JPH0114898B2 - - Google Patents
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- JPH0114898B2 JPH0114898B2 JP59119735A JP11973584A JPH0114898B2 JP H0114898 B2 JPH0114898 B2 JP H0114898B2 JP 59119735 A JP59119735 A JP 59119735A JP 11973584 A JP11973584 A JP 11973584A JP H0114898 B2 JPH0114898 B2 JP H0114898B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
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- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
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- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
発明の背景
技術分野
本発明は新規のｐ−オキシ安息香酸誘導体、そ
の製造方法および、この化合物を使用する過脂肪
血症治療剤に関するものである。 従来技術 過脂肪血症の薬物による治療には、主としてア
リールオキシイソアルカン酸が用いられ、最も知
られた活性成分は２−（4′−クロロフエノキシ）−
２−メチル−プロピオン酸エチル（クロフイブレ
ート）である。しかし、このクロフイブレートは
治療効果が十分でない。 また、パラ位にエーテル化したある種の安息香
酸は脂肪減少性をもつことが知られている。グリ
セリン（西独国特許第2460689号）および１，３
−ジヒドロキシアセトン（西独国公開特許第
2735856号）のエーテルから誘導された安息香酸
が知られている。 発明の概要 本発明は次式： （式中のR1は水素原子、１〜４個の炭素原子の
直鎖または分枝アルキル基、 ｎは１または２； Ｘは
の製造方法および、この化合物を使用する過脂肪
血症治療剤に関するものである。 従来技術 過脂肪血症の薬物による治療には、主としてア
リールオキシイソアルカン酸が用いられ、最も知
られた活性成分は２−（4′−クロロフエノキシ）−
２−メチル−プロピオン酸エチル（クロフイブレ
ート）である。しかし、このクロフイブレートは
治療効果が十分でない。 また、パラ位にエーテル化したある種の安息香
酸は脂肪減少性をもつことが知られている。グリ
セリン（西独国特許第2460689号）および１，３
−ジヒドロキシアセトン（西独国公開特許第
2735856号）のエーテルから誘導された安息香酸
が知られている。 発明の概要 本発明は次式： （式中のR1は水素原子、１〜４個の炭素原子の
直鎖または分枝アルキル基、 ｎは１または２； Ｘは
【式】または
【式】および
R2は−OHまたは−NHCH2COOHを示す）
で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、またはそ
の無毒製薬許容塩を提供する。 詳細な説明 式(1)の安息香酸誘導体もまた脂肪減少効果をも
つことを見出した。既知の脂肪減少効果をもつ物
質はグリセリンのエーテル誘導体またはジオキシ
アセトンのエーテル化合物（グリセリンの酸化生
成物）であるので、これらの物質はグリセリン構
造の結果として、すなわち天然のグリセリドに関
連して有効であると結論されている。従つて、一
定の方法で二価アルコール誘導体、すなわち、グ
リコールまたはその酸化生成物の誘導体と置換し
たｐ−オキシ安息香酸またはその酸アミドのエー
テル化合物もまた脂肪減少効果を有することは、
予想されていなかつた。 本発明の目的とする式(1)の化合物と等価のもの
は無毒製薬許容塩である。代表的なこの種の塩
は、例えば従来の化学方法によつて無毒製薬許容
無機酸または有機酸から生成される相当する酸付
加塩である。この種の酸付加塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン
酸、硝酸等の無機酸から誘導された酸、および酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、フエニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルフアニル酸、フマル酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸から調製された塩で
ある。 これら新規の脂肪減少活性化合物の調製を、既
知の方法で行うことができ、本発明では次のプロ
セスを用いる。 (a) 一般式： （式中のR1およびｎは上記と同じ）で表わさ
れる化合物をアルカリでけん化し、カルボキシ
ル基を鉱酸の添加によつて遊離し、晶出後、任
意に塩基によつて相当する塩に転化する。 (b) 一般式： （式中のR1およびｎは上記と同じ、Ｚは保護
基（例えばアセチル基）であり、Halはハロゲ
ン原子（好ましくは塩素原子）である）で表さ
れる化合物を、既知の方法でグリシンナトリウ
ムと反応させる。その際、保護基をアルカリに
よつて開裂し、鉱酸を添加してカルボキシル基
を遊離し、晶出後、任意に塩基によつて相当す
る塩に転化する。 (c) 一般式： （式中のR1、ｎおよびR2は上記と同じ）で表
される化合物をジメチルスルホキシドで酸化
し、酸化生成物を晶出し、任意に塩基によつて
相当する塩に転化する。 本発明による化合物の合成に必要な出発物質を
例えば次のプロセスで調製することができる。 一般式： （式中のR1は上記と同じ、ｎは０または１、お
よびHalは適当なハロゲン原子を示す）で表され
るグリニヤール化合物とエピクロロヒドリンを反
応させて、一般式： （式中、ｎは１または２である）で表される化合
物を得る。これはアルカリアルコラートの存在
で、一般式： で表されるエポキシドに転化する。 一般式(7)の化合物はアルカリの存在で４−ヒド
ロキシ安息香酸エステル、例えば４−ヒドロキシ
安息香酸メチルと反応し、一般式： （式中のR1およびｎは式(1)と同じ、R2は適当な
アルキル残基を示す）で表される化合物を形成す
る。 アルカリ性けん化、次いで鉱酸による酸性化に
よつて、一般式： で表される本発明の化合物を得る。 塩化アセチルを用いた転化は、一般式： で表される化合物を生成し、これを塩化チオニル
によつて、一般式： で表される酸クロリドに転化する。 一般式(11)の酸クロリドをグリシンナトリウムと
反応させ、次いでアルカリ性けん化後、鉱酸で酸
性化して、一般式： （式中のR1およびｎは式(1)と同じ） で表される化合物を遊離する。 一般式(9)および(12)の化合物にジメチルスルホキ
シドを用いて選択酸化し、一般式： （式中のR1、ｎおよびR2は式(1)と同じ） で表されるケトンに転化する。 また、本発明は活性成分として一般式(1)の化合
物またはその無毒製薬許容塩、および無毒製薬許
容キヤリヤ、例えば１種またはこれ以上の従来の
製薬キヤリヤおよび補助剤から成る組成物に関す
るものである。活性成分は有効量（脂肪減少に有
効な量）で存在する。 本発明の化合物は経口投与が好ましい。通常、
経口投与量は体重約70Kgの哺乳動物に対して体重
１Kgに対して1.5〜70.0mg、好ましくは４〜30mg
である。しかし、薬に対する個体反応または調製
