JPS6032756A - Ν−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアントラニル酸誘導体の製造方法に関し、さら
に詳しくは下記式 式中、Ｚは水紫原子又はカルボキシル保護基を表わす、 で示されるＮ−（ｃｉｓ　−３，４−ソメトキシシンナ
モイル）アントラニル酸化合物の新規な製造方法に関す
る。

下記式 テ示すれルＮ　−（ｔｒａｎ、ｓ　−３、４−ソメトキ
シ経口投与が可能な抗アレルギー剤として最近注目を浴
びている。

本発明者らは前記式で示されるトラニラスト（トランス
体］の薬理活性について研究すべくトラニラストを合成
し、溶液状態で研究室に保存してお論たところ、その薬
理活性が経時的に変化するという奇妙な現象をみつけ、
その原因を究明した結果、トラニラスト（トランス体）
が光照射によって光呉性化反応を起し、Ｚが水素原子を
表わす場合の前記式（１）で示される化合物、すなわち
、Ｎ−（ｏｉｓ−３，４−ソメトキシシンナモイル）ア
ントラニル酸（以下［シス体化合掬−１という）が牛１
ｉＫすることを見い出し、先して提案した（特願昭５７
−１７９９７６号）。

このシス体化合向は、後述する生体外及び生体内試験か
ら明らかな工うに、トランス体であるトラニラストに比
べ、生体外試犠で１０倍以上、生体内試義でも数１８か
ら１０倍もしくはそれ以上という、トラニラストの作用
効果からは全く予想外の非常に優れた抗アレルギー作用
を有しており、気管支喘息、じんま４、アトピー性皮膚
炎、アレー５．− ルギー性鼻炎治療薬などの抗アレルギー剤として極めて
有用であると考えられる。

他方、上記トラニラストを包含する一連のアントラニル
酸誘導体の製造法は、特公昭５６−４０７１０号公報、
特公昭５７−３６９０５号公報、特開昭５０−１４０４
１３号公報、特公昭５６−４８５０４号公報、特開昭５
２−８３４２８号、特開昭５２−８３４２９号公報、特
開昭５２−８３４７３号公報、特開昭５２−６５２７９
号公報、特公昭５８−１７１８６号公報４　ｙこ開示さ
れており、その代表的な一方法に工れば、トラニラスト
は下記式 で示される３、４−ソメトキシケイ皮酸の反応性省能的
誘導体と下記式 で示されるアント９＝ル酸とを反応させることによって
４１ｉ造されている。上記３．４−ジメトキシケイ皮酸
の反応性官能的誘導体として、上記公報には、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、混合酸無水物、エステル、及びＮ、
Ｎ’−ジ償換カルボヅイミドとの付加物等が記載されて
いる。

そこで、本発明者らは、トラニラストよりさらに活性の
高い前記のシス体化合物を上記の方法で圃造することを
試みたが、出発原料となるｃｉｓ−３，４−ジメトキシ
ケイ皮酸、すなわち　３゜４−ソメトキシアロケイ皮酸
は極めて不安定な化合物である友め、この化付物を上記
した如き反応性官能的誘導体に変えようとした場合及び
／又はうまく反応性官能的誘導体に変えることができた
としでも、それに次ぐアントラニル＋ｉ＆との反応の間
に、大部分の場合ｃｉｓ→ｔｒａｎｓの異性化が生じ、
目的とするシス体化合物を得ることができなかった。列
えば、該反応性官能的誘導体として酸塩化物を用いる方
法は、　ｃｉｓ−３，４−ソメトキシ了ロケイ皮酸を塩
化チオニル等の塩奪化窒ケイ皮酸に異性化する。また、
　ｃｉｓ−３，４−ジメトキシアロケイ皮酸の反応性官
能的誘導体とアントラニル酸との了ミド化法として、ソ
クロルリン酸との混合酸無水物を経由すると考えられる
オキシ塩化＋４法；対称酸無水物を経由すると考えられ
る塩化ベンゼンスルホニル法；カルボッイミド法；ジフ
ェニル樽酸了ソド法等を用りた場合には、生成梅として
Ｎ−（ｔｒαｎｓ　−３、４−ソメトキシシンナモイル
）アントラニル酸を与えた。

目的とするＮ−（Ｃ１ｍ−３，４−ソメトキシシ性化が
起らず、目的とするシス体化合物を姓収率で製造するこ
とができることが見い出され、本発明を完成した。

しかして、本発明によれば、尺 （Ｉｌｌ 式中、Ｒは１価の炭化水素基を表わす、で示される無水
ａｉｍ−３．４−ジメトキシケイ皮酸炭酸モノエステル
を式 式中、Ｚは水素原子又はカルボキシル保護基を表わす、 で示されるアントラニル酸化合物と反応せしめることを
時機とする式 式中、Ｚは上記の意味を有する、 で示されるＮ−（ｃｉｓ−３，４−ソメトキシシンナモ
イル）アントラニル酸化合物の製造方法が提供される。

上記式（Ｉｌｌにおいて、Ｒによって衣わされる「１両
の炭化水素承」は、混合酸無水物法によるペプチド合成
等の分野でクロル炭酸エステルのエステル残基として通
常１吏柑されつる任意の炭化水素残基であることができ
、１りＵえば、メチル、エチー　ｌ　〇　− チル、イソブチル、５ｅａ−ブチル等の低級アルキル基
；ペンツルの工うなアラルキル基；フェニルの如き了リ
ール基が包含される。中でも低級アルキル基、殊にエチ
ル及びイソブチル基で好適である。

また、上記式（ｍｉｌｌにおいて、Ｚによって表わされ
る［カルボキシル保護基Ｉとしては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、　イ８０−ブチル、　５ｅａ−ブチル、ｔａｒｔ−
ブチル等の低級アルキル基；ペンゾル等のアラルキル基
；テトラヒドロピラニル砺、或いはナトリウム、カリウ
ム等の塩形成性カチオンなどを挙げることができる。

なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された化合物又は基の炭素原子数が６個以下、好まし
くは４個以下であることを意味する。

前記式（ｍｌの混合酸無水物と式（Ｉｌｌ）のアントラ
ニル酸化合物との反応は、通常有機溶媒中で行われるが
、有機溶媒と水との混合溶媒中で行うこともできる、用
いつる有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン
、ソオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムなどの塩素化炭化水素類；ベンゼン、トルエンな
どノ炭化水素類；了セトン、メチルエチルケトン、ｔど
のケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；ヅメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ヅメチルスルホキシド（ＤＮＳ
ｏｌなどが挙げられるが、中でも、テトラヒドロフラン
、ベンゼン、アセトン等が好適に使用される。

