JPS603305B2

JPS603305B2 - ２，３―ジハイドロベンゾフラン誘導体

Info

Publication number: JPS603305B2
Application number: JP51156596A
Authority: JP
Inventors: 徳康広瀬; 鎮雄栗山
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1976-12-27
Publication date: 1985-01-26
Also published as: JPS5382788A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（１）〔式中Ｒ，は水素、低級ァルキル、またはハロゲン原子
を表わし、Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲン原子を表わす。

Ｘは＝○またはを表わす。

ｎは１〜３の整数を表わす。

〕で示される２・３−ジノ・ィドロベンゾフラン誘導体
およびその薬理学的に許容される酸附加塩に関するもの
である。

一般式（１）において、低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、ィソプロピル基、
ブチル基、ィソプチル基等を表わし、低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基、ヱトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基等を表わす。

本発明における化合物（１）の薬理学的に許容される酸
附加塩としては、一般に本発明の化合物（１）を適当な
無機酸または有機酸と反応させて製造される無毒性の酸
附加塩を意味し、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、酢酸塩、マレィン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、
コハク酸塩、袴酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
Ｐ−トルェンスルホン酸塩等を挙げる事ができる。本発
明の化合物およびその薬理学的に許容され得る酸附加塩
は優れた抗しセルピン作用を有する。

本発明の化合物（１）の合成法は、そのイＧ学機遥から
考えて種々の方法があるが、次に記載する方法もその一
つである。

〔式中Ｒ，、Ｒ２およびｎは前記の意味を表わす。

ＹおよびＺはハロゲン原子を表わす。化合物（１）にお
いてＸが＝○の場合を（ｌａ）、Ｘがの場合を（ｌｂ）
とする。

〕〔工程１〕２・２ージメチルー２・３ージハイドｏベンゾフラン化
合物（０）にフリーデル・クラフツ条件下においてハロ
ゲノカルボニル・ハライド（ｍ）を反応させて、５−ハ
ロゲノカルポニル化合物（Ｗ）を合成する。

〔工程２〕化合物（Ｗ）にＮ−アリルピベラジン化合物（Ｖ）を縮
合させ、本発明化合物（ｌａ）を合成する。

〔工程３〕本発明化合物（ｌａ）を還元して、本発明化合物（ｌｂ
）を合成する。

工程１の反応はフリーデル・クラフッ条件下に行なわれ
る。

触媒としては塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三弗化ホ
ウ素等が好ましく、溶媒としては二硫化炭素、ニトロベ
ンゼン等が好ましい。工程２において反応は無溶媒また
はベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素系
溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
脂肪族低級アルコール系溶媒等の不活性の溶媒を適宜選
択、使用して行なう事ができる。反応に際しては炭酸ソ
ーダ、炭酸カリ、ピリジン等の脱酸剤を反応系に添加す
る事により、目的物の収率、反応の円滑性等で、好適な
結果を与える。工程３において反応はベンゼン、トルェ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、
エタノール、ィソプロパノール等の脂肪族低級アルコー
ル系溶媒等が使用できる。

還元剤としては通常用いられる還元剤が使用できるが、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム
等の金属水素化合物の使用が好ましい。得られた化合物
（ｌａ）（ｌｂ〉は常法に従い、容易に前述した如きの
薬理学的に許容される醗附加塩に変換する事が可能であ
る。

