JPS6032773A - １−置換アミノ−４−置換オキシ−２−ブテン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明はインダシリン棟をもり１−アンノ一番−オキ
シー２−ブテン化合物に属する新規化合物に関するもの
である。

本発明の化合物は循環器官に作用する薬剤として有用で
ちゃ、特に心不全または冠動ｌｌＯ疾患心臓不整脈の予
防・治療剤として有用である。また抗ｉ炎剤や鎮痛剤と
して有用に使用することができる。

（従来技術） インダシリン棟とベンゼン棟とで置換され九７ミノ基を
もつ２−ブテン化に物のあるものが、徐脈活性又は抗消
炎、鎮痛作用を有する物質として知られている。

例えば特開ＩＩＢ５ａ　−１＄５！８４号公報には臭素
又はフッｌｃ原子で置換されたベンゼン棟とイ建ダシリ
ン棟とで置換された１−アミノ−ミーブテン、いわゆる
タロチｐ７２ノ型の化□合物を開示している。

ｔｔｅｇ唱６６−１δ番６６号公報にはプテ二μ基とア
ミノ窒素原子とが酸素原子を介して連つ九構造の化合物
が示されている。しかし、上記り關チμア電ノ臘化合物
の４−位に置換基をもつ化合物は知られていなかった。

〔発明の目的〕

木発ｔＪＩＨイミダシリン棟をもっ２−ブテン化合物に
属する有用な新規化合物の一群を提供するものである。

これらの化合物は特に循環器に対する生理活性をもつこ
とＫよる医薬分野での有用性が期待される。

（発明の構成） 本発明の対象とする化合物は 一般式 （式中Ｒは低級アルキル基又はフエニル基を意味する） で表わされる１−置換アミノ−４−置換オキシ−２−ブ
テン化合物である。

本発明において式（１）に示した２−ブテン化合物は、
シス体またはトランス体のいずれであってもよい。これ
らは、生理的に許容しうる酸との付加塩の形であっても
よい。

本発明の化合物は従米知られていたクロチルアミノ型の
化合物と具な〕４−位の炭素原子に置換オキシ基、よシ
具体的には低級７μコキシ基又は７”）キ／Ｊ＆を有す
る。フェノキシＪｉ中０７エ二ｐｌ＆は１〜ｇ個のノテ
ｐ又はエテル基で置換されていてもよい。また低級アル
コキシ基を構成する低級アルキμ基とは、＃［数１〜６
を含み、よ〕普通には脚素数１乃至３個又は４個のもの
である。

一般式（１）　においてＲで示される基の代表的なもの
を列挙すると次の通夛である。

メチ〃、エテ、４／、　ｎ−グロビル、イソプｐビ〃、
ｎ−ブチ〜、イソ１チμ、５ｅａ−グチρ、ｔθｒｔ−
グチμ、アＺ／Ｌ／、ヘキシμ、２−エテルグチμ、フ
ェニμ及びトリμ基である。

武（１）の化合物は、たとえば一般式 ％式％（） 〔ただし式中Ｈａｌｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素　
３　一 原子のようなハロゲン原子を示し、Ｒは式（璽）で定義
した同じ意味〕の１−ハロー２−１テン化合物と、２−
（２，６−シクロロフエニμ）アミノイミダシリン（２
）とを、脱ハロゲン化水素剤の存在下あるいは不存在下
で反応させることにより得ることができる。

上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒としては、
メタノ＝Ａ／あるいはエタノールなどのアμコール類、
テトラヒドロフランなどの非水性極性溶媒、またはジク
ロ關メタ、ンあるいはクロルホルムなどの塩素化炭化水
素溶媒が好適である。脱ハロゲン化水素剤としては、ア
ルカリ金属の炭酸塩、重脚酸樵などを用いることができ
る。また反応温度は、ＩＯＣから１００℃が好適である
が着色物の副生などを考慮すると２０℃から５０℃の範
囲を保つのがよい。反応時間は、反応温度、脱ハロゲン
化水素剤の声無あるいは用いる原料の種類によシ＾なシ
、３時間から５０時間の変動がある。