反応温度はｃｉａ−＋　ｔｒａｎｓの異性化が生ずるの
を避けるため、できるだけ徳利な条件を用いることが望
ましく、通常は室温又はそル以下の温度が使用されるが
、場合によっては約１２０℃まの加熱条件を使用するこ
と本できる。

式（ｍ）の混合酸無水物に対する式口口のアントラニル
酸混合物の使用割合は厳密に制限されるものでなく広範
にわたって変えつるが、一般には、式（１）の混合酸無
水物１モルに対して、式（＋Ｄ）の化合物を１．０〜１
．５モルの範囲内、好ましくは１．１〜１．２モルの範
囲内で使用するのが好都合である。

上記の反応は１亀基の存在なしで円滑に進行するが、例
えば、ｔ　（ＩＩＩ）の化合物として遊離型のカルボン
酸を用いる場合等においては、要すれば、塩基の存在下
に水と有機溶媒との混合溶媒中で行うこともできる。か
かる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミンなどの＄３級有機アミン類；炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム叫の無機塩基が挙げ
られる。

　１１− 塩基の使用量は１Ｆｌ常、前記式（１１１１の化合物１
モル当り１．０〜１．５当量の範囲内、好ましくは１．
１〜１．２当量の範囲内の肴で使用するのが好都合であ
る。

上記の反応は以上に述べた如き条件下に大体６〜３０時
間穆度、より一般的には約１５〜２０時間程度で終らす
ることができる。

反応後、得られる前記式（１）の化合物はそれ自体公知
の方法、例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶、
これらの徂合わせ等の方法で反応混合物から分離し及び
／又はｆＷ４１！することができる。

かくして得られるＺがカルボキシル保護基を表わす場合
の式ＣＩ）ｔｙ＞化合物ば、それ自体公知の方法で基Ｚ
が水素原子をＴ、・わす場合の式（１１の化合物又はそ
の塩に変えることができる６丙えば、Ｚが低級アルキル
基である式Ｆｌ）の化合物は、−１４− １．５〜ｌＯ当量好ましくは５〜ｇ当量のアルコール性
水酸化ナトリウム水溶液を用いて６０−１２０℃好まし
くは６５〜９５℃のａｌｌで１５〜９０分好１しくけ約
６０分間反応させることによって、ｃｉｓ→ｔｒαｎ８
の異性化を起すことなく加水分解することができる。

以上に述べた方法において出発原料として使用される前
記式（Ｉｌｌの混合酸無水物は、それ自体公知の方法に
従い、式 で示されるｃｉｇ　−３，４−ジメトキシケイ皮酸（３
，４−ソメトキシアロケイ皮酸）を塩基の存在下で又は
塩の形で式 ％式％（１ 式中、Ｒは１価の炭化水素基を表わす、で示されるクロ
ル炭酸エステルとほぼ室温以下の温度で反応させること
により製造することができる。

上記式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のクロル炭酸エステ
ルとの反応は、一般に不活性溶媒中で実施することがで
きる。、ｌ労相しつる溶媒としては、前記式［１の混合
酸無水物と式（１１）のアントラニル嗜化合物との反応
に対して前述したと同じ有機溶媒を例示することができ
、中でもテトラヒドロフラン、アセトン、ベンゼン等が
好適である。

上記反応は比較的低温で実施することができ、反応温度
は用いるクロル炭酸エステルの種類停に依存して変えう
るが、一般には一り５℃〜はぼ室温の範囲内、好ましく
はＯ’Ｃ〜２５℃の範囲内の温度が適当である。

式（Ｍ）の化合物に対する式（Ｖｌのクロル炭酸エステ
ルの使用割合は臨界的ではなく、広範にわたって変えつ
るが、通常、式（１／）の化合６１モル当り式（Ｖ）の
クロル炭酸エステル１１．０〜１．５モルの範囲内、好
ましくは１．１〜１．２モルのつる塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ソイ
ソデロビルアミンなどの第三級有機アミン類；炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭噂水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水槽化カリウム埠の無機
塩基が挙げられ、中でも、トリエチルアミンが好適であ
る。これらの塩基は通常、式（Ｉｎの化合ＩＩ！１１モ
ル当りｉ、ｏ〜１．５当竜の範囲内、好１しくは１．１
〜１，２当竜の範囲内の竜で使用することができる。

或いは上記の反応は式（Ｍｌの化合物を塩の形で１更用
して行なうこと本できる。かかる塩として−１７− は１、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

ｃ日の混合酸無水物はそれ自体公知の方法、例、えば抽
出、洗滌、クロマトグラフィー等の手段により反応混合
物から分離し及び／又はＮ製することができる。

或いは別法として、式（１’）の混合酸無水物を単離せ
ずに、上記式（ＩＩ／）の化合物と式ＩＶＩＩＪＩＺ）
クロル炭酸エステルの反応と、かくして得られる式（厘
）の混合酸無水物と式（１１のγノトラ二ル酸化合物の
反応を継続してワンポット・プロセス的に実施してもよ
い。

本発明の方法によって提供される前記式（１）の化合物
、殊にＺが水素原子を表わす場合の式の化合物、すなわ
ち前記シス体化合物は、前述した−　１８− とおり、非常に優れた抗アレルギー作用を有しており、
気管支喘息、じんま疹、了ドビー性皮膚炎、７１／ルギ
ー性鼻炎治療薬などの抗アレルギー剤トして極めて有用
であると考えられる。

該シス体化合物の優れた抗アレルギー活性は以下に述べ
る生体外及び生体内試製によって立証することができる
。

（１）生体外Ｖ＠ 土 〔方法〕 体重的２５０ｇのウィスター系雄性ラットを断頭により
放血致死せしめ、Ｔｙｒｏｄｅ−ｇｅｌ溶液（ヘノ臂す
ンｌ曝位／ゴ含有１１０ｍｊ／動物を謹腔内′に注入し
、約２分間腹°部をマツサーノした後開腹し、償腔内細
＠液を採取した。Ｓ採取した腹腔内細胞液を１００にＧ
、４℃で３分間遠心分離し、沈渣に適性の水冷リン酸緩
衝液を加えて３回洗浄し、１旧序、別梱数が的５に１０
’個／　ｍｅとなるよう浮遊液を調便した。この浮遊液
中には、約２５％の肥袢細抱が含まれていた。