法、投与時間または間隔によつて、情況に応じて
上記投与量からはずれる場合がある。従つて、あ
る場合には上記最小量以下で投与し、ある場合に
は上記上限を超えることもできる。大量投与する
場合、１日数回に分けることが望ましい。活性成
分は普通の形状、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠
として経口投与するようにつくることができる。
本発明の化合物の放出を薬剤適応性に従つて速め
たり遅らせたりすることができる。 薬剤キヤリヤ物質として、従来の物質、例えば
ラクトース、サツカロース、マニトール、じやが
いも澱粉またはコーンスターチ、セルロース誘導
体またはゼラチン、できればステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムおよびポリエチ
レングリコールのような潤滑剤を添加して、使用
することができる。 好ましい投与形態はハードゼラチンの２部分カ
プセルおよび密閉ソフトゼラチンのカプセルであ
る。共圧カプセルは好ましくはラクトース、サツ
カロース、マニトール、澱粉、例えばじやがいも
澱粉またはコーンスターチ、微結晶セルロース、
セルロース誘導体、ゼラチンまたはよく拡散した
ケイ酸塩のような充てん剤と混合した粒剤として
活性成分を含み、任意に少量の潤滑剤を含む。ソ
フトゼラチンカプセルには、活性成分を適当な流
動体、例えば植物油または流動性ポリエチレング
リコールに溶解またはけん濁する。 以下、実施例に基づき本発明を説明する。 実施例 実施例 １ ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２−
ヒドロキシブトキシ〕安息香酸 (a) ４−（4′−第三級ブチルフエニル）−１，２−
エポキシブタン 12.15ｇ（0.50原子）のマグネシウムチツプ
および91.7ｇ（0.50モル）の４−第三級ブチル
塩化ベンジルを550mlの乾燥エーテルに溶かし
て新しく調製したグリニヤール溶液を、92.5ｇ
（1.00モル）のエピクロロヒドリンを165mlの乾
燥エーテルに溶かしてあらかじめ冷却した溶液
中に、温度が−40℃を超えないように、かきま
ぜながら滴下する。添加を完了した後、冷却浴
を除き、溶液を数時間室温に保持し、次いで氷
水および希塩酸を用いて加水分解する。エーテ
ル相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。エーテルを除き、浴温度を80℃まで
上げて、揮発成分を0.1ミリバール（1.02ｇ／
cm2）で注意して除く。残渣を270mlメタノール
に溶かし、6.90ｇ（0.30ｇ原子）のナトリウム
を200mlのメタノールに溶かして新しく調製し
た溶液を室温で添加する。３時間後、沈澱した
塩化ナトリウムを分離し、液を真空濃縮し、
残渣をエーテルに溶かして水で洗う。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を除き、油状残渣を真空
蒸留する。沸点が79〜81℃／0.1ミリバール
（1.02ｇ／cm2）の無色液を得る。 収率：40.0ｇ（39％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）*： 1.33s(9)（ＣＨ 3）3C 1.53〜2.07m(2)ArCH2CＨ 2 2.23〜3.13m(5)ArCＨ 2CH2 7.17（中央）ｍ(4)芳香族 60MHz、化学シフトはTMS（δ＝0.0）に対す
るppmで示す。相対強度はカツコで示す。 Ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四 重線、ｍ＝多重線 (b) ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２
−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸メチル 40.0ｇ（0.196モル）の４−〔4′−第三級ブチ
ルフエニル）−１，２−エポキシブタンを、
31.7ｇ（0.214モル）の４−ヒドロキシ安息香
酸メチルおよび170mlのメタノールに溶かした
1.38ｇの水酸化カリウムと共に60時間加熱還流
する。次いで、溶液を真空濃縮し、残渣をエー
テルに溶かし、1Nの水酸化ナトリウムおよび
水で振とうする。硫酸ナトリウムで乾燥後、エ
ーテルを真空除去し、油状残渣をジイソプロピ
ルエーテルから晶出する。融点77〜78℃の無色
の結晶を得る。 収率：43.3ｇ（62％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.33s(9)（CH3）3C 1.63〜2.23m(2)ArCH2CＨ 2 2.47d(1)ＯＨ 2.60〜3.07m(2)ArCＨ 2CH2 3.77〜4.33m および3.90s(6)ＣＨ−ＣＨ 2O ＣＨ 3O 6.73〜8.23m(8)芳香族 (c) 本発明による４−〔４−（4′−第三級ブチルフ
エニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸 35.6ｇ（0.10モル）の４−〔４−〔4′−ブチル
フエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香
酸メチルを、18.0ｇ（0.32モル）の水酸化カリ
ウムを125mlのエタノールに溶かした溶液中で
1.5時間加熱還流する。次いで、溶媒を真空除
去し、残渣を水に溶かし、エーテルで抽出し、
水相を濃塩酸で酸性にする。沈澱生成分を酢酸
エチルに溶かし、有機相を水で洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、残渣
を二回アセトニトリルから晶出する。融点が
142〜143℃の無色の結晶を得る。 収量：23.6ｇ（69％） C21H26O4（342.4） 分子量 電子衝撃イオン化（70eV）質量分析
によつて決定、342 IRスペクトル（KB）：ν（OH）3600〜2500cm
-1 ν（Ｃ＝０）1680cm-1 1−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.30S(9)（ＣＨ 3）3C 1.73〜2.17m(2)ArCH2CＨ 2 2.63〜3.03m(2)ArCＨ 2CH2 3.80〜4.27m(3)ＣＨＣＨ 3O 6.67〜8.20m(10)芳香族 ＯＨ COOＨ 実施例 ２ ４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕安息香酸 (a) ３−（4′−エチルフエニル）−１，２−エポキ
シプロパン 12.15ｇ（0.50ｇ原子）のマグネシウムチツ
プおよび92.5ｇ（0.50モル）の１−ブロモ−４
−エチルベンゼンを400mlの乾燥エーテルに溶
かして新しく調製したグリニヤール溶液を、
92.5ｇ（1.00モル）のエピクロルヒドリンを
100mlの乾燥エーテルに溶かしてあらかじめ冷
却した溶液中に、温度が−40℃を超えないよう
に、かきまぜながら滴下する。添加を完了した
後、溶液をゆつくり20℃に加熱し、氷水と希塩
酸を加えてさらに３時間加水分解する。エーテ
ル相を分離し、２回水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥する。次いでエーテルを除き、浴温を70
℃まで上げて、揮発成分を0.1ミリバール
（1.02ｇ／cm2）で注意して除去する。残渣を185
