JPS6033406B2 - アセチルサリチル酸系錠剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアセチルサリチル酸もしくはその誘導体、メチ
ルェフェドリンもしくはその塩を含有してなるアセチル
サリチル酸系錠剤に関する。

アセチルサリチル酸（アスピリン）もしくはアセチルサ
リチル酸アルミニウム等の誘導体は、優れた解熱作用、
抗炎症作用を有するため、従来より解熱鎮痛薬として広
く使用されている。この場合、アセチルサリチル酸は、
その初期吸収速度を高めたり、胃障害を減ずるために制
酸剤と絹合せて使用するのが通常であるが、アセチルサ
リチル酸と制酸剤とを併用する場合、アセチルサリチル
酸が制酸剤と反応し、分解する問題があるため、剤型と
してはアセチルサリチル酸と制酸剤とを互に別個の層と
する二層錠に形成することにより、アセチルサリチル酸
の分解を減じることが行なわれていた。一方、アセチル
サリチル酸アルミニウムは、アセチルサリチル酸の欠点
である胃障害を軽減するために腸管より吸収されるかた
ちにしたもので、このためアセチルサリチル酸アルミニ
ウムを使用する場合は必ずしも制酸剤と併用する必要が
ないので、通常単層錠の形態に形成していた。また、ア
セチルサリチル酸、その誘導体はこのように解熱剤とし
て強い有効性を示し、解熱鎮痛薬としてこれ単品で用い
ても優れたものであるが、風邪の初期症状を緩解するた
めにアセチルサリチル酸、その誘導体の作用効果と異な
るメチルュフェドリンもしくはその塩を配合する事が望
まれており、従来はメチルェフェドリンもしくはその塩
を配合する場合、これをアセチルサリチル酸もしくはそ
の誘導体と混合していた。

しかし、本発明者らが種々検討を行なった結果、アセチ
ルサリチル酸もしくはその誘導体とメチルェフェドリン
もしくはその塩を混合共存させたものを長期間、特に高
温多湿下で長期間保存した場合、気密性の良い、水蒸気
透過の少ないアルミニウムと熱可塑性樹脂を用いてＰ．
Ｔ．Ｐ．包装してあったとしても、メチルエフエドリン
アセテートがかなりの量で生成すると共に、アセチルサ
リチル酸もしくはその誘導体がかなりの量でサリチル酸
に分解し、アセチルサリチル酸もしくはその譲導体とメ
チルヱフェドリンもしくはその塩とを有効に併用し得な
いことを知見した。

このため、アセチルサリチル酸もしくはその誘導体にメ
チルェフェドリンもしくはその塩を併用しても、メチル
エフェドリンアセテートの生成が抑制され、アセチルサ
リチル酸、その誘導体の分解が少なし、剤型につき更に
検討を進めた結果、メチルェフェドリンもしくはその塩
をカルボキシメチルセルロースナトリウム等の膨縄性高
分子化合物と混合し、これを曙霧乾燥等の手段を採用し
て造粒するか、メチルェフェドリン結晶を用い、これに
エチルセルロース等の膨潤性高分子化合物を含むエタノ
ール溶液を用いて流動造粒する等の方法でメチルェフェ
ドリンもしくはその塩をコープイソグした造粒物を得る
と共に、この造粒物をアセチルサリチル酸もしくはその
譲導体と混合し、同一層として錠剤化した場合、高温多
湿下に保存しておいてもメチルエフェドリンアセテート
の生成が少なく、アセチルサリチル酸、その誘導体の分
解が抑制され、従ってアセチルサリチル酸もしくはその
誘導体とメチルェフェドリンもしくはその塩とを有効に
併用し得ることを知見し、本発明をなすに至った。