上記反応方法に従うと１−ハａ−２−１テン化合物のハ
ロゲン原子が原料イミダシリン化合物の４− アギノ窒素原子で置換され、目的とする１−置換アミノ
一番−（アルコキシ又はフェノキシ）−２−ブテン化合
物が得られる。

本発明の一般式（１）の化合物は、常法に従って、いず
れも対応する生理的に許賽し得る酸付加塩に変えること
がてきる。塩形成に適した酸として杜、例えば樵酸、臭
化水素酸、ミラ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸
あるいは硝酸などの鉱酸、または例えばシュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、グｐｖｐｗ酸、マレイン酸、７マρ酸
、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、安
息香酸、７りμ酸、桂反酸あるいはアス：ｌＡ／ビン酸
などの有機酸が挙げられる。なお、上記の反応にょる主
成物として、＾クグン化水索酸塩の形で採取され九場合
嬬、この樵を脱塩するかせずして、上記の中の適当な酸
と反応させて、他の樵に導くことがてきる。

本発明化合物はそのま＼であるいは従来公知の製剤担体
と共に動物および人に投与することができる・投与単位
形態としては特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して
使用される。かかる投与形態として社、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの経口剤、注射剤、坐
剤などの非経口剤などを挙げることができる。投与され
るべき有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲か
ら適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには１
日当シ体重ｉＫｙ当り０．０１〜１０Ｉｌ！ＩＰとする
のがよい。また投与単位形態中に有効成分を０．１〜５
００１ｖ含有せしめるのがよい。これらの投与量につい
てはその疾患の種類、患者の状頗によっては必要に応じ
て他の薬剤を併用することにより、本発明の有効成分の
治療幼果を増大させることも可能でおる。

本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤などの経
口剤は常法に従って製造することが灼ろ。

たとえば、錠剤は、本発明化合物に賦形剤（乳糖、白糖
、ブドウ糖、でんぷん、微結晶七μロースなど）、結合
剤（でんぷんのり液、アラビヤゴム液、ゼラチン液、プ
ドク糖液、トラガント液、ＣＭＣ液、７〜ギン酸ナトリ
ウム液など）、崩壊剤（でんぶん、択酸カルシウムなど
）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、精製りｐりな
ど）を適宜選択し、混合し、打錠し、次いでコーティン
グを行えばよい。カプセル剤は、本発明化合物を不活性
の製剤充填剤４しくけ希釈剤と混合し、硬質上２チンカ
ブ七μ、軟質カプセルなどに充填される。坐剤の形態に
製剤するに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコ−Ａ／、カカオ脂
、高級アルコ−μ、高級アルコ−／Ｌ’のエステＡ／類
、ゼラチン、半合成ダリセライドなどを挙げることかて
きる。注射剤としてＷ４製される場合には、液剤および
懸濁剤は＊＊され、かつ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤およびＭｊｌｅ剤の形１に製剤する
のに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチμアＶコ
ーμ、プロピレンダリｊ−、４／、エトキシ化イソステ
アリμアμコ一μ、ポリオキシ化インステアリμアｐコ
ーμ、ポリオキシエチレンソｐビグン酸脂肪酸エステＡ
／ＩＮなどをＴｏすることかできる。なお、７− この場合等資性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料
、風味剤、甘味剤などを該製剤中に含有せしめてもよい
。

以下本発明を実施例で説明する。

実施例１ ６、Ｏｆの２−（軌６−ｓ／りａ　ｏ　７ｘ＝ｌＷ　）
　７　Ｎ　／イきダシリン（２）を含む６０１のエタノ
−ｐ溶液に５．５１のトランス−１−クロロ一番−メト
キシ−２−プテンを加えた後、５０〜３５℃を保ち１５
時間反応を行った。反応終了後、溶媒を除去し、伐渣を
５ｃｉｄの水に溶解した。水溶液を１００−のエーテｐ
で抽出し、抽筏液を段階的にｐＨＱＩＮＬ　、その都度
１００−の二一テ〃で抽出し、薄層クロマトグラフィで
同一スポットの抽出液を集合した。集合液　８− を乾燥後、溶媒を除去し、茂った無色結晶をヘキサン−
メタノ−μ混合液から再結晶したところ、薄層クロマト
グラフィ的に純粋表上記化合物が２．８Ｖ得られた。