mlのメタノールに溶かして、6.90ｇ（0.30ｇ原
子）のナトリウムを200mlのメタノールに溶か
して新しく調製した溶液を室温で添加する。３
時間後、沈澱した塩化ナトリウムを分離し、
液を真空濃縮し、黄色の油状残渣は次の反応に
精製しないで使用した。 粗収量：49.3ｇ（60％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.20t(3) 2.37〜3.30m(7)2ArCＨ 3、
の無毒製薬許容塩を提供する。 詳細な説明 式(1)の安息香酸誘導体もまた脂肪減少効果をも
つことを見出した。既知の脂肪減少効果をもつ物
質はグリセリンのエーテル誘導体またはジオキシ
アセトンのエーテル化合物（グリセリンの酸化生
成物）であるので、これらの物質はグリセリン構
造の結果として、すなわち天然のグリセリドに関
連して有効であると結論されている。従つて、一
定の方法で二価アルコール誘導体、すなわち、グ
リコールまたはその酸化生成物の誘導体と置換し
たｐ−オキシ安息香酸またはその酸アミドのエー
テル化合物もまた脂肪減少効果を有することは、
予想されていなかつた。 本発明の目的とする式(1)の化合物と等価のもの
は無毒製薬許容塩である。代表的なこの種の塩
は、例えば従来の化学方法によつて無毒製薬許容
無機酸または有機酸から生成される相当する酸付
加塩である。この種の酸付加塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン
酸、硝酸等の無機酸から誘導された酸、および酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、フエニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルフアニル酸、フマル酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸から調製された塩で
ある。 これら新規の脂肪減少活性化合物の調製を、既
知の方法で行うことができ、本発明では次のプロ
セスを用いる。 (a) 一般式： （式中のR1およびｎは上記と同じ）で表わさ
れる化合物をアルカリでけん化し、カルボキシ
ル基を鉱酸の添加によつて遊離し、晶出後、任
意に塩基によつて相当する塩に転化する。 (b) 一般式： （式中のR1およびｎは上記と同じ、Ｚは保護
基（例えばアセチル基）であり、Halはハロゲ
ン原子（好ましくは塩素原子）である）で表さ
れる化合物を、既知の方法でグリシンナトリウ
ムと反応させる。その際、保護基をアルカリに
よつて開裂し、鉱酸を添加してカルボキシル基
を遊離し、晶出後、任意に塩基によつて相当す
る塩に転化する。 (c) 一般式： （式中のR1、ｎおよびR2は上記と同じ）で表
される化合物をジメチルスルホキシドで酸化
し、酸化生成物を晶出し、任意に塩基によつて
相当する塩に転化する。 本発明による化合物の合成に必要な出発物質を
例えば次のプロセスで調製することができる。 一般式： （式中のR1は上記と同じ、ｎは０または１、お
よびHalは適当なハロゲン原子を示す）で表され
るグリニヤール化合物とエピクロロヒドリンを反
応させて、一般式： （式中、ｎは１または２である）で表される化合
物を得る。これはアルカリアルコラートの存在
で、一般式： で表されるエポキシドに転化する。 一般式(7)の化合物はアルカリの存在で４−ヒド
ロキシ安息香酸エステル、例えば４−ヒドロキシ
安息香酸メチルと反応し、一般式： （式中のR1およびｎは式(1)と同じ、R2は適当な
アルキル残基を示す）で表される化合物を形成す
る。 アルカリ性けん化、次いで鉱酸による酸性化に
よつて、一般式： で表される本発明の化合物を得る。 塩化アセチルを用いた転化は、一般式： で表される化合物を生成し、これを塩化チオニル
によつて、一般式： で表される酸クロリドに転化する。 一般式(11)の酸クロリドをグリシンナトリウムと
反応させ、次いでアルカリ性けん化後、鉱酸で酸
性化して、一般式： （式中のR1およびｎは式(1)と同じ） で表される化合物を遊離する。 一般式(9)および(12)の化合物にジメチルスルホキ
シドを用いて選択酸化し、一般式： （式中のR1、ｎおよびR2は式(1)と同じ） で表されるケトンに転化する。 また、本発明は活性成分として一般式(1)の化合
物またはその無毒製薬許容塩、および無毒製薬許
容キヤリヤ、例えば１種またはこれ以上の従来の
製薬キヤリヤおよび補助剤から成る組成物に関す
るものである。活性成分は有効量（脂肪減少に有
効な量）で存在する。 本発明の化合物は経口投与が好ましい。通常、
経口投与量は体重約70Kgの哺乳動物に対して体重
１Kgに対して1.5〜70.0mg、好ましくは４〜30mg
である。しかし、薬に対する個体反応または調製
法、投与時間または間隔によつて、情況に応じて
上記投与量からはずれる場合がある。従つて、あ
る場合には上記最小量以下で投与し、ある場合に
は上記上限を超えることもできる。大量投与する
場合、１日数回に分けることが望ましい。活性成
分は普通の形状、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠
として経口投与するようにつくることができる。
本発明の化合物の放出を薬剤適応性に従つて速め
たり遅らせたりすることができる。 薬剤キヤリヤ物質として、従来の物質、例えば
ラクトース、サツカロース、マニトール、じやが
いも澱粉またはコーンスターチ、セルロース誘導
体またはゼラチン、できればステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムおよびポリエチ
レングリコールのような潤滑剤を添加して、使用
することができる。 好ましい投与形態はハードゼラチンの２部分カ
プセルおよび密閉ソフトゼラチンのカプセルであ
る。共圧カプセルは好ましくはラクトース、サツ
カロース、マニトール、澱粉、例えばじやがいも
澱粉またはコーンスターチ、微結晶セルロース、
セルロース誘導体、ゼラチンまたはよく拡散した
ケイ酸塩のような充てん剤と混合した粒剤として
活性成分を含み、任意に少量の潤滑剤を含む。ソ
フトゼラチンカプセルには、活性成分を適当な流
動体、例えば植物油または流動性ポリエチレング
リコールに溶解またはけん濁する。 以下、実施例に基づき本発明を説明する。 実施例 実施例 １ ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２−
ヒドロキシブトキシ〕安息香酸 (a) ４−（4′−第三級ブチルフエニル）−１，２−
エポキシブタン 12.15ｇ（0.50原子）のマグネシウムチツプ
および91.7ｇ（0.50モル）の４−第三級ブチル
塩化ベンジルを550mlの乾燥エーテルに溶かし
て新しく調製したグリニヤール溶液を、92.5ｇ
（1.00モル）のエピクロロヒドリンを165mlの乾
燥エーテルに溶かしてあらかじめ冷却した溶液
中に、温度が−40℃を超えないように、かきま
ぜながら滴下する。添加を完了した後、冷却浴
を除き、溶液を数時間室温に保持し、次いで氷
水および希塩酸を用いて加水分解する。エーテ
ル相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。エーテルを除き、浴温度を80℃まで
上げて、揮発成分を0.1ミリバール（1.02ｇ／
cm2）で注意して除く。残渣を270mlメタノール
に溶かし、6.90ｇ（0.30ｇ原子）のナトリウム
を200mlのメタノールに溶かして新しく調製し
