JPS60184065A - ２−メチレン−１，３−プロパンジアミン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、２−メチレン−１，３−プロパンジアミン
化合物に属り”る新規化合物に関するものである。この
発明の化合物は循環器官に作用する薬剤として有用であ
り特に心不全または冠動脈の疾患、心臓不整脈の予防・
治療剤とし−Ｃ有用である。また抗炎症剤、鎮痛剤、降
圧剤として使用−することができる。

（従来技術） 従来、窒素原子上にフェニル圓換基を有する２−メチレ
ン−１，３−プロパンジアミン誘導体としては、Ｎ、Ｎ
’−ジフェニル−２−メチレン−１，３−プロパンジア
ミンが、そのフェニル尿素付加物の成分として知られて
いるだけであり（Ｃｈｅｍ　、、Ａｂｓｔｒ、　、　８
７　（１３）　１０２２９５Ｐ）　、フェニル基にハロ
ゲン置換基を有する化合物や、窒素原子上に、更にイミ
ダゾリル置換基を有する２−メチレン−１，３−プロパ
ンジアミン化合物は知られていなかった。

（発明の目的） この発明は、２−メチレン−１，３−プロパンジアミン
化合物に属する有用な新規化合物の一群を提供するもの
である。これらの化合物は、特に循環器に対する生理活
性、抗炎症・鎮痛・降圧作用をもつことによる医薬分野
での有用性が期待される。

（発明の構成〉 この発明の対象とづる化合物は、 一般式（■）： （式中Ｒ１はハロゲン原子を、Ｒ２はハロゲン原子又は
水素原子を意味する） で表わされる２−メチレン−１，３−プロパンジアミン
化合物およびその酸付加塩である。

式（Ｉ＞の化合物のフェニル基“は、少なくとも一つ置
換基Ｒ１を有し、Ｒ１はハロゲン原子である。ハロゲン
原子としては、塩素、臭素又はフッ素原子が含まれる。

特に好ましいハロゲン原子は塩素原子である。

フェニル基に第２置換基Ｒ２がある場合、これもＲ１と
同種の群から選ばれるが、ただし水素原子を含む。

（フェニルアミノ基の例示） この発明の化合物の部分を構成する置換フェニルアミノ
基を例示すると次の通りである。

２．６−シクロロノエニルアミノ、２，６−ジブロモフ
ェニルアミノ、２，６−シフルオロフエニルアミノ、２
−ブロモ−６−クロロフェニルアミノ、２−クロロフェ
ニルアミ、／、２−ブロモフェニルアミノ、２−フルオ
ロフェニルアミノ。

この発明の化合物は生理的に許容しつる酸との付加塩の
形ぐあってもよい。

（製造法ン この発明の化合物（ｉ）は、次に示す方法で製造づ−る
ことができる。以下、式中Ｒ１及びＲ２は、先の式〈［
）についＣ説明したものと同じであり、Ｘは、塩素原子
、臭素原子又はヨウ素原子のハロゲン原子を示す。

一般式（■）： の２−置換フェニルアミノイダゾリン（２）化合物■ （ｎ）と一般式（■）： で表わされるシバライド化合物とを反応させることによ
り得ることができる。

上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒としでは、
メタノールあるいはエタノールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフランあるいはジオキサンなどの非水性極性
溶媒、ジクし１１」メタンあるいはクロロホルムなどの
塩素化炭化水素溶媒が好適である。

溶媒中の基質濃度は、できるだ（す濃い方が良く、従っ
て式（ＩＩ）および式（Ｉ［［）の化合物の溶解度が許
す限り少量の溶媒を使用する方が良い。また反応温度は
、１０℃〜１００℃が適しているが着色物の副生などを
考虐すると２０℃〜５０℃の範囲を保つのがよい。反応
時間は、反応温度、使用する原料の種類（すなわち式（
Ｉｆ）及び式（Ｉｆｆ）の化合物ンにより異なり、数時
間〜数日を要づる。

上記の反応により、式（Ｉ）の目的化合物が得られるが
、その他に副生物としで、分子内反応による一般式（Ｊ
Ｖ）： ＣＨ２ のイミタゾビリミシン化合物も同時に生成する。

このとき、式（Ｉ）と式（ＩＶ　）の化合物の分離は、
炭化水素系溶媒に対する溶解度差を利用して容易に行な
うことができる。たとえば、式（Ｉ）及び式（ｒＶ　）
の化合物の混合物をｎ−ヘキサンに加え、温潤または必
要であれば加熱還流下で３０分〜１時間撹拌づれば、（
Ｊとんど選択的に式（ＩＶ　）の化合物だけを０−ヘキ
サン中に抽出することができ、かようにし−Ｃ分離され
た式（’Ｉ）の化合物を再結晶等の公知方法により精製
して得ることができる。

（酸付加塩） 上記方法により得られる式（Ｉ＞の化合物は、常法に従
っていずれも生理的に許容し得る酸付加塩に変えること
がｅきる。塩形成に通した酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素耐、フッ化水素酸、硫酸、リン酸
あるいは硝酸などの鉱酸、または例えばシュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息
香酸、フタル酸、桂皮酸あるいはアスコルビン酸などの
有機酸である。なお上記の反応による生物として、ハロ
ゲン化水素酸塩の形で採取された場合は、この塩を脱塩
するがせずして、上記の中の適当な酸と反応させて、他
の塩に導くことができる。