以下にそのａ点およびスベタトμデータを示す。

融点（）　；　１７６〜１７８ 厩スペクトＡ／（ＣＤＩＯＤ、ｐｐｍ）　；３．１？　
（１重線、ＣＨＩ−１） ３、Ｅ１６　（多重線、　）　、　ＣＩ（、Ｎ　）４．
４０　（２重線、ＣＨ雪Ｏ） ５．９０　（多重線、−ＣＨ＝） 工Ｒスペクトｔｖ（ＫＢｒ、　ａｍ　）　；　１６ｊａ
０．　１５５５．　７９０ｍ５ｓ、ｘペクト７ｙ（Ｅ工
＊　ｍ／（３）　；　３１３　（Ｍ”）実施例２ δ、０ｆ（Ｄａ−（２，６−ｓ）クロロフエニμ）アミ
ノイミダシリン（２）を含むａｏＷＬｌのエタノ−ｐ溶
液に６．５２のシス−１−クロル一番−メトキシー２−
ブテンを加えた後、３０〜３５℃を保ち１５時間反応を
行った。反応終了後、溶媒を除去し、残渣を５０−の水
に溶解した。水溶液を１００−のエーテルで抽出し、抽
残液を段階的にｐＨ劇整し、その都度１００　ｙｄのエ
ーテｐで抽出し、薄層クロマトグラフィて同一スポット
Ｏ抽出液を集合した。集合液を乾燥後、フマル酸のエー
テル−エタノール溶液ヲ滴下し、白色沈澱物を得た。こ
れをＦ別しメタノ−〜−エーテｐ混合液から再結晶した
ところ、薄層クロマトグラフィ的に純粋表上記化合物が
４．８１Ｆ得られ丸。

融点　（℃）　；　１９ｅ〜１９９ ■スペクトｓｔ　（ＣＤρＤｔ　ｐｐ）３．１８　（１
重線　ＯＨ，−） ３．８５　（多重線　Ｎ）　、　ＣＨ２Ｎ）４．５０　
（２重線　ＣＨ，Ｏ） ａ、ｙｌ（多重線　−０Ｈ−） 　１１− ＩＲｘペクトＡ’（Ｋ′Ｂｒ、　ｍ　）　１６ｊａ０．
　１５６０．　’７９０実施例３ 実施例２と同様の方法で５．０ｆ０２−（２，６−シク
ロロフエニ〃）アミノイミダプリン（２）と８．８ｔの
トランス−１−クロ霞−４−エトキシー寓−グテンよ〕
薄層りａｗ）グラフィ的に純粋な上記化合物が５．５２
得られた。

融点　（℃）　；　１３ａ〜１３９ ＮＭＲスペクトｆｉ／（ＣＤｓＯＤ、　ｌ１ｌ）Ｉ’ｌ
ｌ）　；１．１０　（３重線　ＣＨｌ−） ３．３４　（４重線　−ＯＨ，Ｏ） ４．４０（多重線　ＯＨ，−０） ５．７７　（多重線−ＣＩＩ＝） 実施例４ 実施例２と同様の方法で５．Ｏｔの２−（２，６−シク
ロロフエニμ）アミノイミダプリン（２）と５．１ｔの
トランス−１−７ｏｎ一番一インプロボキシー２−ブテ
ンから薄層クロマトグラフィ的に純粋な上記化合物が３
．４１得られた。

融点　（℃）　；　１４４〜１４７ ＮＭＲスペクトｓｙ　（ＣＤ、ＯＤ、　ｐｐｍ　）　；
１ｇ− ４５Ｂ　（多重線　ＣＨ「Ｏ） ５、〒６（多重線−ＱＨ＝　） 」スヘクトＡ／　（ＫＢｒ、　ｃｌＩ）　；　１６１５
．　１５５０．　７８５実施例５ 番、５ｆＯｊｉ−（ａ、５−ジクｕ　＆１７１　二Ａ’
　）　７　ｚノイＺダシリン（２）を含むエタノ−μ溶
液に８．９２のトランス−１−プ四モー４−フェノキシ
ー２−ブテンを加え２０℃から３２℃を保ち６時間反応
させた。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をヘキサン−
酢酸エチμ混合液で数回洗浄すると淡黄色の結晶が得ら
れ良。これを酢酸エテμｍメタノー７Ｌ／ｆｆｉ合液か
ら再結晶したとζろ、薄層クロマトグラフィ的に純粋な
上記化合物が２．５を得られた。

