化合物は0.01，0.03，0.10，
0.30，1.0および／または3.0mg／Kgの単一のボー
ラス（bolus）注射として静脈内投与したとき
に、心摶数および血圧にはほんの少しまたは最小
限の変化（25％未満）しか生じないで、心臓収縮
力または心臓収縮性の顕著な（25％以上の）増大
を生じた。さらに、一般式の６−低級アルキル
化合物は、この試験法で対応する従来の６−デス
（低級アルキル）化合物と比較して試験した場合
に、下記の例で実証されるように強心剤として著
しく活性が高いことが判明した。この麻酔処理に
よる犬の試験法にしたがつて試験した場合に、３
−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−
２（1H）−ピリジノンの心臓収縮力または心臓収
縮性の増加率は、1.0mg／Kg静脈内投与で136％で
あるのに対して、対応する６−デスメチル化合物
（アンリノン）は10倍の用量、すなわち10mg／Kg
の静脈内投与で試験しても125.67±10.59％であ
ることが判明した。同様に、３−アミノ−６−エ
チル−５−（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジ
ノンの心臓収縮力の増加率は同じ方法により0.03
mg／Kgおよび0.10mg／Kgivで試験してそれぞれ33
％と72％であるのに対して、従来技術のアンリノ
ンはそれぞれ10倍の用量、すなわち0.3mg／Kgお
よび1.0mg／Kgivで試験してもそれぞれ24.67±
3.15％と70.63±7.85％であることが判明した。ま
た１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルの心臓
収縮性の増加率は、同じ方法で試験した場合に
0.03mg／Kgおよび0.10mg／Kgでそれぞれ49.5％お
よび87.5％であるのに対して、対応する従来の６
−デスメチル化合物はそれぞれ100倍の用量、す
なわち３mg／Kgおよび10mg／Kgの量で試験したと
きにそれぞれ44％と78％であり、また従来技術の
アンリノンはそれぞれ10倍の用量、すなわち0.3
mg／Kgおよび1.0mg／Kgで試験したときにそれぞ
れ24.67±3.15％および70.63±7.85％であること
が判明した。同様に、６−エチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコ
チノニトリルの収縮力の増加率は、この方法で
0.03mg／Kgおよび0.10mg／Kgの用量で試験したと
きにそれぞれ68.5％と135％であるのに対して、
対応する従来の６−デスメチル化合物はそれぞれ
100倍の用量、すなわち、３mg／Kgおよび10mg／
Kgで試験したときにそれぞれ44％と78％であるこ
とが見出された。
急性毒性試験
本発明の化合物である１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニ
コチノニトリル（実施例Ｂ−１の化合物）の毒性
データは下記の通りである。
メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニ
コチノニトリル（実施例Ｂ−１の化合物）の毒性
データは下記の通りである。
雄ラツト（経口）のLD50＝90.9mg／Kg
雌ラツト（経口）のLD50＝153mg／Kg
雄ラツト（静注）のLD50＝72.9mg／Kg
雌ラツト（静注）のLD50＝76.3mg／Kg
本発明はその範囲内に、医薬に許容される担体
と、有効成分として強心性を有する一般式の１
−R1−３−Ｑ−６−（低級アルキル）−５−PY−
２（1H）−ピリジノンまたはその医薬として許容
される酸付加塩もしくはカチオン塩を含有する、
心臓収縮性を増大させるための強心剤組成物を包
含する。本発明はまた、心臓収縮性を増大させる
治療を必要とする患者に、有効量の一般式の１
−R1−３−Ｑ−６−（低級アルキル）−５−PY−
２（1H）−ピリジノンまたはその医薬として許容
される酸付加塩もしくはカチオン塩を投与するこ
とからなる、このような患者における心臓収縮性
を増大させる方法も、その範囲内に包含する。臨
床の実施では、一般式の化合物またはその塩
は、一般に多様な投与形態で経口または非経口経
路から投与される。
と、有効成分として強心性を有する一般式の１
−R1−３−Ｑ−６−（低級アルキル）−５−PY−
２（1H）−ピリジノンまたはその医薬として許容
される酸付加塩もしくはカチオン塩を含有する、
心臓収縮性を増大させるための強心剤組成物を包
含する。本発明はまた、心臓収縮性を増大させる
治療を必要とする患者に、有効量の一般式の１
−R1−３−Ｑ−６−（低級アルキル）−５−PY−
２（1H）−ピリジノンまたはその医薬として許容
される酸付加塩もしくはカチオン塩を投与するこ
とからなる、このような患者における心臓収縮性
を増大させる方法も、その範囲内に包含する。臨
床の実施では、一般式の化合物またはその塩
は、一般に多様な投与形態で経口または非経口経
路から投与される。
経口投与用の固体組成物としては、圧縮錠剤、
丸薬、散剤および顆粒がある。このような固体組
成物では、少なくとも１種類の有効化合物が、で
んぷん、炭酸カルシウム、シヨ糖または乳糖のよ
うな少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されて
いる。これらの組成物は、不活性希釈剤以外の別
の物質、たとえば潤滑剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）もさらに含有しうる。
丸薬、散剤および顆粒がある。このような固体組
成物では、少なくとも１種類の有効化合物が、で
んぷん、炭酸カルシウム、シヨ糖または乳糖のよ
うな少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されて
いる。これらの組成物は、不活性希釈剤以外の別
の物質、たとえば潤滑剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）もさらに含有しうる。
経口投与用の液体組成物としては、水および流
動パラフインのような当該分野で慣用されている
不活性希釈剤を含有する医薬として許容される乳