被倹痰物は、本発明のＮ−（シス−３，４−ソメトキシ
シンナモイル）アントラニル酸〔シス体化合＊］及びＮ
−（トランス−３，４−ソメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸〔トラニラスト〕で、１八すれも用時１％Ｎ
αＨＣＯ，水溶液に脩解取し、必要に応じて希釈して実
験に用いた。

上記のラット腹腔内細胞浮遊液ｚ５−に、被験薬物溶液
０．３−を加え、３７℃で１分間インキュヘート陵、（
１’４８／８０　０．２ｔｔｌｌ／ｍｌを）Ｊｎえ、さ
らに２０分１−…インキュベートした。

水冷にて反応を停＋ｈＬ遠心分離護、Ｍａｙ　ら（／、
　Ａｌｌｔｔｒｇ、、　４６　：　１２．１９７０）の
方法によりヒスタミンを抽出し、螢光光度計（日立製モ
デル１０１型）で苺離及び残存ヒスタミンを測定した。

〔結果］ 結果を下記第１表に示す。第１表から明らかなように、
シス化合物、Ｎ−（ａｉｍ−３，４−Ｊメトキシシンナ
モイル）アントラニル酸ハ、ｌｏ。

μＩ　／ｍｌ　／＃＃度で０４８／８０によるラット肥
袢細胞からのヒスタミン遊離を１５％抑制し、５００ａ
ｉ／１ｄ４ｋＫで８５％抑制、ｌｏｇｏ＃、９／ｄｉ度
で９５％抑制するが、これに対し、トランス体であるト
ラニラストは、１００〜ｉ、　ｏ　ｏ　ｏμｔ／−のい
ずれの薬物濃度においても実質的にヒスタミン遊離を抑
制する作用がないことがわかる。

−２１− 〔方法〕 体重２００〜３００ｇのハートレイ系雄性モルモットに
抗原卵白アルブミン２ｏｗｇ／動嘲／−を−２２− １Ｆ筋および腹腔内に半量宛注射して感作し、さらに３
日および５日後に同様感作した。最終感作４週間後に、
モルモットを所領により放血致死せしめ、回腸を摘出し
、摘出した回晰を１．５〜２Ｌ−ｍの長さに細切後、常
法にしたがってマグヌス槽（３０±０．５℃、０．：　
Ｃｏ、＝９５：５、Ｔｙｒｏｄｅ溶液１０−）に懸垂し
てＳＤ反応に対する影響を検討した。

１ｔｔｌｌ定ハ、１０−’　、？／−のヒスタミンの収
縮高に対する５ｙｌＯ−’　ｇ／ｍｔ抗原による収縮高
の比（Ｘｌをめ、また被験薬物存在下の比（Ｙ）を同様
にめ、抑制率（％）を（１−Ｙ／Ｘ）−１００によって
９出した。なお、被験薬物は抗原適用の５分前に経口没
もした。

被験薬物の存在下における抗原の収縮高ヒスタミンの収
縮高 〔結果〕 感作後４週間経過したモルモットの摘出回積を使用した
ＳＤ反応に対する被験薬部の結果を下記第２表に示す。

第２表から明らかなように、本発明のＮ−（ｃｉｓ−３
，４−ジメトキシシンナモイル）アントラミル酸ｉｊ、
１０−’　及ヒＩ　Ｏ−’Ｉ／−（濃度で２５〜３０％
の抑制を示し、１Ｏ−４１！／ｍ１ｄ４度では８４．５
　％、１０−　ｓ　９７ｍ１濃３ではＳＤ反応を１００
％抑制するが、一方、トラニラストの抑制作用は、いず
れσ〕薬物一度においてもＮ−（ｖｉａ−３，４−ジメ
トキシシンナモイル）アントラニル酸よりもはるかに弱
い。

第２；＆：モルモット摘出回暢の５ｃｈｕｌｔｚ−Ｄａ
ｌａ反応に対する抑Ｍ」作用 −２５− 〔方法］ 正常ヒト血液および骨髄性白血病が者血液を用いた。血
液は、へ・ｆ　１７ン３０〜ｓｏ１位／−を添加して採
血し、つめで６％デキストラン生理食塩＾【ｌ／咎、０
．１モルＥＤ　Ｔ　、Ａ孜署。容全圧肘直に加えてｌ〈
混和し念１麦、室温で１時間静置し、赤血球を沈ｉ４さ
せ上層の白血球含有血漿をプラスチック衷遠心管に採取
した。この血漿を室温にて、８分間遠心分離（３７ｓＧ
ｌｌ、、得られた沈渣にＴｒｉｓ・Ａ−ＥＤＴＡ援衝、
（ｉ（Ｔｒｉｓ　３．０３ｇ／ｌ、　ＮａＣＬ　７．Ｏ
１１／／ｌ、ＫＣＩ　Ｇ、　３７１１７７％　ｐＨ’ｉ
、６、ヒト了ルプミン０．０３％、ＥＤＴＡαＯ１モル
含有）′ｆｔ適醍加え、ゆるやかに攪拌し懸濁させ、四
に室温にて８分間遠心分離した。

得られた沈渣は、Ｔｒｉｍ−Ａ−ＥＤＴＡ緩衝液および
Ｔｒｉｓ−ＡＣＭ緩衝液（ｒｒｉｓ　２ｏａｉ／）、Ｎ
αＣ１７，０，１１１／Ｉ、ＫＣＩ　α３７１１／１−
２６− ＣａＣ１，・２Ｈ，００，０９Ｎ／ｌ、ＭｇＣ１゜６Ｈ
，ＯＱ、２　ａ　５　ｙ／ｌ、ヒトアルプミ７０．０３
％含有）を用ｈ、それぞれ１回ずつ洗浄した。白血球数
を計数した後、試験管当り５×ｌＯ・個１０、８　ｍｌ
　Ｔ　ｒ　ｉ　＆・ＡＣＭ緩彎液になるように調整した
。