以下、本発明につき図面に示す実施例を参照して説明す
る。

本発明に係る錠剤は、アセチルサリチル酸を使用する場
合であれば、第１図に示すようにアセチルサリチル酸含
有層１に制酸剤含有層２を横層した二層錠、或いは第２
図に示すように制酸剤含有層２を内部核Ａとした形態（
もしくは逆にアセチルサリチル酸含有層１を内部核Ａと
した形態）のものに形成することが好ましく、またアセ
チルサリチル酸アルミニウムを使用する場合であれば、
第３図に示すようにアセチルサリチル酸アルミニウム含
有層３からなる単層錠の形態に形成し得る。

そして、本発明においては、前記アセチルサリチル酸含
有層１又はアセチルサリチル酸アルミニウム含有層３中
にメチルェフェドリンもしくはその塩酸塩、サッカリン
塩等の無毒性塩と膨潤性高分子化合物との造粒物４を分
散、含有させる。

この場合、膨欄性高分子化合物としては、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ポリビニルアセテート、ゼラチ
ン、セラツク、エチルセルロース、ヒドロキシプロビル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リピニルピロリドン、ポリビニルピロリドンービニルア
セテート共重合体、ブルラソ等の１種又は２種以上が使
用し得る。これら膨潤性高分子化合物とメチルェフェド
リンもしくはその塩との造粒物４を形成する場合は、例
えば水に膨適性高分子化合物を溶解もしくは分散し、こ
れにメチルェフェドリンもしくはその塩を加えると共に
、必要に応じてｄ１一又はｄーマレィン酸クロルフェニ
ラミン等の抗ヒスタミン剤、リン酸コディン等の鎮咳剤
、安息香酸カルシウム等の去漆剤、カフェイン等を加え
、これを贋霧乾燥することにより造粒化したり、或いは
結晶メチルェフェドリンを核として、前記有効成分を必
要によっては配合し、エタノール等の有機溶媒又は水に
溶解させた膨潤性高分子化合物を含む溶液を低温にて曙
覆し、比較的高温にて流動造粒することによって造粒化
し得る。なお、この造粒物４は、その平均粒度を約５メ
ッシュから１００メッシュの間程度にすることが好まし
い。造粒物４をアセチルサリチル酸含有層１又はアセチ
ルサリチル酸アルミニウム含有層３に分散、含有させる
方法としては、造粒物４をアセチルサリチル酸もしくは
そのアルミニウム塩などの誘導体と混合し、更に必要に
よりでん粉、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロ
ース、ボリビニルピ。

リドン、ポリビニルフルコール、タルク、乳糖等の賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の種々の成分を配合し、
常法に従って通常の打錠装置、打錠条件を使用し、制酸
剤含有層２との二層錠、内部核Ａを有する形態、或いは
単層錠の形態に打錠する方法が採用できる。この場合、
造粒物４の配合量は、メチルェフェドリンもしくはその
塩の効果を発燈させるため、配合されるアセチルサリチ
ル酸もしくはその誘導体に対して１／１０００から１／
２０の重量比の割合で配合することが好ましい。なお、
前記制酸剤含有層２は、アミ／酢酸、塩基性炭酸マグネ
シウム・炭酸カルシウム・水酸化アルミニウムの共沈生
成物などの水酸化アルミニウムと炭酸塩との共沈生成物
、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸アル
ミニウム、水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリ
シネ−ト等の制酸剤が含有されるほか、ゼラチン、Ｑ化
スターチなどのスターチ類、その他の賦形剤、結合剤、
滑沢剤等の成分が含有され得る。

而して、本発明に係るアセチルサリチル酸系錠剤は、メ
チルェフェドリンもしくはその塩と膨潤性高分子化合物
との造粒物をアセチルサリチル酸もしくはその誘導体と
混合し、前記造粒物とアセチルサリチル酸もしくはその
誘導体とを同一層に形成してあるため、高温多湿条件下
、例えば４０℃、８０％ＲＨの雰囲気下に長期間放置し
ても、メチルエフェドリンアセテートの生成が抑制され
、またアセチルサリチル酸、その譲導体の分解が抑制さ
れる。