融点　（ｃ）　；　２２９．５〜２３０．５ＮＭＲスベ
クｌ−／Ｌ／　（、ＣＤ、ＯＤ、　ｐｐｍ　）　；ｑ ３．７１（１重線　〕　） ４．３２（多重線　ＣＨ！−Ｎ　） 番、４２（多重線　ＣＨ，−０） ５．８３　（多重線　−ＣＨ＝　） ６．６５〜７．２５　（多重ｔｉｅ　ｏ＠　）ＩＲスペ
クトＩＶ　（ＫＢｒ、　ｔｘａ　）　；　１６２０．　
１５６０．　７９０Ｍａｓｓ、Ｘヘクトｉｖ　（ＦＤ、
　ｍ／ｅ　）　；３７ａ　（Ｍ＋−１−１−ＨＢｒ）、
３７Ｂ　（Ｍ−ｆ−３−ＨＢｒ）」− ４００（Ｍ−１−５−ＨＢｒ） 次に、本発明の化合物の薬理作用を試験例で示す。

試験例−１徐脈活性 〔実馳方法〕 雌雄雑種成人（体重９〜１５　Ｋｇ　）をベンドパｐビ
ターμナトリクム３０ｉｙ／Ｊ（静注）で麻酔し、常法
に従って石段動脈にカニユーレを挿入し、血圧を測定し
た。心拍数は血圧のｉｉ＃ｊＬよシタコメ−ターを駆動
させて記録した。被験物質はＤＭＦあるいは生理食塩液
に溶解させ石段動脈よシ投与した。

〔結果〕

心拍数を持続的に２５％減少させる用量（ＥＤ。

値）を表１に示す。

表１ 試験例−２鎮痛活性 〔実験結果〕 ５過食のｄｄＹ雄性マウスを一夜絶食の後、被験−↓Ｏ
− 薬を経口投与【５、その１時間後に０．０３９（ｉフェ
＝／Ｌ／ベンゾキノンを、体重Ｌｏｔ当シ０．Ｉ　ＷＬ
ｔを腹腔内に投与した。その５分後より１０分間ストレ
ッチング数をかぞえた。

〔結果〕 ストレッチング数を５０％減少させる用量（ＥＤａ。

値）を表２に示す。

表　２ 以上 　１６一 手続補正書 昭和５８年１０月７３日 １、事件の表示 昭和５８年特許　１第１４２３０３号 ２、発明の名称　ｌ−置換アミノ−４−置換オキシ−３
、補正をする者　２−ブテン化合物 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪府堺市鉄砲町１番地 氏　名（４称）　（２９０）ダイセル化学工業株式会社
代表者　久保１）美　文　（ほか１名）４、代理人 ９、前記以外の補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋三丁目１２番２号氏　名（
名称）　三井製楽工業株式会社代表者木谷和夫 補正の内容 （１）明細書第２頁第６行の「抗消炎剤」を「抗炎症剤
ノに訂正する。

（２）同書第２頁第１１行の「抗消炎」を「抗炎症」に
訂正する。

手続’ｉ’ｌｌ）　、−１１−、”；ｆ−、稗特許庁長
官　名杉　和犬　殿 １．４１ｆ′１の表示 昭和５８年１４Ｊ１願第１４２３０３号８、前記以外の
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋三丁目１２番２号名　称　
三井製薬工業株式会社 代表者　二木利介

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒは低級アルキμ基ｔえはフエａｆｉ／基を意味
   する） で表わされるｌ−置換アミノ一番−置換オキシ−２−ブ
   テン化合物およびその酸付加塩。