白１ｍ球からの５Ｈ５−Ａ遊離は、プラスチック試・横
管に５Ｘ１０’個の細１包をとり、Ｃａ　−１ｎｏ−ｐ
ｈｏｒｅ　Ａ−２３１ｓｔ　２．５ｐｉｌ／Ｑ、、１ｔ
ｔ４を加え、３７℃、２０分間反応させた。薬物の５Ｒ
５−Ａ遊離抑制作用は、Ｃａ−１ｎｏｐｈｏｒａ　Ａ−
２３１８７添加前に各濃度の薬＃ＩＪ溶液０．１−を加
え、３７℃、４０分１ｉｆ１反応させることにより検討
した。反応終了後は水冷し、エタノールを４１加え、−
２０℃に保存した。、５　ＲＳ　−Ａの測定は、ハート
レイ系雄性モルモット回腸を用いて行なった。モルモッ
トの回腸を摘出し、２〜３１の藺さに切断し、常法にし
たがってマグヌス槽（３０±０．５℃、Ｏ，：　ＣＯ，
＝９５　：５、ｌ’ｙｒｏｄｅ液５ｄｌに懸垂し、５　
Ｘ　１０−’モル濃度の硫酸アトロピンおよびＩ　Ｘ　
１０−＠モル濃度のメピラミン・八４により収縮する収
縮高を計測した、また、ヒスタミン５ｎ９／−による収
縮高をＳＲ５−Ａ活性１単位／−とし、薬物・〕Ｓ　Ｒ
Ｓ　−、ｆ遊離抑制作用を≠物無処置白血球から遊離し
た５Ｒ５−Ａ活性に対する薬物６置白血球から遊離した
５Ｒ５−Ａ活性の比率で表わした。

〔結藷］ （ａ）　正常ヒト白液由来白血球 正常ヒト血液山未の白血球からのＳＲ５−Ａｌ４離に対
する薬物の抑制作用を填３表に示す。填３表から明らか
なように５．Ｖ−（シス−３，４−ジメトキシシンナモ
イル）アントラニル酸の５Ｍ５−　Ａ　ａＪｍ抑制率ハ
、Ｉ　Ｘ　１０−’　−ｖ−ル膚！ＬＩ’＋ｄ３２％、
１　’　１０−”　モＡ’（ｍｇ　６４　％ｊ？　ｊヒ
ｌ　ｙｌｏ−４モル濃度６９％であった。

一方、対照群であるトラニラストの５Ｒ５−Ａ遊離抑制
率は、ｌに１０−ａモルａｉｆでは１５％、１ｘｔｏ−
’モル濃度３８％およびｔｘｉｏ−’モル、慣度４４％
であった。このように、い４′れの薬物濃度にお込ても
、７Ｖ−（シス−３，４−ジメトキシシンナモイル）ア
ントラニル酸はトラニラストよりも強い５Ｒ５−Ａａ離
抑制作用を有することが認められた。

−２９− 骨ａｎ白血病患者血液由来の白血球からの５Ｒ５−Ａｌ
１離に対する薬物の抑制作用を第４表に示す６第４ｆｉ
から明らかなように、Ｎ−（シス−３−３ロ　− 、４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の５Ｒ
５−Ａ遊ｉｌ！抑制作用は正常ヒト白血球のＪ場合と同
僚に、藝ずれの薬掬祷度においてもトラニラストよりも
強いＳ　ＲＳ　−Ａ　Ｊｊ雌抑制作用を廟することが示
された。

第４表　骨髄性白血病患者由来白血球からの５Ｒ５−Ａ
遊離に対する抑制作用 （２）生体内試験 作用 〔方法〕 体重約２００ｇのＳＤ系雌雄性ラット用藝、卵白アルブ
ミンｌη／、肋物を両大＋＋；Ｕ部に商肉内注射（５ｍ
／／ｋｇｌｔ、、同時に１ｆｎｔのＣ８咳ワクチン（２
ｘ１０ｔｏ個Ｂｏｒｄｅｔａｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓａｉ
ｓ／−）腹腔内に投与して感作した。１２日後に採血し
、抗血清を得象。この抗血清の４８時間ｈｏｎｏｌｏｇ
ｏｕａ　ＰＣＡ力価は、ｌ：３２であった。体重２５０
〜３００ｇのＳＤ系雌雄性ラット用い、剪毛した背部に
生理食塩液で１０倍に希釈した上記抗血清を％　ＩＥ中
線をはさみ、３ケ所に０．１−ずつ皮肉注射した。対照
として他の３ケ所に生理食塩液αｌ−を皮肉注射した。

、４８時間後、卵白アルブミン２■を含む０５％エバン
ス青ｌ−を尾静脈↓す注射し、ＰＣＡ反応を惹起した。

３．０分後放血致化させ、色素漏出部位を切りとり、Ｋ
ａｔａｙａｍａら（Ｍｉａｒｏｂｉａｌ　、　Ｉｍｒｎ
ｗｎｏｌ、。

−３３− Ｖｏｌ、２２．８９．１９７８）の方法にしたがって漏
出色素着を測定した。破験裏物は、本発明のＮ−（ｃｉ
ｓ−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸
〔シス体化合物］及びトラニラストで、＋７１ずれも２
％アラビアゴム溶Ｒｖに懸濁し、ＰＣＡ反応反応惹起１
削 制率は、次式によりめた。

Ｃ Ｄｃ：対照群の色素漏出量 ＤＴ：ｔＬ験薬物投与群の色素漏出量 〔結果〕 ラットｈｏｍｏｌｏｇｕｓ　ｐＣＡ反応の結果を下記第
５表に示す。第５表から明らかなように、本発明のＮ−
　（　ｃｉｓ−３．４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸は、１００及び３００１１１９／ｋｇの経口
投与で約５０％の有意な抑制作用が認−　３　４　− められその作用はトラニラストよりもはるが強力である
。

／ 第５表　ラットんｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣ。

イ反応に対する抑制作用 （３）最小致死量 体重２４−２９．９のＩＣＲ系雄マウスを用い、本発明
のＮ−＜ａｉｍ　−３，４−ヅメトキシシンナモイル）
アントラニル酸〔シス体化合物］及びＮ−（ｔｒαｎ５
−３　、４−ヅメトキシシンナモイル）アントラニル酸
〔トラニラスト〕を経口投与し、薬物投与後３日間動物
の死亡の有輔を慣祭し、最小致死量をめた。その結果を
下記第６．＆に示す。