一般式（１）で示される化合物の具体例には、次の表１
に示すようなものがある。

表１表１く続き）本発明の化合物（１）およびその薬理学的に許容される
酸附加塩は優れた抗しセンピン作用を有する。

これを証明するために次の薬理実験の結果を示す。検体
化合物：５−（４−ｍークロロフエニルーピベラジン−１−イル
）アセチル−２・２−ジメチル−２・３ージハイドロベ
ンゾフラン・・・・・…・・・・・・・以下本発明化合
物Ａと称す５一〔ＱーハイドロキシーＢ−（４一ｍ−ク
ロロフエニルーピベラジン−１ーイル）〕エチル−２・
２−ジメチル−２・３−ジハイドロベンゾフラン・・・
・・・・・・・…・・以下本発明化合物Ｂを称す７−ク
ロロ−５−〔Ｑーハイドロキシーｙ−（４−ｐークロロ
フエニルーピベラジンー１ーイル）〕プロピルー２・２
−ジメチルー２・３ージ／・ィドロベンゾフラン・マレ
ィン酸塩・・・・・・・・・・・・・・・以下本発明化
合物Ｃと称す５一〔Ｂ−（４一ｍークロロフエニルーピ
ベラジンー１ーイル）〕プロピオニル−２・２・７ート
リメチルー２・３−ジハイドロベンゾフラン・マレィン
酸塩・・・・・・・……・・以下本発明化合物Ｄと称す
薬理実験１自発運動に対する影響動物は体重１７−２４夕のｄｄ系雄性マウスを用いた。

検体化合物（４０の９′ｋ９）を５％アラビアゴム懸濁
液として経口投与して５び分後に、黒色アクリル樹脂製
“ｏｐｅｎｆｉｅｌｄ”（２５×２０×３比地）中にマ
ウス３匹を１組として入れ、その後２０分間の探索性自
発運動量を測定した。各検体化合物につき４組、対照群
（５％アラビアゴム液投与）７２蝉を用いて実験した。
実験結果対照群の自発運動量は１０８１±８父ｏｕｎＧ
／２０分であった。

各検体化合物の自発運動に対する作用は対照群に対する
抑制百分率で示した。表２薬理実験２抗しセルピン作用動物は体重１７−２４夕のｄｄ系雄性マウスを用いた。

レセルピン２．５のｐ／ｋ９を腹腔内投与し、投与１８
時間後に食道温（Ｔｏ）を測定した。これらのマウスに
検体化合物（１０の９／ｋ９）を５％アラビアゴム懸濁
液として経口投与して、２時間後の食道温（Ｔｔ）を測
定した。各検体化合物につきレゼルピン前処魔マウス４
例を用いた。体温測定にはサーミスター温度計を用い、
室温２２〜２３ｏｏの値温環境下で行った。なお対照群
には５％アラビアゴム液を投与した。実験結果検体化合物のレゼルピン投与による体温降下におよぼす
影響の度合は、△Ｔｉ＝（Ｔｔ−Ｔｏ）検体化合物−（
Ｔｔ−Ｔｏ）コントロールで表わした。

△Ｔｔ＞２．０こ０の場合を（十十）；２．０ｑＯＺ△
Ｔ＞ｎ．０℃の場合を（十）；１．０００之△ＴＺ−１
．０ｑｏの場合を（０）；−１．０ｑｏ＞△Ｔｔの場合
を（一）として示した。表３薬理実験１および２より本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃおよび
Ｄは優れた抗しセルピン作用を有し、しかも自発運動に
対する影響もほとんどないことが認められた。

以上の如く、本発明化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで代表さ
れる化合物（１）、およびその薬理学的に許容される酸
附加塩は磯れた抗しセルピン作用を有し、自動運動にほ
とんど影響をおよぼごないことより、抗うつ剤としてう
つ病の治療に使用することができる。

本発明の化合物（１）およびその薬理学的に許容される
酸附加塩は通常の製剤の技術により、単味または製剤の
技術分野で通常使用される充填剤、キャリア一、希釈剤
等のビヒクルと一緒にして製剤化される。