た溶液を室温で添加する。３時間後、沈澱した
塩化ナトリウムを分離し、液を真空濃縮し、
残渣をエーテルに溶かして水で洗う。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を除き、油状残渣を真空
蒸留する。沸点が79〜81℃／0.1ミリバール
（1.02ｇ／cm2）の無色液を得る。 収率：40.0ｇ（39％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）*： 1.33s(9)（ＣＨ 3）3C 1.53〜2.07m(2)ArCH2CＨ 2 2.23〜3.13m(5)ArCＨ 2CH2 7.17（中央）ｍ(4)芳香族 60MHz、化学シフトはTMS（δ＝0.0）に対す
るppmで示す。相対強度はカツコで示す。 Ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四 重線、ｍ＝多重線 (b) ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２
−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸メチル 40.0ｇ（0.196モル）の４−〔4′−第三級ブチ
ルフエニル）−１，２−エポキシブタンを、
31.7ｇ（0.214モル）の４−ヒドロキシ安息香
酸メチルおよび170mlのメタノールに溶かした
1.38ｇの水酸化カリウムと共に60時間加熱還流
する。次いで、溶液を真空濃縮し、残渣をエー
テルに溶かし、1Nの水酸化ナトリウムおよび
水で振とうする。硫酸ナトリウムで乾燥後、エ
ーテルを真空除去し、油状残渣をジイソプロピ
ルエーテルから晶出する。融点77〜78℃の無色
の結晶を得る。 収率：43.3ｇ（62％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.33s(9)（CH3）3C 1.63〜2.23m(2)ArCH2CＨ 2 2.47d(1)ＯＨ 2.60〜3.07m(2)ArCＨ 2CH2 3.77〜4.33m および3.90s(6)ＣＨ−ＣＨ 2O ＣＨ 3O 6.73〜8.23m(8)芳香族 (c) 本発明による４−〔４−（4′−第三級ブチルフ
エニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香酸 35.6ｇ（0.10モル）の４−〔４−〔4′−ブチル
フエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息香
酸メチルを、18.0ｇ（0.32モル）の水酸化カリ
ウムを125mlのエタノールに溶かした溶液中で
1.5時間加熱還流する。次いで、溶媒を真空除
去し、残渣を水に溶かし、エーテルで抽出し、
水相を濃塩酸で酸性にする。沈澱生成分を酢酸
エチルに溶かし、有機相を水で洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、残渣
を二回アセトニトリルから晶出する。融点が
142〜143℃の無色の結晶を得る。 収量：23.6ｇ（69％） C21H26O4（342.4） 分子量 電子衝撃イオン化（70eV）質量分析
によつて決定、342 IRスペクトル（KB）：ν（OH）3600〜2500cm
-1 ν（Ｃ＝０）1680cm-1 1−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.30S(9)（ＣＨ 3）3C 1.73〜2.17m(2)ArCH2CＨ 2 2.63〜3.03m(2)ArCＨ 2CH2 3.80〜4.27m(3)ＣＨＣＨ 3O 6.67〜8.20m(10)芳香族 ＯＨ COOＨ 実施例 ２ ４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕安息香酸 (a) ３−（4′−エチルフエニル）−１，２−エポキ
シプロパン 12.15ｇ（0.50ｇ原子）のマグネシウムチツ
プおよび92.5ｇ（0.50モル）の１−ブロモ−４
−エチルベンゼンを400mlの乾燥エーテルに溶
かして新しく調製したグリニヤール溶液を、
92.5ｇ（1.00モル）のエピクロルヒドリンを
100mlの乾燥エーテルに溶かしてあらかじめ冷
却した溶液中に、温度が−40℃を超えないよう
に、かきまぜながら滴下する。添加を完了した
後、溶液をゆつくり20℃に加熱し、氷水と希塩
酸を加えてさらに３時間加水分解する。エーテ
ル相を分離し、２回水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥する。次いでエーテルを除き、浴温を70
℃まで上げて、揮発成分を0.1ミリバール
（1.02ｇ／cm2）で注意して除去する。残渣を185
mlのメタノールに溶かして、6.90ｇ（0.30ｇ原
子）のナトリウムを200mlのメタノールに溶か
して新しく調製した溶液を室温で添加する。３
時間後、沈澱した塩化ナトリウムを分離し、
液を真空濃縮し、黄色の油状残渣は次の反応に
精製しないで使用した。 粗収量：49.3ｇ（60％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.20t(3) 2.37〜3.30m(7)2ArCＨ 3、
【式】
7.20s(4)芳香族
(b) ４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒド
ロキシプロピル〕安息香酸メチル 49.0ｇ（0.30モル）の粗３−（4′−エチルフエ
ニル）−１，２−エポキシプロパンを、48.6ｇ
（0.32モル）の４−ヒドロキシ安息香酸メチル
および0.94ｇの水酸化カリウムを130mlのメタ
ノールに溶かしたものと共に47時間加熱還流
し、さらに0.40ｇの水酸化カリウムを20〜40時
間後添加する。冷却した溶液を水に注ぎ、２回
ジクロロメタンと共に振とうし、合わせた有機
相を水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を真空除去し、固体残渣をエタノールから晶出
する。融点が113〜114℃の無色結晶を得る。 収量：49.7ｇ（53％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.20t(3)CH2CＨ 3 2.40〜3.03m(5)2ArCＨ 2 ＯＨ 3.77〜4.40mおよび 3.87s(6)ＣＨCH2 OCＨ 3 6.77〜8.13mおよび 7.13s(8)芳香族 (c) ４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕安息香酸の本発明による調
製 31.4ｇ（0.10モル）の４−〔３−（4′−エチル
フエニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕安息
香酸メチルを、16.0ｇ（0.29モル）の水酸化カ
リウムを170mlのエタノールに溶かした溶液中
で３時間かきまぜながら加熱還流し、カリウム
塩の最終生成物を沈澱させる。冷却後、けん濁
液を水に注入し、得られた透明溶液を濃塩酸で
酸化する。沈澱した目的の生成物を吸引過
し、数回水で洗浄し、酢酸エチル／エタノール
から晶出する。融点が168〜170℃の無色の結晶
を得る。 収量23.6ｇ（79％） C18H20O4（300.3） 分子量300（質量分析計により決定） IRスペクトル（KBr）ν（Ｏ−Ｈ）3600〜2400
cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1680cm-1 1H−NMRスペクトル（d6−アセトン／d6−
DMSO）： 1.7t(3)ＣＨ 3 2.37〜3.03m(4)2ArCＨ 2 3.90〜4.30m(3)ＣＨＣＨ 2O 6.87〜8.17mおよび 1.17s(8)芳香族 実施例１および２と同じ方法で、さらに一般
式(9)の化合物を調製し、融点と共に第１表にま
とめる。完全を期するため、さらに上記実施例
を次表にまとめる。
ロキシプロピル〕安息香酸メチル 49.0ｇ（0.30モル）の粗３−（4′−エチルフエ
ニル）−１，２−エポキシプロパンを、48.6ｇ
（0.32モル）の４−ヒドロキシ安息香酸メチル
および0.94ｇの水酸化カリウムを130mlのメタ
ノールに溶かしたものと共に47時間加熱還流
し、さらに0.40ｇの水酸化カリウムを20〜40時
間後添加する。冷却した溶液を水に注ぎ、２回
ジクロロメタンと共に振とうし、合わせた有機
相を水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を真空除去し、固体残渣をエタノールから晶出
する。融点が113〜114℃の無色結晶を得る。 収量：49.7ｇ（53％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.20t(3)CH2CＨ 3 2.40〜3.03m(5)2ArCＨ 2 ＯＨ 3.77〜4.40mおよび 3.87s(6)ＣＨCH2 OCＨ 3 6.77〜8.13mおよび 7.13s(8)芳香族 (c) ４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕安息香酸の本発明による調
製 31.4ｇ（0.10モル）の４−〔３−（4′−エチル
フエニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕安息
香酸メチルを、16.0ｇ（0.29モル）の水酸化カ
リウムを170mlのエタノールに溶かした溶液中
で３時間かきまぜながら加熱還流し、カリウム
塩の最終生成物を沈澱させる。冷却後、けん濁
液を水に注入し、得られた透明溶液を濃塩酸で
酸化する。沈澱した目的の生成物を吸引過
し、数回水で洗浄し、酢酸エチル／エタノール
から晶出する。融点が168〜170℃の無色の結晶
を得る。 収量23.6ｇ（79％） C18H20O4（300.3） 分子量300（質量分析計により決定） IRスペクトル（KBr）ν（Ｏ−Ｈ）3600〜2400
cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1680cm-1 1H−NMRスペクトル（d6−アセトン／d6−
DMSO）： 1.7t(3)ＣＨ 3 2.37〜3.03m(4)2ArCＨ 2 3.90〜4.30m(3)ＣＨＣＨ 2O 6.87〜8.17mおよび 1.17s(8)芳香族 実施例１および２と同じ方法で、さらに一般
式(9)の化合物を調製し、融点と共に第１表にま
とめる。完全を期するため、さらに上記実施例
を次表にまとめる。
【表】
【表】
上記第１表のNo.８の化合物をラツトおよびマ
ウスに１回投与して急性毒性試験を行い、致死
量LD50を調べた。この結果を次に示す：
ウスに１回投与して急性毒性試験を行い、致死
量LD50を調べた。この結果を次に示す：
【表】
上記試験結果から、化合物は医薬の有効成分
として許容しうる物質であることを確かめた。 実施例 ３ Ｎ−カルボキシメチル−４−〔４−（4′−第三級
ブチルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕
ベンズアミド (a) ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２
−アセトキシブトキシ〕安息香酸 34.2ｇ（0.1モル）の４−〔４−（4′−第三級ブ
チルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安
息香酸および0.30ｇ（2.2ミリモル）の無水塩
化亜鉛を240mlの無水酢酸に溶かしたものを
15.8ml（0.22モル）の塩化アセチルと混合す
る。３時間室温でかきまぜた後、反応溶液を氷
水に注入する。沈澱した生成物をエーテルに溶
かし、水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、エ
ーテルを真空除去し、無色の結晶粗生成物を精
製しないで次の反応に用いた。 粗収量：37.4ｇ（97％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.30s(9)（ＣＨ 3）3C 1.83〜2.33mArCH2CＨ 2 および2.07s(5)ＣＨ 3CO 2.50〜2.93m(2)ArCＨ 2CH2 4.10d(2)ＣＨ 2O 5.27m(1)ＣＨＯ 6.77〜8.27(8)芳香族 10.7幅広ｓ(1)COOＨ (b) Ｎ−カルボキシメチル−４−〔４−(4)′第三級
ブチルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕
ベンズアミドの本発明による調製 37.4ｇ（0.097モル）の粗４−〔４−（4′−第三
級ブチルフエニル）−２−アセトキシブトキシ〕
安息香酸および12ml（0.165モル）の塩化チオ
ニルを240mlのトルエンに溶かして3.5時間加熱
還流する。次いで溶媒と過剰の塩化チオニルを
真空留去し、油状残渣を250mlの乾燥ジオキサ
ンに溶かす。この溶液を、29.5ｇ（0.39モル）
のグリシンおよび15.6ｇ（0.39モル）の水酸化
ナトリウムを350mlの水に溶かした溶液に滴下
して５〜７℃にてはげしくかきまぜる。この
後、室温にて３時間以上かきまぜ続け、30ｇの
水酸化ナトリウムを添加し、溶液を２時間50℃
まで加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、
濃塩酸で酸性にする。沈澱した目的の生成物を
酢酸エチルに取出し、２回水で洗う。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、固体残渣
をアセトニトリルから晶出する。融点が112〜
114℃の無色の結晶を得る。 収量：26.0ｇ（67％） C23H29NO5（399.5） 分子量：399（質量分析計で決定） IRスペクトル（KBr）：ν（Ｏ−Ｈ）3600〜
2400cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1720cm-1 ν（Ｎ−Ｈ）3400cm-1 1H−NMRスペクトル（d6−アセトン／d6−
DMSO） 1.30s(9)（CH3）3C 1.67〜2.20m(2)ArCＨ 2CＨ 2 2.60〜3.03m(2)ArCＨ 2CH2 3.77〜4.23m(5)ＣＨＣＨ 2CＨＣＨ 2O、ＣＨ 2N 6.83〜8.23m(10)芳香族、NH、COOＨ 実施例３と同じ方法で、さらに一般式(12)の化
合物を調製し融点と共に第２表に示す。完全を
期すため、第２表に実施例３に記載した化合物
を再度まとめる。
として許容しうる物質であることを確かめた。 実施例 ３ Ｎ−カルボキシメチル−４−〔４−（4′−第三級
ブチルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕
ベンズアミド (a) ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２