第６辰から明らかなように、経口投与で・１、本発明の
シス体化合物の峡小致死看はトラニラストとほぼ同等で
ある。

３７− 次に参考例、実施例及び比＊９列を娼ばて本発明をさら
に説明する。

参考例　Ｉ Ｃ４８−３、４−ツメ）キシケイ皮＃（２９１のテトラ
ヒドロフラフ（３０ｍ／）溶液に、クロル炭酸イソブチ
ル（１，５＃　１を９ロえ、水冷、前押下、トリエチル
アミン（１，０７１りのテトラヒドロフラン（５ｓ／ｌ
溶液を滴下し、室温でＩＲ１…攪拌する。反応混合物に
酢酸エチル（６０ｔｄ）を加え、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に容媒を留去し、無水ｃｉｓ　−
３，４−ジメトキシケイ皮酸炭酸イソブチル（Ｚ９ｇ）
を黄色油状物として得る、 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　、ＩＣＩｎ−”　１核磁
気共鳴スベクトル＜９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３、δ） ０．９　’ｔ　（ｄ、ＣＨｔｃＨ，）＊、６７７）２０
３（ｍ、ＣＨ，１Ｈ） ３．９２　（ｔ、ＯＣＨ，買２．６Ｈ）４．０６　（ｄ
、ＯＣＲ，，２Ｈ） ５．８０　（ｄ、Ｃ＝ＣＨ，ＩＨ） ６．８１〜７．８７　（ｍ、　Ｃ，Ｈ＝Ｃ及ヒフェニル
２に素、　４　Ｈ） 参考例　２ Ｃｉｍ−３，４−ジメトキシケイ皮酸ナトリウｑｌｅ加
え、室温で１５０分間１を拌する。反応混合物に酢酸エ
チル（１ｓ　Ｏｄ）を加え、５％炭酸ナトリウム水溶液
及び水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、黄色油状のＧｉａ　−３，４−ジメトキ
シケイ皮酸炭酸イソブチル（２１θ■）を得る。赤外及
び核磁気共鳴スペクトル１ｄ診考例１の生成物と一致し
た。

参考列　３ ｅｔａ−３，４−ジメトキシケイ皮酸ナトリウム（２０
０ｑ）のベンゼン（５ｉｄ）ｆｉ７蜀Ｍに水冷攪拌下、
クロル炭酸イソブチル（１５０ｗｇ）を藺下し、室温で
１夜攪拌する。以下参考列２と同様に後処理をして、黄
色油状のｃｉｓ　−３，４−ジメトキシケイ皮酸炭虐イ
ソブチル（２００１ＮｉＩを得る。赤外及び核磁気共鳴
スペクトルは参考例１の生成物と一致したう 参考例　４ Ｃ４ａ−ａ、４−ジメトキシケイ皮酸ナトリウム（２０
０■）のアセトン（５ｄｌ＆４濁ｆｉに水冷攪拌下、ク
ロル炭酸イソブチル（１５０■）を滴下し、室温で１時
間攪拌する。以下参考例２と同一　４１一 様に後処理して、黄色油状のＣｉｍ−３，４−ソメトキ
シケイ皮酸炭噛イソブチル（２６０■）ヲ得る。赤外及
び核磁気共鳴スペクトルは参考１ｔ！Ｉ　１の生成物と
一致した。

！−１！施例　ｌ 無水ｃｉｓ　−３＊　４−ジメトキシケイ皮酸炭酸イソ
ブチル（９００η）のテトラヒドロフラン（１０ｆｎｅ
ｌ溶液に、氷冷清拌下、アントラニル酸メチル（４９０
Ｍ＋）のテトラヒドロフラン（５−１溶液を滴下し、−
夜、加熱還流する。反応混合物に酢酸エチル（３００−
）を〃口先、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％４［
、及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾喋侵、減田下
に、溶媒を留去−ｔ−る。残渣（８９Ｇｙ）をソイソプ
ロビルエーテルから再結晶して、Ｎ−（ａｉｍ−３，４
−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル（６
９０■）を淡黄色結晶として得る。ｍｐ’ｒ’ｔ４２− −７９℃。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　、ｔｘ−”　）シフｙ　
Ｈ：　３３１０．３２７０ シｃ（０：１６９０：１６７５ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ、、δ
） １７８　、３．８２　（’ｃｎ、ｔ’れ８．０ＣＨ８％
ｌ、δ）３．８６１ａ、Ｃ００ＣＨ，，３Ｈ） ６、０２　（ｄ％　Ｃ＝ＣＨ，１Ｈ） ６．７３〜８．８６１　？７Ｌ、　ＣＢ＝Ｃ及びフェニ
ル水素、８〃） １１．１０（Ｊｌ、Ｃ０ＮＨ１ｌＨＩ 薄１−り１口、マドグラフィー（シリカゲル；イソプロ
ピルエーテル／酢酸エチル／酢酸＝３０：５：１）Ｒ／
＝０．６６ 実施例　２ 無水Ｇイ８−３．４−ノメトキシケイ皮酸炭酸イソブチ
ル（１９０■）のベンゼン（５ｇｎｔｌ溶液に、氷冷ｉ
ｔ４’ｔ！下、アントラニル酸メチル（９３，１■）の
テトラヒドロフラン（２−）溶液を調下し、−夜加熱峡
流する。反応金物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％塩酸及び水で洗滌し、以下実施例１と同様にして、淡
黄色結晶のＮ−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシシンナモ
イル１アントラニル酸メチル（ｘｉｌｖ）を得るＨｍｐ
７７〜７９℃、赤外及び核磁気共鳴スペクトルは実ｌ泡
１＋ｌｌｌの生成物と一致した。

実施例　３ 無水ｃｉｓ　−３，４−ジメトキシケイ皮酸炭酸イソブ
チル（１，５，９１のテトラヒドロフラン（１０ｍ／）
溶液に、水冷攪拌下、アントラニル酸（ｏ、６７＃）の
テトラヒドロフラン（５＋ｄｌ壱’ｄを滴下し、−夜加
熱還流するへ反応混合物に、酢嘴エチル（３０ｄｌを加
え、５％塩酸及び水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去する。浅漬（１，７５，ｌ１ｌ
）をジイソプロピルエーテルから再結晶して、Ｎ−（ｃ
ｉｓ−３，４−ソメトキシシンナモイル）アントラニル
酸（１，３５、ＩＦ　ｌを淡黄色結晶として得る；兜ｐ
１４ａ〜１４４℃ 赤ＭＪＬ収スベｌ　）ル（ＫＢｒ、ｌ：１に−１）１／
　７ｙ　Ｈ２３８１０，３２７０ シｃｏ＝１６９０．１６′７５ 核磁気共鳴スペクトル（９０＃Ｈｇ％ＤＭＳＯ−ｄ６、
δ） ３．６５，３．７７（それぞれ８、ＯＣＲ，に２．６．
１ ６．０７，６．８４（それぞれｄ、ＣＨ＝ＣＨ。