この発明化合物はそのままであるいは従来公知の製剤担
体と共に動物および人に投与することができる。投与単
位形態としては特に限定がな（、必要に応じ適宜選択し
て使用される。かがる投与形態としては、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの経口剤、注射剤、
座剤などの非経口剤などをあげることができる。投与さ
れるべき有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには
１日当り体ｊ［１ｋａ当す０．０１〜１０ｉ　ｇ　トす
るのがよい。また投与単位形態中に有効成分を０．１〜
５００１＋１（ＩＩ金含有しめるのがよい。これらの投
与ｍについてはその疾患の種類、患者の状態によっては
必要に応じ−Ｃ他の薬剤を併用Ｊ−ることにより、本発
明の有効成分の治療効果を増大さけることも可能である
。

この発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤、など
の軽口剤は常法に従って製造される。たとえば、錠剤は
、本発明化合物に賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デン
プン、微結晶セルロースなど）、結合剤（で／υぷんの
り液、アラビアゴム液、ゼラチン液、ブドウ糖液、トラ
ガン１へ液、ＣＭＣ液、アルギン酸ナトリウム液などン
、崩壊剤（でんぷん、炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（
ステアリン酸マグネシウム、精製タルクなど）を適宜選
択し、混合し、打錠し、次いでコーディングを行なえば
よい。カブしル剤は、本発明化合物を不活性の製剤、充
填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質Ｕラヂンカプｂ）し
、軟質カプセルなどに充填される。坐剤の形態に成型す
るに際し−Ｃは、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセ２イドなどをあげることがｅぎる。注射剤
として調整される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張Ｃあるのが好ましく、これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成型するのに際しては、希釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、１トキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン酸脂肪酸エステル類などをあげることがで
きる。なお、この場合等張付の溶液を調整するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有
せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤などを該製剤中に含有せ
しめてもよい。

以下この発明を実施例で説明する。またこの発明の化合
物の薬理試験結果を試験例にて示す。

実施例１ ２５１！のエクールに、５．０ｇの２−　（２，６−ジ
クロロフェニル）アミノイミダシリン（Ｉ）と３．０ｇ
の２−メチレン−１，３−ジクロロプロパンを溶解し、
３０℃を保ら２日間撹１−１つ放置して反応を行った。

析出したｌ（２，６−ジクロロフェニル）アミノイミダ
シリン塩酸塩を濾別し、濾液から溶媒を熱光留去させた
。残漬に３０　ｘｌの飽和食塩水を加え、不溶部を濾別
後、１００ν！のエーテルで抽出した。抽出残液に１０
％の水酸化ナトリウムを滴下しｐＨを７付近にしたとき
に再度エーテルで抽出した。更に抽出残液をｐＨ１２付
近まで調整し、酢酸エチル１００ｉｆで抽出を行なった
。酢酸エチル抽出液を無水硫酸す１〜リウムで乾燥後、
溶媒を除去すると、４．５ｇの淡黄色結晶が得られた。

この結晶に１５０　ｘｉのｎ−ヘキサンを加え溶解部を
抽出する操作を３回くり返した。残った結晶部をｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル混合液から再結晶したところ０．８
９の題記化合物を得た。この結晶は、薄層クロマトグラ
フィーで純粋なことが確認された。

この物質の融点及びスペクトルデータを上記に示す。

融点（’Ｃ）　：　１７９〜１８３ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣρ３．岬）：３．６５　（１
１１Ｅ　） ４．３４（１重線、；ＣＨ２） ４．７５（１重線、−ＣＨ２） １．１５〜７．４４　（多重線、＝勤）ＩＲスペクトル
（ＫＢｒ　、　ａｎ−’　）　：１６００、７８０ ＭａＳＳスペクトル（ＣＩ／ＣＨ，）：５１１（Ｍ＋１
）◆ 実験例２ Ｎ　Ｎ’−ビス　６−ジブロモフェニル−Ｎ　Ｎ’−ビ
ス　−イミ　１リン−２−イル）−２−メチレン−１，
３−プロパンジアミン６．９ｇの２−（２，，６−ジブ
ロモフェニル）アミノイミダシリン（２）と３．０９の
２−メチレン−１，３−ジクロロプロパンを実施例１と
同様の方法で０．６５（Ｉの題記化合物を得た。

物性は次に示１通りであった。

融点（’Ｃ）　：　２０６〜２０９（分解）ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣＱ３．ｐｌ）：３．６４（１重線、す） ４．３３　＜　Ｉ　ＷＩｉａＷＡ　、　、ＣＨ２）４．
４７（１重線、ＣＨ２） ６．１８〜７．５９　（多重線、ぬＤ）ＩＲスペクトル
（Ｋ［３１’　、　ｃｍ−’　）：１６１０．７８０ 試験例−１徐脈活性 し実験方法１ 頗雄雑棹成犬（体市約１０ｋｇ）をベントパルどタール
・す１−リウム（３０１１１！Ｊ／ｋｇｉ　、Ｖ、）で
麻酔し、常法に従つＣ６股動脈にカニユーレを挿入し血
圧を測定した。心拍数は血圧の脈波よりタコメーターを
駆動させて記録した。被験物質はＤＭＦあるいは生珊食
塩液に溶解し−（石段静脈より投与した。

［結果］ 心拍数を持続的に２５％減少させる用ＩＩｉ　（Ｅ　Ｄ
２５値）を表１に示す。

表　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（■）： （式中Ｒ１はハロゲン原子を、Ｒ２はハロゲン原子又は
   水素原子を意味する） で表わされる２−メチレン−１，３−プロパンジアミン
   化合物およびその酸付加塩。 ２、Ｒ１又はＲ２のハロゲン原子が塩素、又は臭素原子
   Ｃ゛ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１又はＲ２のハロゲン原子が塩素原子ぐある特許
   請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４、酸付加塩が医薬的に受容な塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。