−アセトキシブトキシ〕安息香酸 34.2ｇ（0.1モル）の４−〔４−（4′−第三級ブ
チルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安
息香酸および0.30ｇ（2.2ミリモル）の無水塩
化亜鉛を240mlの無水酢酸に溶かしたものを
15.8ml（0.22モル）の塩化アセチルと混合す
る。３時間室温でかきまぜた後、反応溶液を氷
水に注入する。沈澱した生成物をエーテルに溶
かし、水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、エ
ーテルを真空除去し、無色の結晶粗生成物を精
製しないで次の反応に用いた。 粗収量：37.4ｇ（97％） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.30s(9)（ＣＨ 3）3C 1.83〜2.33mArCH2CＨ 2 および2.07s(5)ＣＨ 3CO 2.50〜2.93m(2)ArCＨ 2CH2 4.10d(2)ＣＨ 2O 5.27m(1)ＣＨＯ 6.77〜8.27(8)芳香族 10.7幅広ｓ(1)COOＨ (b) Ｎ−カルボキシメチル−４−〔４−(4)′第三級
ブチルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕
ベンズアミドの本発明による調製 37.4ｇ（0.097モル）の粗４−〔４−（4′−第三
級ブチルフエニル）−２−アセトキシブトキシ〕
安息香酸および12ml（0.165モル）の塩化チオ
ニルを240mlのトルエンに溶かして3.5時間加熱
還流する。次いで溶媒と過剰の塩化チオニルを
真空留去し、油状残渣を250mlの乾燥ジオキサ
ンに溶かす。この溶液を、29.5ｇ（0.39モル）
のグリシンおよび15.6ｇ（0.39モル）の水酸化
ナトリウムを350mlの水に溶かした溶液に滴下
して５〜７℃にてはげしくかきまぜる。この
後、室温にて３時間以上かきまぜ続け、30ｇの
水酸化ナトリウムを添加し、溶液を２時間50℃
まで加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、
濃塩酸で酸性にする。沈澱した目的の生成物を
酢酸エチルに取出し、２回水で洗う。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、固体残渣
をアセトニトリルから晶出する。融点が112〜
114℃の無色の結晶を得る。 収量：26.0ｇ（67％） C23H29NO5（399.5） 分子量：399（質量分析計で決定） IRスペクトル（KBr）：ν（Ｏ−Ｈ）3600〜
2400cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1720cm-1 ν（Ｎ−Ｈ）3400cm-1 1H−NMRスペクトル（d6−アセトン／d6−
DMSO） 1.30s(9)（CH3）3C 1.67〜2.20m(2)ArCＨ 2CＨ 2 2.60〜3.03m(2)ArCＨ 2CH2 3.77〜4.23m(5)ＣＨＣＨ 2CＨＣＨ 2O、ＣＨ 2N 6.83〜8.23m(10)芳香族、NH、COOＨ 実施例３と同じ方法で、さらに一般式(12)の化
合物を調製し融点と共に第２表に示す。完全を
期すため、第２表に実施例３に記載した化合物
を再度まとめる。
【表】
実施例 ４
４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２−
オキソブトキシ〕安息香酸 14.5ml（0.2モル）の無水ジメチルスルホキシ
ドを180mlの乾燥ジクロロメタン中で−70℃にて
はげしくかきまぜながら、これに21mlの乾燥ジク
ロロメタンに溶かした21ml（0.15モル）のトリフ
ルオロ酢酸無水物を滴加する。得られたけん濁液
をさらに10分間かきまぜ次いで73mlのジクロロメ
タンおよび18mlのジメチルスルホキシドに溶かし
た34.2ｇ（0.10モル）の４−〔４−（4′−第三級ブ
チルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息
香酸の溶液とゆつくり混合し、温度は−50℃を超
えないようにする。30分後、42mlのトリエチルア
ミンを注意して添加し、反応混合物を冷却浴から
除いてゆつくりと室温にする。反応溶液を数回、
水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を
真空除去する。残渣を酢酸イソプロピル／クロロ
ブタンから晶出する。融点が149〜153℃の無色結
晶を得る。 収量：12.2ｇ（36％） C21H24O4（340.4） 分子量：340（質量分析計で決定） IRスペクトル（KBr）：ν（Ｏ−Ｈ）3600〜2500
cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1710cm-1（ケトン） 1675cm-1（カルボン酸） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.30s(9)（ＣＨ 3）3C 2.93s(4)ＣＨ 2CＨ 2 4.57s(2)ＣＨ 2O 6.70〜8.23m(8)芳香族 9.60幅広ｓ(1)COOＨ 実施例 ５ Ｎ−カルボキシメチル−４−〔３−（4′−エチル
フエニル）−２−オキソプロポキシ〕ベンズア
ミド 35.7ｇ（0.10モル）のＮ−カルボキシメチル−
４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕ベンズアミドおよび63ml（0.45モ
ル）のトリエチルアミンを100mlの乾燥ジメチル
スルホキシドに溶かしたものを氷冷却しかきまぜ
ながら、48.0ｇ（0.30モル）のピリジン−三酸化
硫黄コンプレツクス一滴ずつと混合する。透明溶
液を６時間室温に放置し、氷水に注入し、溶液を
濃塩酸で酸性にする。沈澱した油を酢酸エチルに
溶かし、溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶液を真空除去し、酢酸エチル／アセトニ
トリルから残渣を晶出する。融点が142〜145℃の
無色の結晶を得る。 収量：17.0ｇ（48％） C20H21NO5（355.3） 分子量 355（質量分析計によつて決定） IRスペクトル（KBr）：ν（Ｏ−Ｈ）3600〜2800
cm-1 ν（Ｎ−Ｈ）3300cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1730cm-1 1H−NMRスペクトル（d6−アセトン）： 1.23t(3)ＣＨ 3CH2 2.63q(2)CH3CＨ 2 3.93s(2)ArCＨ 2CO 4.13d(2)ＣＨ 2N 4.97s(2)ＣＨ 2O 6.80〜8.20mおよび 7.20s(9)芳香族、ＮＨ 実施例４および５と同じ方法で、さらに一般式
13の化合物を調製し、第３表に融点と共にまとめ
た。完全を期すために、第３表に再度、実施例４
および５に記載した化合物を示す。
オキソブトキシ〕安息香酸 14.5ml（0.2モル）の無水ジメチルスルホキシ
ドを180mlの乾燥ジクロロメタン中で−70℃にて
はげしくかきまぜながら、これに21mlの乾燥ジク
ロロメタンに溶かした21ml（0.15モル）のトリフ
ルオロ酢酸無水物を滴加する。得られたけん濁液
をさらに10分間かきまぜ次いで73mlのジクロロメ
タンおよび18mlのジメチルスルホキシドに溶かし