２Ｈ） ６．８８〜＆６８１ｍ、フェニル水素、７Ｈ）４Ｉ−ク
ロマトグラフ（−（シリカゲル；ベンゼン４５− ／酢酸＝２０：１） Ｒｆ＝０．２２ 実施例　４ 無水ｃｉｓ　−３，４−ジメトキシケイ皮酸炭酸イソブ
チル（６ｓ　ｏ１ｎ９１のテトラヒドロフラン（５−］
溶夜に水冷攪拌下、アントラニル酸ナトリウム（３５１
７９）の水（５ｍｅ　ｌ溶液を３仏下し、−、Ｑ加熱還
流する。！（芯温合物１ミな５％塩酸を加え酸槻と【−
た後、酢酸エチルで抽出し、５％塩酸　、及び水で洗証
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、成用下に１＃媒をｄ去
する、４渣（７４０■）をエタノール／ジイソプロピル
エーテルから再結晶しで、Ｎ−（ｃｉｓ−３，４−ソメ
トキシシンナモイル）アントラニル酸（４２５＃ｆ）を
淡黄色結晶として得る７ｍ１１４３〜１４４℃ 赤外及び核磁気共鳴スペクトルは実施例３の生成物と一
致した。

−＝１　６− 実施例　５ ｏｓｓ　−３Ｆ　４−ソメトキシケイ皮峻（ｓ　ｏ　。

キ）のテトラヒドロフラン（ｓ　ｍｔ　ｒ　＋ｇｄｌこ
クロル炭酸イソブチル（３３（Ｍｙ）を刃口え、水冷撹
拌下、トリエチルアミン（２５０ｍｐｌのテトラヒドロ
フラン（１，２７り溶液を滴下し室温でｌ峙ｌ（１，１
鷺拌する。反応混合物を再び、氷冷し、・撹拌しながら
、アントラニル・＃　（３３０ｈｌ　）のテトラヒドロ
フラン（８−）溶液金−島下し、−反加熱遺流する１反
芯温合物に酢酸エチル（３０ゴ）を２１０え、５％塩ｌ
！？及び水で洗陣し、硫酸マグネシウムで乾Ｊ栗後、減
圧下に溶媒を留去し、浅漬をソイソデロビルエーテルか
ら再結晶して淡哉芸４Ｎ　−（ｃ　ｉｓ　−３，４−ジ
メトキシシンナモイル）アントラニル酸（５４５ｍ９１
を得るＨｙｘｐ、１４３〜１４４℃赤外及び核磁気共鳴
スペクトルは実施列３の主成物と一致し友。

実施例　６ ｃｉ８−３．４−ソメトヤシケイ皮酸（５００ＩｎｔＩ
）のヅメチルホルムアミド（５−）溶液にクロホルム了
ミド（３−）溶液を１１４−丁］−７、＝γ１ｊ８０°
Ｃで加熱す６．、減圧下に縛媒を留去したのち、残直に
（乍酸エチャｌ　３　Ｑ　ｍｌ　Ｉ　”ｊ：　、”１０
え、５　’Ｖｏ巾・智及び水で洗縫い　・預りマグ洋シ
・ツムで・吃Ｓ後、戊ｊ王丁に溶媒を留去する、曵脣と
り・ｒソプロピルエーテルから再結、ｔ＆シて、Ｎ−（
ｃｚｓ　−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル＃（５ｆ１４ｍｇ＞を淡黄色結晶として得る；ｍｐ
１４３〜１４４℃赤外及び核磁気共鳴スペクトルは実施
例３の生成物と一致しｆｃ。

実施例　７ ｃｉｓ　−３，４−Ｖメトキシケイ皮酸（５００Ｗｆ　
）のテトラヒドロフラン（８ｄ）溶液、ｌこクロル炭酸
エチル（２６１１１を〃口え、水冷＋１を押下、トリエ
チルアミン（２４３〜＋のテトラヒトしＩフラン（Ｌ２
ｄｌ壱゛順を膚下し、室温で１時間攪拌する、反応ａ作
物を再び氷１令し、攪拌しながらアントラニルｍ１３３
（ｎｕのテトラヒドロフランｔｓｔｉ）ｍ液を５ｍ下し
、−政加熱遁かｉさせる。以下、実施例５と同様にして
、Ｎ−（ｃｉｓ−３゜４−ジメトキシシンナモイル）ア
ントラニル酸（３２０■）を淡黄伯結晶として得るｉ　
ｍ　９　。

１４３〜１４４’Ｃ 赤外及び核磁気共鳴スペクトルは実旙りｌＩ３の主成物
と一致した。

実施−８ ｏｉｓ　−３，４−ヅメトキシケイ皮酸（２０Ｉｉ）−
４９− のテトラヒドロフラン（３２ｍｇ）＋＃液にクロル炭酸
イソブチル＋　１．５１りを加え、水冷攪拌下、トリエ
チルアミン（１，１９ｇ）のテトラヒドロフラン（５−
）溶液を３仏下し、室温で一時間攪拌する。

反応混合物を再度、水冷（７、撹拌しながらアントラニ
ル酸メチル（１，６９）のテトラヒドロフランＣ４−）
溶液を堝ＦＬ／たのち、−液加熱還流する。

以下、実施例１と同様の方法で後処理し、淡黄色結晶の
Ｎ−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸メチル（Ｚ８．Ｉｉ’１１４１＋暫ｐ、７７
〜７９℃ 赤外及び核磁気共鳴スペクトルは実施例１の主成物と一
致した。

実施例　９ ｃｉｓ−３，ａ−ソメトキシケイ皮酸（５００１１１ｉ
）のテトラヒドロフラン（８ｍ／）＠ｆｉＫクロル炭酸
エチル（２６ｘ１！Ｉｇ）を加え、水冷攪拌下、トー　
５０− リエチルアミン（２４３■）のテトラヒドロフラン（１
，２ｒｎｔ　ｌ溶液を凋下し、室温でｌ・ｊ存聞攪拌す
る１反芯温合物を再び、水冷し、ｊ廠１」下、アントラ
ニル１４Ｉメチル（３６３〜）のテトラヒドロフラン（
１，２ｍ／）溶体を糸下し、−液加熱還流する。