その剤型としては、例えば、錠剤、散剤、額粒剤、カプ
セル剤、シロップ剤、水剤、注射剤、坐剤等を挙げるこ
とができる。次に一般式（１）で示される化合物の合成
法を例示し、本発明を説明する。実施例１５一（４ーフエニルピベラジン一１−イル）アセチルー
２・２ージメチルー２・３ージハイドロベンゾフラン｛
ａ）５−クロロアセチルー２・２ージメチルー２・３
−ジノ・ィドロベンゾフランの合成細砕した無水塩化ア
ルミニウム１４．７夕（０．１１モル）と二硫化炭素２
００泌の混合物に氷袷下、クロロアセチルクロライド
１２．４夕（０．１１モル）を加え、これに縄拝しなが
ら２・２−ジメチルー２・３−ジハイドロベンゾフラン
１４．８夕（０．１モル）を二硫化炭素５０の‘に溶解
した溶液を１５−２０ｑｏで保ちつつ滴加した。

全量瓶加後、室温で４時間欄梓を続け、二硫化炭素を留
去してのち、残澄を氷水中に注加した。次いで、濃硫酸
５の‘を加え、水浴上２０分間加熱してのちジクロルメ
タンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥（ＭｇＳｏ４）し
てのち、減圧蒸留により沸点１私−１３７℃（０．４肋
Ｈｇ）を示す淡黄色粘糠液体６．９夕（収率３１％）を
得た。エタノールーヘキサンより再結晶する事により目
的物を無色小針状晶として得た。融点：６７−６９ｑＯ元素分析値：Ｃ，２日，３０２ＣＩとしてＣ日理論値（歌）６４．１４５．８４実測値
く％）６４．２６５．７３赤外線吸収スペクトル
〃鰭ｘ弧‐１：１６８０（Ｃ＝〇）核磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣ１３）６：７．８脚（２日、ｍ、Ｃ４−Ｈ
ａｎｄＣ６一Ｈ）６．７０■（ＩＨ、ｄ、Ｃ７‐日、Ｊ
＝斑Ｚ）４．６■風（が、ｓ、ＣＯＣＨ２ＣＩ）３．０
の血（が、ｓ、Ｃ３‐が）１．５奴血（紐、ｓ、Ｃ２一次Ｈ３）（ｂ）５−（４ーフエニルピベラジン一１−イル）アセ
チル−２・２ージメチルー２・３−ジハイドロベンゾフ
ランの合成トルエン１００のＺに５ークロロアセチル−
２・２ージメチルー２・３ージハイドロベンゾフラン４
．５夕（０．０２モル）、Ｎ−フエニルーピベラジン３
．３夕（０．０２モル）及び炭酸ソーダ３夕を加え、濃
伴下５時間還流した。

冷後、無機物を炉去し、炉液を希塩酸で抽出し、酸性抽
出液を濃水酸化ナトリウムでアルカリ性にして分離する
油状物をエーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥（Ｍ＄
０４）後、溶媒を留去し、エタノールより再結晶する事
により目的物４．４夕（収率６３％）を得た。繭＆点：
１紙一１４０００元素分析値：Ｃ留日２が２０２としてＣ日Ｎ理論値（％）７５．８３７．４９７．９９実
測値鰍）７５．３１７．５０７．９９赤外線吸
収スベクトルレ鍔ぷ１伽‐１：１６６５（Ｃ：〇）マス
スベクトルｍ／ｅ：３５０（Ｍ十）、１７５（Ｍｓｅｐ
ｅａｋ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６：８．
０一６．拍血（９日、ｍ、ａｒｏｎ肌ｉｃＨ）３．８
功風（が、ｓ、）３．４−２．花血（８日、ｍ、）３．１０血（が、ｓ、Ｃ３‐汎）１．５Ｑ血（餌、ｓ、Ｃ２‐ＸＨ３）実施例２５−〔Ｑ−ハイドロキシー８一（４−フエニルピベラジ
ンー１−イル）〕エチル一２．２ージメチルー２・３−
ジハイドロベンゾフラン５−（４ーフヱニルピベラジン
一１ーイル）アセチルー２・２“ジメチル−２・３−ジ
ハイドロベンゾフラン３．５夕（０．０１モル）をメタ
ノール６０の‘に溶解し、氷玲（５−１ぴ○）渡洋下、
水素化ホウ素ナトリウム１．０夕を徐々に加えた。