た34.2ｇ（0.10モル）の４−〔４−（4′−第三級ブ
チルフエニル）−２−ヒドロキシブトキシ〕安息
香酸の溶液とゆつくり混合し、温度は−50℃を超
えないようにする。30分後、42mlのトリエチルア
ミンを注意して添加し、反応混合物を冷却浴から
除いてゆつくりと室温にする。反応溶液を数回、
水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を
真空除去する。残渣を酢酸イソプロピル／クロロ
ブタンから晶出する。融点が149〜153℃の無色結
晶を得る。 収量：12.2ｇ（36％） C21H24O4（340.4） 分子量：340（質量分析計で決定） IRスペクトル（KBr）：ν（Ｏ−Ｈ）3600〜2500
cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1710cm-1（ケトン） 1675cm-1（カルボン酸） 1H−NMRスペクトル（CDCl3）： 1.30s(9)（ＣＨ 3）3C 2.93s(4)ＣＨ 2CＨ 2 4.57s(2)ＣＨ 2O 6.70〜8.23m(8)芳香族 9.60幅広ｓ(1)COOＨ 実施例 ５ Ｎ−カルボキシメチル−４−〔３−（4′−エチル
フエニル）−２−オキソプロポキシ〕ベンズア
ミド 35.7ｇ（0.10モル）のＮ−カルボキシメチル−
４−〔３−（4′−エチルフエニル）−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕ベンズアミドおよび63ml（0.45モ
ル）のトリエチルアミンを100mlの乾燥ジメチル
スルホキシドに溶かしたものを氷冷却しかきまぜ
ながら、48.0ｇ（0.30モル）のピリジン−三酸化
硫黄コンプレツクス一滴ずつと混合する。透明溶
液を６時間室温に放置し、氷水に注入し、溶液を
濃塩酸で酸性にする。沈澱した油を酢酸エチルに
溶かし、溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶液を真空除去し、酢酸エチル／アセトニ
トリルから残渣を晶出する。融点が142〜145℃の
無色の結晶を得る。 収量：17.0ｇ（48％） C20H21NO5（355.3） 分子量 355（質量分析計によつて決定） IRスペクトル（KBr）：ν（Ｏ−Ｈ）3600〜2800
cm-1 ν（Ｎ−Ｈ）3300cm-1 ν（Ｃ＝Ｏ）1730cm-1 1H−NMRスペクトル（d6−アセトン）： 1.23t(3)ＣＨ 3CH2 2.63q(2)CH3CＨ 2 3.93s(2)ArCＨ 2CO 4.13d(2)ＣＨ 2N 4.97s(2)ＣＨ 2O 6.80〜8.20mおよび 7.20s(9)芳香族、ＮＨ 実施例４および５と同じ方法で、さらに一般式
13の化合物を調製し、第３表に融点と共にまとめ
た。完全を期すために、第３表に再度、実施例４
および５に記載した化合物を示す。
【表】
【表】
実施例 ６
Ｎ−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシ
−４−フエニルブトキシ）ベンズアミドを含む
薬剤 100ｇのＮ−カルボキシメチル−４−（２−ヒド
ロキシ−４−フエニルブトキシ）ベンズアミド
を、16ｇのコーンスターチおよび６ｇのよく分散
した二酸化ケイ素とよく混合し、２ｇのステアリ
ン酸、６ｇのアセチルセルロースおよび６ｇのス
テアリンを70mlのイソプロパノールに溶かした溶
液を用いて湿らせ、造粒する。乾燥粒をふるいに
通し、16ｇのコーンスターチ、16ｇのタルカンパ
ウダーおよび２ｇのステアリン酸マグネシウムと
混合した後、1000個の糖衣錠コアに圧縮する。２
ｇのラツカ、7.5ｇのアラビアゴム、0.15ｇの着
色剤、２ｇのコロイド状二酸化ケイ素、25ｇのタ
ルカンおよび53.35ｇのサツカローズのシロツプ
で被覆した後、260mg重量のピルを乾燥後に得た。
それぞれ100ｇの活性成分を含有する。 実施例 ７ ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２−
オキソブトキシ〕安息香酸を含む薬剤 250ｇの４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）
−オキソブトキシ〕安息香酸を250ｇのポリエチ
レングリコールと混合し、1000個のソフトゼラチ
ンカプセルに充てんする。それぞれ250mgの活性
成分を含む。 長期間の治療に使用されるクロフイブレートに
対して、本発明化合物の優位性を、脂質減少効果
によつてはつきりと示すことができる。 脂質減少効果を体重200〜220ｇの通常の餌を与
えた正常脂肪の雄ウイスターラツト10匹の群に試
験した。 試験化合物を0.25％寒天および0.85％の塩化ナ
トリウムの水溶液に溶解し、経口投与した。４日
間４×100mg／Kg投与した後、４時間食物を与え
ないで心ぞうに穴をあけて出血させた。 全コレステロール（TC）を酵素によつて決定
した（シーデル・ジエーウ、J.Clin.Chem.
Biochem.、19838頁（1981））。トリグリセリド
（TG）の量分析を市販品の試験具（ベーリンガ
ー／マンハイム）によつて、自動分析器（ホフマ
ン−ラ・ロシユ／バゼル）で酵素を使用して行つ
た（ワールフエルド・エー・ダブリユ、ベルグマ
イヤー・エイチ・ユー「酵素分析法」第３版、第
巻、ベルラグ・ヘミー・プレス、ワインハイ
ム、1878（1974）参照）。 脂質減少効果を、コントロールに対する全コレ
ステロールとトリグリセリドの減少率で示す。ク
ロフイブレート値を比較のために示す。
−４−フエニルブトキシ）ベンズアミドを含む
薬剤 100ｇのＮ−カルボキシメチル−４−（２−ヒド
ロキシ−４−フエニルブトキシ）ベンズアミド
を、16ｇのコーンスターチおよび６ｇのよく分散
した二酸化ケイ素とよく混合し、２ｇのステアリ
ン酸、６ｇのアセチルセルロースおよび６ｇのス
テアリンを70mlのイソプロパノールに溶かした溶
液を用いて湿らせ、造粒する。乾燥粒をふるいに
通し、16ｇのコーンスターチ、16ｇのタルカンパ
ウダーおよび２ｇのステアリン酸マグネシウムと
混合した後、1000個の糖衣錠コアに圧縮する。２
ｇのラツカ、7.5ｇのアラビアゴム、0.15ｇの着
色剤、２ｇのコロイド状二酸化ケイ素、25ｇのタ
ルカンおよび53.35ｇのサツカローズのシロツプ
で被覆した後、260mg重量のピルを乾燥後に得た。
それぞれ100ｇの活性成分を含有する。 実施例 ７ ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２−
オキソブトキシ〕安息香酸を含む薬剤 250ｇの４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）
−オキソブトキシ〕安息香酸を250ｇのポリエチ
レングリコールと混合し、1000個のソフトゼラチ
ンカプセルに充てんする。それぞれ250mgの活性
成分を含む。 長期間の治療に使用されるクロフイブレートに
対して、本発明化合物の優位性を、脂質減少効果
によつてはつきりと示すことができる。 脂質減少効果を体重200〜220ｇの通常の餌を与
えた正常脂肪の雄ウイスターラツト10匹の群に試
験した。 試験化合物を0.25％寒天および0.85％の塩化ナ
トリウムの水溶液に溶解し、経口投与した。４日
間４×100mg／Kg投与した後、４時間食物を与え
ないで心ぞうに穴をあけて出血させた。 全コレステロール（TC）を酵素によつて決定
した（シーデル・ジエーウ、J.Clin.Chem.