以下、ψ疵例１と同様にして、淡黄色結晶のＮ−（ｃｉ
ｓ−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸
メチル（３４０ｒｌｌ　１１−ｍ１７７〜７９°Ｃ 赤外及び咳磁Ａ共・ｂスペクトルは実施例１の生成物ｊ
と一致した。

滲考例　５ Ｎ−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸メチル（２，５，！／ｌにｌＯ％水酸化ナト
リウム水熔液（２５ｍｇｌ及びエタノール（１５−１を
加え、９０℃で１１心１■撹陣する。冷却後、１０％塩
酸で酸性としたのち、・昨醗エチルで抽出する。抽出ｌ
僅を水洗し、硫酸マグネシウムで乾・＋１■後、威圧°
ドに／４媒を留去する。残渣をノイソプロビＩレエーテ
ルから再結晶して、淡黄色結晶のＮ−（ｃｉｓ−３，４
−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（Ｚ３．＋
７１をイ葬る；ｍｐ１４３〜１４４６Ｃ 赤外及び核＠　５．４を鳴スペクトルは実ｔｆｒ［９１
１３の生成物と一致した。

比較例　ｌ 特公昭５７−３６９０５号会報の実施例１の方法卒に準
じ、ｃｉｓ−３，４−ジメトキシケイ皮酸（２１０ｑ）
のベンゼン（３ｔｎｌ　ｌ溶液に塩化チオニル（０７＋
＋＋ｅ）を加え２時間加熱還流したのち、反応液を威圧
下に濃縮し油状の酸クロリドを得た。

その核磁気共鳴スペクトル（９０Ｍｌｌｚ、ＣＤＣｌ、
、δ）は、＆９３（ｓ、ＯＣＨｓ　ｘ　２、６Ｈ）、６
、５２　（ｄ、Ｃ＝Ｃ１、ｌＢ）、６８６〜７．３６（
ｍ、フェニル水素、３Ｈ）、７．８０ｉｄ、ＣＨ＝ｃ、
ｌＨ）であり、これは、別途可調したｔｒａｎｓ　−３
，４−ソメトキシケイ皮酸クロリドのスペクトルと完全
に一致し、Ｃ１ａ一体の存在は認められなかった。さら
に確認のため、上記粗酸クロリドとアントラニル酸メチ
ルとの縮合を以下の如くに行ったーアントラニル酸メチ
ル（１８０ｔｒｙ　）　及ヒヒＩＪヅン（１００■）の
クロロホルム（２ｍＡ）溶液中に、氷冷藩押下、先に調
製した粗酸クロリドのクロロホルム（５−）溶液を滴下
し、５０℃で３時ｉｉ１　’ａｎ熱ｌ熱定−反応混合２
吻を減圧下に濃縮し、残渣を水中に注き′、次いで塩酸
で酸性にした。析出結晶を戸出し、含水エタノールから
再結晶（、Ｎ−（ｔｒａｎｓ　−３，４−ソメトキシシ
ンナモイｌし）アントラニル酸メチル（２３０Ｗｌｅ得
た。

融点　１４３〜１４５℃ −５３− 赤外吸収スペクト／ｌ／　（Ｋ　Ｂｒ　、　、ｒｎ　−
’　１νｃ０　１７０５．１６８゜ 核磁気共鳴スヘク）ル（９０ＡｆＨｚ　、　ＤＭＳ　Ｏ
−ｄ６、δ） ３．８１，３．８７（それぞれ８、ｏｃＨ，，２、ｒ、
Ｅｌ） ＆９１（８、Ｃ０ＱＣＨ，，３Ｈ１ ６、７〜＆　６１　ｍ、　Ｃｌ１＝ＣＩＩ及びフェニル
水素、９Ｈ） 又、炉イ￥の博Ｉｉ＃クロマトグラフィー（Ｔ　ＬＣ；
シリカゲル；イソプロピルエーテル／酢噸エチル／酢酸
＝３０：５：１１において、対応するＮ−＜Ｃ１ｍ−３
，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル
のスポット（Ｒ１＝　０．５９１は認められなかった。

比較例　２ 氷冷した塩化チオニル（＆５ｔｄｌ中にｃｉｓ　−−５
４− ３．４−ジメトキシケイ皮酸ｉ５００ｍｇｌを懸濁し、
トリエチルアミン（２４３■）を叩え、室温で３時間１
青拌した。反応硬を減圧下に濃、帰し、残渣をジクロル
メタン（１０＋＋＋ｊ！ｌに溶解した。別にアントラニ
ル酸メチル（３６３■）及びトリエチルアミン（２４３
′ｍｇ１のりクロルメタン（１０ｍ１１溶液を調製し、
この中に、水冷前押下、先のジクロルメタン溶液を滴下
し、室温で３時間撹拌した。

反応混合物のＴＬＣ（シリカゲル；イソプロピｌレエー
テセ／酢噸エチル／酢酸＝３０：５：１１はＮ−（ｔｒ
ａｎｓ　−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸メチルに対応するスポット（Ｒ，（＝０．５９１
を示１−７たが、ｃｉｓ−Ｈ本（Ｒｔ＝０．６６１のス
ポットＱｉ認められなかった。この反応混合物を５％４
酸、５％炭酸水素す）　ＩＪウム及び水で洗・線し、；
流線マグネシウムで乾燥（−た陵、減圧下に溶媒を留去
し、残渣を含水エタノールから再結晶して、Ｎ−（ｔｒ
ａｎｓ　−３，４−ジメト比較例１の主成掬と一致した
。

比較例　３ 特￥Ａ昭５０−１４０４１３号公報の実施例１２の方法
に準じ、ｃｉｓ−３，４−ジメトキシケイ皮酸（６２０
／Ｑｇｌ及びアントラニル酸メチル（４９６〜）のソオ
キサン（８，７ｄ　ｌ溶液に、オキシ塩化リン酸（５０
８・・ｔ）及び炭嘴水素ナトリウム（６００１１１ｉを
０口え、２【寺間加熱峡流した。

反応混合’、ｉ：ｉｌのＴＬＣ（シリカゲル；イソプロ
ピルエーテル／酢酸エチル／酢酸＝３０：５：１１はＲ
ｆ＝＝ｏ、ｓ’ｌにＮ−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジメト
キシシンナモイル）アントラ車ニル酸のスポットを承し
たが対応するｃｉｓ一体のスポット（Ｒｆ＝０．６６）
は認められなかった。この反応混合物を減圧下に濃縮し
、残渣に１０％水酸化ナトリウム水・容赦（１５ｍＡ）
を加え、水浴ヒで１時間加熱した。冷佳・、１斤出納晶
を戸数し、水洗後、水から再結晶して、Ｎ−（ｔｒａｎ
ｓ　−３，４−ソメトキシシンナモイ＋１・）了ントラ
ニル１゛俊ナトリウム（６７０う・・ν）を得た。