室温で１時間欄梓後、水浴上で１時間加熱還流した。冷
後、水１００奴を加えて生成する沈殿を炉取し、水洗後
、風乾し、エタノールより再結晶して目的物２．７夕（
収率７６％）を得た。融点：１５６一１５７０元素分析値：Ｃ留日２８Ｎ２０２として理論値（孫）Ｃ日Ｎ７４．９６８．０，１７．９５実測値（物）７５．０２７．８１７．千６赤外線
吸収スベクルレ母さぞ１伽−・：３１７ｏ（ｏＨ）マス
スベクトルｍ／ｅ：３５２（Ｍ十）、３３４（Ｍ十一日
２０）、１７５（舷ｓｅｐｅａｋ）核磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣ１３）６：８．０−６．７脚（細、ｍ、ａｒ
ｏｍａｔｉｃＨ）４．７の血（ＩＨ、ｔ、ＣＨＣＨ２
）３．８脚（ＩＨ、ｂｒｏａｄＳ、。

日、Ｄ２０ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）３．４‐２．範
血（班、ｍ、）３．０弦血（が、ｓ、Ｃ３‐汎）１．４轍皿（細、ｓ、Ｃ２‐ＸＨ３）実施例３５−〔８−（４−フエニルピベラジン−１ーイル）〕プ
ロピオニルー２・２・７−トリメチルー２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン‘ａ）５−（８−クロロ）フ。

。ピオニル−２・２・７−トリメチル−２・３−ジハイ
ドロベンゾフランの合成２・２・７−トリメチルー２・
３ージハイドロベンゾフラン３２．６夕（０．２モル）
及び８−クロロプロピオニルクロライド２７．９夕（
０．２２モル）を二硫化炭素５００机に溶かし、０℃以
下に冷却しつつ細砕した無水塩化アルミニウム２９．３
夕（０．２２モル）を徐々に加えた。全量加え終って後
、室温に戻し、２時間縄伴還流した。反応終了後、二硫
化炭素を留去して得られる残澄を濃塩酸１ｏｗ‘を含む
氷水３００の‘に注加し、水浴上１時間加熱した。下層
に沈積した油状物をジクロルメタンで抽出し、水洗、乾
燥（Ｍ簿０４）後、溶媒を蟹去した。残澄をエタノール
−へキサンより再結晶して目的物（収率６８％）を得た
。融点：７９−８１℃ 元素分析値：Ｃ，４日，？０２ＣＩとして埋論値協Ｃ
日６６．５２６．７９実測値（％）６６．７３６．８６｛ｂ｝
５−〔８一（４ーフエニルピベラジン−１ーイル）〕
プロピオニル−２・２・７−トリメチルー２・３−ジハ
イドロベンゾフラン・マレイン酸塩の合成５−（８ーク
ｏｏ）ープロピオニルー２・２・７−トリメチル−２・
３ージハイドロベンゾフラン５．１夕（０．０２モル）
、Ｎ一フエニルーピベラジン３．３夕（０．０２モル）
をベンゼン１００の【に溶解し、これに炭酸ソーダ２．
５夕を加えて損梓下７時間還流した。

以下実施例１‘ｂ｝と同様に操作をおこない淡黄色油状
物を得た。これをマレィン酸塩に変換し、酢酸エチルよ
り再結晶して目的物７．５夕（収率７６％）を得た。融
点：１６８−１６９００元素分析値：Ｃ％日３ぶ２０２・Ｃ４は０４としてＣ
日Ｎ理論値（％）６７．９８６．９４５．６
６実測値隊）６７．８９６．９４５．６０赤
外線吸収スペクトル分析で袋弧「；１６６５（Ｃニ０、
ｆｒｅｅ畑ｓｅ）実施例４５一〔Ｑーハイドロキシーツー（４ーフエニルピベラジ
ン−１ーイル）〕プロピル−２・２・７ートリメチルー
２・３−ジハイドロベンゾフラン５一〔３一（４ーフヱ
ニルピベラジン一１ーイル）〕プロピオニルー２・２・
７−トリメチル−２・３−ジハイドロベンゾフランを実
施例２と同様に処理し、ベンゼン−へキサンより再結晶
して目的物（収率６６％）を得た。