Biochem.、19838頁（1981））。トリグリセリド
（TG）の量分析を市販品の試験具（ベーリンガ
ー／マンハイム）によつて、自動分析器（ホフマ
ン−ラ・ロシユ／バゼル）で酵素を使用して行つ
た（ワールフエルド・エー・ダブリユ、ベルグマ
イヤー・エイチ・ユー「酵素分析法」第３版、第
巻、ベルラグ・ヘミー・プレス、ワインハイ
ム、1878（1974）参照）。 脂質減少効果を、コントロールに対する全コレ
ステロールとトリグリセリドの減少率で示す。ク
ロフイブレート値を比較のために示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中のR1は水素原子または１〜４個の炭素原
子の直鎖または分枝アルキル基； ｎは１または２； Ｘは【式】または【式】および R2は−OHまたは−NHCH2COOHを示す） で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、またはそ
の無毒製薬許容塩から成る化合物。 ２ R1が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ R1がメチル基、エチル基、イソプロピル基
または第三級ブチル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ Ｎ−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキ
シ−４−フエニルブトキシ）ベンズアミド、また
はその無毒製薬許容塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ５ ４−〔４−（4′−第三級ブチルフエニル）−２
−オキソブトキシ〕安息香酸、またはその無毒製
薬許容塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ 次式： （式中のR1は水素原子または１〜４個の炭素原
子の直鎖または分枝アルキル基； ｎは１または２； Ｘは【式】または【式】および R2は−OHまたは−NHCH2COOHを示す） で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体、またはそ
の無毒製薬許容塩から成る化合物を含有する過脂
肪血症治療剤。 ７ (a) 次式： （式中のR1は水素原子、１〜４個の炭素原子
の直鎖または分枝アルキル基、ｎは１または２
を示す） で表される化合物をアルカリを用いてけん化
し、鉱酸を添加してカルボキシル基を遊離し、 (b) 次式： （式中のR1およびｎは前記と同じ、Ｚは保護
基、Halはハロゲン原子を示す） で表される化合物とグリシンナトリウムとを反
応させ、次いで保護基をアルカリを用いて開裂
し、鉱酸を添加してカルボキシル基を遊離し、
または (c) 次式： （式中のR1およびｎは前記と同じ、R2は−OH
または−NHCH2COOHを示す） で表される化合物をジメチルスルホキシドで酸
化する ことよりなる次式： （式中のR1、ｎおよびR2は前記と同じ、Ｘは
【式】または【式】を示す） で表されるｐ−オキシ安息香酸誘導体またはそ
の無毒製薬許容塩から成る化合物の製造方法。 ８ (a)、(b)または(c)によつて製造された化合物を
晶出し、次いで塩基によつて無毒製薬許容塩に転
化する特許請求の範囲第７項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3326164A DE3326164A1 (de) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3326164.4 | 1983-07-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6025953A JPS6025953A (ja) | 1985-02-08 |
| JPH0114898B2 true JPH0114898B2 (ja) | 1989-03-14 |
Family
ID=6204458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59119735A Granted JPS6025953A (ja) | 1983-07-20 | 1984-06-11 | ｐ−オキシ安息香酸誘導体、その製造方法および過脂肪血症治療剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582857B1 (ja) |
| EP (1) | EP0133935B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6025953A (ja) |
| AT (1) | ATE31527T1 (ja) |
| AU (1) | AU560643B2 (ja) |
| CA (1) | CA1214784A (ja) |
| DE (2) | DE3326164A1 (ja) |
| IE (1) | IE57702B1 (ja) |
| MX (1) | MX9203752A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717736A (en) * | 1984-01-23 | 1988-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis |
| US4778925A (en) * | 1985-12-30 | 1988-10-18 | Klinge Pharma Gmbh | New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| AU601739B2 (en) * | 1987-05-19 | 1990-09-20 | Klinge Pharma Gmbh | Para-substituted benzoic acid derivatives and methods of manufacture |
| DE3903988A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-30 | Basf Ag | Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung |
| DE4032037A1 (de) * | 1990-10-09 | 1992-04-16 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4119055A1 (de) * | 1991-06-10 | 1992-12-17 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung der reinen enantiomere des lifibrol und seiner alkylester |
| DE4127800A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4314175C2 (de) * | 1993-04-29 | 1995-03-30 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Modifikation II von Lifibrol |
| DE4414538A1 (de) * | 1994-04-26 | 1995-11-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Präparate zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem Fibrat |
| DE4414537A1 (de) * | 1994-04-26 | 1995-11-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer |
| GB9417532D0 (en) * | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
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|---|---|---|---|---|
| BE689347A (ja) * | 1965-12-09 | 1967-04-14 | Madan Ag | |
| BE795722A (fr) * | 1972-02-24 | 1973-06-18 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives a activite anti-inflammatoire et antalgique |
| DE2342118C2 (de) * | 1973-08-21 | 1982-09-23 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Phenoxypropionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US4098816A (en) * | 1973-08-23 | 1978-07-04 | Beecham Group Limited | Polycyclic oxy-aromatic acid |
| DE2460689C3 (de) * | 1974-12-20 | 1980-06-26 | Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen | 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4151302A (en) * | 1975-06-28 | 1979-04-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use |
| GB1551416A (en) * | 1976-08-27 | 1979-08-30 | Beecham Group Ltd | Long chain dioxy hypolipidaemics |
| DE2735856A1 (de) * | 1977-08-09 | 1979-02-22 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2420522A1 (fr) * | 1978-03-20 | 1979-10-19 | Unicler | Derives de l'acide (m-benzoyl-phenoxy)-2 propionique et leurs applications comme medicaments |
| EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
-
1983
- 1983-07-20 DE DE3326164A patent/DE3326164A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-18 CA CA000454746A patent/CA1214784A/en not_active Expired
- 1984-06-11 JP JP59119735A patent/JPS6025953A/ja active Granted
- 1984-06-25 AU AU29851/84A patent/AU560643B2/en not_active Ceased
- 1984-07-17 EP EP84108419A patent/EP0133935B1/de not_active Expired
- 1984-07-17 DE DE8484108419T patent/DE3468209D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 AT AT84108419T patent/ATE31527T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 IE IE1866/84A patent/IE57702B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 US US90/003103A patent/US4582857B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203752A patent/MX9203752A/es unknown
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|---|---|
| AU560643B2 (en) | 1987-04-09 |
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| DE3468209D1 (en) | 1988-02-04 |
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| IE57702B1 (en) | 1993-03-10 |
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| MX9203752A (es) | 1992-09-01 |
| US4582857B1 (en) | 1994-02-15 |
| AU2985184A (en) | 1985-01-24 |
| EP0133935B1 (de) | 1987-12-23 |
| ATE31527T1 (de) | 1988-01-15 |
| EP0133935A3 (en) | 1985-05-15 |
| EP0133935A2 (de) | 1985-03-13 |
| IE841866L (en) | 1985-01-20 |
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