化液、溶液、懸濁液、シロツプおよびエリキサー
がある。不活性希釈剤のほかに、このような組成
物は湿潤剤および懸濁剤のような補助薬、ならび
に甘味料、香味料、香料、防腐剤なども含有しう
る。本発明によると、経口投与用の組成物には、
ゼラチンのような吸収性材料のカプセルに、希釈
剤または賦形剤を添加し、または添加しない有効
成分を収容したカプセル剤も包含される。
動パラフインのような当該分野で慣用されている
不活性希釈剤を含有する医薬として許容される乳
化液、溶液、懸濁液、シロツプおよびエリキサー
がある。不活性希釈剤のほかに、このような組成
物は湿潤剤および懸濁剤のような補助薬、ならび
に甘味料、香味料、香料、防腐剤なども含有しう
る。本発明によると、経口投与用の組成物には、
ゼラチンのような吸収性材料のカプセルに、希釈
剤または賦形剤を添加し、または添加しない有効
成分を収容したカプセル剤も包含される。
非経口投与用の本発明による製剤には、滅菌し
た水溶液、水性−有機溶液、有機溶液、懸濁液お
よび乳化液が包含される。有機溶媒または懸濁媒
の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、ならびにオ
レイン酸エチルのような注射可能な有機エステル
である。このような組成物はさらに、安定剤、防
腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助
薬も含有しうる。
た水溶液、水性−有機溶液、有機溶液、懸濁液お
よび乳化液が包含される。有機溶媒または懸濁媒
の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、ならびにオ
レイン酸エチルのような注射可能な有機エステル
である。このような組成物はさらに、安定剤、防
腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助
薬も含有しうる。
これらの組成物の滅菌は、たとえば細菌保持フ
イルターによる過、組成物への殺菌剤の混入、
照射または加熱により実施できる。これらはまた
使用の直前に滅菌した水その他の滅菌注射媒質中
に溶解させることのできる滅菌固体組成物の形態
にも製造できる。
イルターによる過、組成物への殺菌剤の混入、
照射または加熱により実施できる。これらはまた
使用の直前に滅菌した水その他の滅菌注射媒質中
に溶解させることのできる滅菌固体組成物の形態
にも製造できる。
心臓収縮性を増大させるための該組成物および
方法における有効成分の割合は、適当な投与量が
得られるように変動させることができる。具体的
な患者への投与量は、投与経路、治療継続期間、
患者の体重と状態、有効成分の効力、患者のそれ
に対する応答を判断基準として使用して医師の判
断に応じて変動しうる。したがつて有効成分の有
効投与量は、あらゆる判断基準を考慮し、患者の
ための最良の判断を用いて医師によりはじめて決
定されうる。
方法における有効成分の割合は、適当な投与量が
得られるように変動させることができる。具体的
な患者への投与量は、投与経路、治療継続期間、
患者の体重と状態、有効成分の効力、患者のそれ
に対する応答を判断基準として使用して医師の判
断に応じて変動しうる。したがつて有効成分の有
効投与量は、あらゆる判断基準を考慮し、患者の
ための最良の判断を用いて医師によりはじめて決
定されうる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｑは水素、アミノ、シアノ、カルバモ
イル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、カルボキ
シまたは低級カルボアルコキシを意味し、R1は
水素、または低級アルキルを意味し、Ｒは低級ア
ルキルであり、PYは４−、３−もしくは２−ピ
リジニル、または１個もしくは２個の低級アルキ
ル置換基を有する４−、３−もしくは２−ピリジ
ニルを意味する〕 で示される２（1H）−ピリジノン化合物ならびに
その酸付加塩もしくはカチオン塩。 ２ Ｒがメチルまたはエチルであり、PYが４−
ピリジニルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３ ３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−アミノ−６−エチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ５ ３−アミノ−６−ｎ−プロピル−５−（４−
ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ６−メチル−３−メチルアミノ−５−（４−
ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（1H）−ピリジノンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ９ ６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ３−エチルアミノ−６−メチル−５−（４
−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ３−ジメチルアミノ−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（1H）−ピリジノンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １５ ６−エチル−５−（４−ピリジニル）−２
（1H）−ピリジノンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １６ １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ 一般式 〔式中、Ｑは水素、アミノ、シアノ、カルバモ
イル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、カルボキ
シまたは低級カルボアルコキシを意味し、R1は
水素または低級アルキルを意味し、Ｒは低級アル
キルであり、PYは４−、３−もしくは２−ピリ
ジニル、または１個もしくは２個の低級アルキル
置換基を有する４−、３−もしくは２−ピリジニ