融点ミ１４８−１４９ｑ○ 元素分析値：Ｃ雄日３２Ｎ２０２としてＣ日Ｎ理論値係）７５．７４８．４９７．３６実測
値（％）７５．６７８．４８７．３９実施例
５５一〔ｙ−（４−フヱニルピベラジン−１ーイル）
〕ブチリルー２・２ージメチルー２・３ージハイドロベ
ンゾフラン（ａ｝５一（ｙークロロ）ブチリル−２・
２ージメチル−２・３−ジ／・ィドロベンゾフランの合
成〕２・２ージメチルー２・３−ジハイドロベンゾフラ
ン２９．６夕（０．２モル）及びｙークロロブチリルク
ロラィド３１．０夕（０．２２モル）を実施例３｛ａ｝
と同様の操作をおこない、沸点１７１一１７５℃（０．
６肋Ｈｇ）を示す粘鋼液体を得た。

これをエタノールーヘキサンより再結晶する事により目
的物（収率６６％）を得た。融点：３３−３デ○ 元素分析値：Ｃ，４日，７０２ＣＩとしてＣ日理論値鰍）６６．５２６．７９実測値
（％）６６．７７６．８２（ｂ｝５一〔
ｙ−フエニルピベラジンー１ーイル）〕ブチリルー２・
２−ジメチル−２・３−ジ／・ィドロベンゾフランンの
合成５一（ｙークロロ）プチリル−２・２ージメチルー
２・３ージハイドロベンゾフラン２．５夕（０．０１モ
ル）及びＮ−フェニルーピベラジン３．３夕（０．０２
モル）を混じ、室温にて一夜縄拝し、次いで沸騰水浴上
で５時間加熱、燭拝した。

冷後、反応混合物をジェチルヱーテルに溶解して水洗、
乾燥（ＭｇＳ０４）した。エーテルを蟹去して得られた
結晶性残澄をベンゼン−へキサンより再結晶する事によ
り目的物２．３夕（収率６０％）を得た。繭＆点：１１
４−１１５℃ 元素分析値：Ｃ離日３州２０２としてＣ日Ｎ理論値（％）７３０５７．６８７．１０実測
値（孫）７３．３１７．７３７．１８赤外線
吸収スペクトル分娩柵妥１仇→：・６６５（Ｃ：〇）実
施例６５−〔Ｑーハイドロキシ一也一（４ーフエニルピベラジ
ン−１ーイル）〕ブチルー２．２−ジメチル−２・３ー
ジハイドロベンゾフラン５一〔ｙ一（４ーフエニルピベ
ラジン−１ーイル）〕ブチリル−２・２−ジメチルー２
・３−ジノ・ィドロベンゾフランを実施例２と同様に処
理し、ベンゼンーヘキサンより再結晶して目的物（収率
６７％）を得た。

融点：１３３一１３４℃ 元素分析値：Ｃ桝日３２Ｎ２０２としてＣ日Ｎ

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、低級アルキル、またはハロゲン原
子を表わし、Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、またはハロゲン原子を表わす。Ｘは＝Ｏまたは▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。ｎは１〜３の整数を表わす。〕で示される２・３−ジハイドロベンゾフラン誘導体。２式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。３式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。４式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。６式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。７式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。８式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。９式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。１０式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。１１式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の２・３−ジハイ
ドロベンゾフラン誘導体。