ｍａ　１９６〜２００°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢγ　、（’Ｉｎ　’１νｃｏ
　１６６０ 核磁′気碧鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、ＤＡＩＳＯ−
ｄｏ、δ） ３．７９，３．８２（それぞれ８、ＯＣ７／　、に２．
６Ｚ／１ ６．４７〜８．７　（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ及び７ｍニル水素
、９Ｍ） 比＋ｇｙ例　４ 待公ｉ召５６−４０７１０号公報の実ｊ、也例１２の５
７一 方法に準じ、ｃｉｓ　−３，４−ソメトキシケイ皮ｆｆ
（３００ｆｎ！、ｌのピリジン（３−）溶液に、ベンゼ
ンスルホニルクロリド（２５０〜）を加え、室温で３時
間１拌した。次いで、アントラニル酸（２００１Ｉｖ）
のピリミジン（ｌ−）溶液を滴下し、Ｍ堪で１夜攪拌し
た。反応混合物のＴＬＣ（シリカゲル、ベンゼン／酢酸
＝２ｏ：１１は、Ｒｆ＝ｏ、ｔａｔｒこＮ−１ｔｒａｎ
ｓ　−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル
酸のスポットを示したが、対応するＣ１ａ一体（／？／
＝０．２２１のスポットは認められなかった、この反応
混合物を減圧下に１漫縮し、残渣を氷水中に注ぎ塩酸で
酸性とし析出する結晶を戸別した。これを７０％含水エ
タノール（５ｄ）に溶解し、濃塩酸１０．１１！ｍ／）
を加え、３０分間加熱還流した。反応液を祷１し、残渣
を氷水中に注ぎ、析出結晶をＦ　Ｗ’ｌ　ｔ、クロロホ
・ルムから再結晶しＮ−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジメ５
８− トキシシンナモイル）アントラニルｉｌ　（３２０１ｖ
ｌを得た。融点、赤外及び核磁気共鳴スペクトルはトラ
ニラストのデータと一致した。

比較例　５ 涛公昭５７−３６９０５号公報の★施１１１１２の方法
に準じ、ｃｉｓ　−ａ　、　４−ソメトキシケイ皮酸（
４２０〜）のピリジン（２＋＋＋ｊり＃液にｌｋ冷冷攪
拌下ベンゼンスルホン酸クロリド（３６０ＺＶ　１のピ
リジン（１＋ｎｔ）溶液を、１ドし、室温で２時間攪拌
した。次を八でアントラニル酸メチル（３２０η）のビ
リミソンｉｌ＋＋＋７！ｌ溶液を・１（下し、１００℃
で１、５１１Ｖ　１ｉｆｉ加熱した。反応混合物のＴＬ
Ｃｌシリカゲル、イソゾロビルエーテル／酢酸エチル／
酢酸＝ａ　Ｏ１５／１　）はＲｆ＝０．５９にＮ−（ｔ
ｒａｎｓ−３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸メチルのスポットを示したが、対応するｃｉａ一
体のスポラ）（Ｒｆ＝０．６６１は認められなかつた、
この反応混合物を槽縮し、残渣を氷水中にあけ、塩酸で
酸性としクロロホルムで抽出した。

抽出液含水、炭酔水素ナトリウム水ｆＡ液及び水の順で
洗滌した後、減圧下に接縮し、残渣を氷水中に注ぎ、次
いで履すで酸性とした。、１斤出結晶全戸取し、含水エ
タノールから両結晶し、Ｎ−（ｔｒα’ｎ８−３．４−
ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル＋　４
１０４７１１７１を得た、融点、赤外及び核磁気共鳴ス
ペクトルｊは叱ｌｌ１１２列１の主ｂｙ物と一致したつ 比較列　６ ｃｉｓ−３，４−ノメトキシケイ皮酸（２０８■）及ヒ
アントラニル酸メチル（１５１１１ｖｌのツメチルホル
ムアミド（１ｍｌ　）　＠Ｑｌに、水冷１竜押下、ソフ
ェニルリン酸アソド（３０３■）のツメチルホルムアミ
ド（１４１４ａ及びトリエチルアミン（１２１■）を加
え水冷下５時間さらに室温で１０時間攪拌した。反応混
合物のＴＬＣ（シリカゲゲル、イソプロピルエーテル／
酢酸エチル／酢酸＝ａ　ｏ、／ｓ／　＋　ｌ　ｒｉＲｆ
＝ｏ、ｓ’ｆにＮ−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジメトキシ
シンナモイル）アントラニル酸メチルのスポラ）　（Ｒ
ｆ　＝０．５９１’ｅ示し、対応するｃｉｓ−（４）の
スポット（Ｒｆ　＝０．６６１は認められなかった。こ
の反応混合物に酢酸エチル（５０ｍ／ｌをＤＯえ、食塩
水、５％炭炭酸水ナナトリウム水溶液食塩水、５％塩酸
及び食塩水の頓で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジ
メトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル（３００
■）を得た。核磁気共鳴スペクトル及びＴＬＣにおいて
、この生成物中にｃｊａ本の存在は認められなかった。

６１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒは１価の炭化水素基を衣わす、で示される無水
   ｃｊａ−３．４−ノメトキシヶイ皮酸炭酸モノ皮酸炭酸
   モノ エステル線式素原子又はカルボキシル保護基を表わす、 で示されるアントラニル酸化合物と反応ｔしめることを
   特許とする式 式中、Ｚは上記の意味を有する、 で示されるＮ−（ａｉｍ−３，４−ソメトキシシンナモ
   イル）アントラニル層化合物の製造方法。 ２　式（１）の化合物を、式 で示されるｃｔｓ　−３、４−ソメトキシケイ皮酸を塩
   基の存在下で又は塩の形で式 ％式％ 式中、Ｒは１価の炭化水素基を表わす、で示されるクロ
   ル炭酸エステルとほぼ室温以下の温度で反応させること
   により製造する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １式 ％式％ 式中、Ｒ′は低級アルキル基を表わす、で示される無水
   ｃｉｓ−３．４−ジメトキシケイ皮酸炭酸モノアルキル
   エステル。