ルを意味する〕 で示される化合物またはその塩の製造方法におい
て、 (a) 一般式 〔式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキル基
を意味し、ＲとPYは上と同じ意味である〕で
示される化合物をマロンアミドと反応させて、
Ｑがカルバモイルである一般式の化合物を生
成させるか：または (b) 上記一般式で示される化合物を、Ｎ−R1
−α−シアノアセトアミドと反応させて、Ｑが
シアノである一般式の化合物を生成させ；そ
の後、所望により、得られた遊離塩基をその酸
付加塩に転化させるか、または得られた化合物
をそのカチオン塩に転化させる、 ことを特徴とする方法。 １８ 医薬に許容される不活性担体と、有効成分
として、有効量の一般式 〔式中、Ｑは水素、アミノ、シアノ、カルバモ
イル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルキル）アミノ、低級アシルアミノ、カルボキ
シまたは低級カルボアルコキシを意味し、R1は
水素または低級アルキルを意味し、Ｒは低級アル
キルであり、PYは４−、３−もしくは２−ピリ
ジニル、または１個もしくは２個の低級アルキル
置換基を有する４−、３−もしくは２−ピリジニ
ルを意味する〕 で示される化合物及び／またはその塩とを含有す
る心臓収縮性を増大させるための強心剤組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9750479A | 1979-11-26 | 1979-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5770868A JPS5770868A (en) | 1982-05-01 |
| JPS6159625B2 true JPS6159625B2 (ja) | 1986-12-17 |
Family
ID=22263709
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55166491A Granted JPS5770868A (en) | 1979-11-26 | 1980-11-26 | 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinone and manufacture |
| JP60029196A Granted JPS60214776A (ja) | 1979-11-26 | 1985-02-16 | ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60029196A Granted JPS60214776A (ja) | 1979-11-26 | 1985-02-16 | ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5770868A (ja) |
| BE (1) | BE886336A (ja) |
| PH (1) | PH18762A (ja) |
| SE (1) | SE451722B (ja) |
| ZA (1) | ZA807267B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4362735A (en) | 1981-08-31 | 1982-12-07 | Sterling Drug Inc. | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use |
| US4363911A (en) | 1981-09-03 | 1982-12-14 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles |
| BE896678A (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-07 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. |
| ES2395801B1 (es) | 2011-06-23 | 2014-06-06 | María Carmen PARDINA PALLEJÀ | "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad" |
-
1980
- 1980-11-21 ZA ZA00807267A patent/ZA807267B/xx unknown
- 1980-11-21 PH PH24890A patent/PH18762A/en unknown
- 1980-11-25 BE BE1/10049A patent/BE886336A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 JP JP55166491A patent/JPS5770868A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-27 SE SE8403424A patent/SE451722B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-16 JP JP60029196A patent/JPS60214776A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH18762A (en) | 1985-09-20 |
| JPS5770868A (en) | 1982-05-01 |
| SE8403424D0 (sv) | 1984-06-27 |
| SE451722B (sv) | 1987-10-26 |
| BE886336A (fr) | 1981-05-25 |
| SE8403424L (sv) | 1984-06-27 |
| ZA807267B (en) | 1981-11-25 |
| JPH0250903B2 (ja) | 1990-11-05 |
| JPS60214776A (ja) | 1985-10-28 |
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