従って、アセチルサリチル酸もしくはその誘導体とメチ
ルェフヱドリンもしくはその塩とを有効に併用し得、長
期保存後においてもその薬効を良好に発揮する。以下、
実施例と比較例を示し、本発明を更に具体的に説明する
。実施例 １ メチルェフヱドリン塩酸塩造粒物４を分散、含有したア
セチルサリチル酸含有層１に制酸剤含有層２を積層して
なる第１図に示す如き二層錠を常法により打錠した。

なお、各層１，２の配合成分は下記の通りである。

０アセチルサリチル酸含有層 アセチルサリチル酸 ２５０の９ス
ターチ ２８〃結
晶セルロース ４０〃タルク
２〃メチルェフェドリン塩酸塩造
粒物 １０〃鋸Ｐ メチルェフェドリン造粒物は
、結晶メチルェフェドリンを、エタノールで溶解したハ
イドロキシフ。

ロピルセルロース溶液を用いて約３０ｏ○で頃霧し、こ
れを５０００で流動造粒することによって得た。ｏ制酸
剤含有層 炭酸マグネシウム １００のタアル
ミニウムグリシネート ５０〃スターチ
１０〃ゼラチン
１０〃次に、この二層錠を片面アル
ミのＰ．Ｔ．Ｐ．包装を行なって室内並びに温度３ｙｏ
、湿度（相対湿度）８０％及び温度４０℃、湿度８０％
の雰囲気下に１ケ月、２ケ月、３ケ月放置し、遊離サリ
チル酸生成量及びメチルエフェドリンアセテート塩酸塩
生成量を調べた。

第１、２表にその結果を示す。比較のためアセチルサリ
チル酸にメチルェフヱドリン塩酸塩を直接混合した下記
組成のアセチルサリチル酸−メチルヱフェドリン含有層
と制酸剤含有層の二層錠を形成し、同様に遊離サリチル
酸生成量、メチルエフェドリンアセテート塩酸塩生成量
を調べた。ｏアセチルサリチル酸−メチルェフェドリン
含有層アセチルサリチル酸 ２５０ｍ
ｇスターチ ２８
〃結晶セルロース ４０〃タルク
２〃メチルェフェドリン塩酸
塩 ５〃ハイドロキシプロピルセルロース
５〃ｏ制酸剤含有層炭酸マグネシウム
１００の９アルミニウムグリシネート
５０″スターチ
１０〃ゼラチン １
０〃なお、メチルエフェドリンアセテート塩酸塩の生成
量は下記の方法により調べた。

即ち、錠剤を粉末にし、メチルェフェドリン塩酸塩７５
の９に対応する量を精密に量り、０．１Ｎ−ＨＣ１３０
Ｍを正確に加え、マグネチツクスターラ一で２０分鷹拝
する。

鷹梓後、内容物を５０叫遠沈管に移し、３００仇．ｐ．
ｍ．で５分間遠沈する。その上燈液２０の‘を正確に量
り、分液ロートに移す。エーテル約３０羽、内部標準溶
液（ｎ−ノニルアルコール・クロロホルム溶液）を規定
量加え、５％ＮａＨＣ０３水溶液をｐＨ９になるまで加
え、振とうする。水層をエーテル約３０Ｍでさらに２回
抽出し、エーテル層を合し、エーテル層を中性になるま
で飽和食塩水で洗った後、Ｅ硝にて脱水、ろ過（乾燥ろ
紙使用）する。エーテルをェバポレーターにて約０．５
の‘まで濃縮し、その０．６仏〆をガスクロマトグラフ
ィ一‘こかけて（日立製水素炎イオン化検出器付０６母
型装置使用）ピーク高さ比を求め、メチルエフェドリン
アセテート塩酸塩量を算出する。ガスクロマトグラフの
条件分離管：ガラスカラム３柵×２の カーボンワックス２０Ｍ、５％コーアイングークロモソ
ルブＷ、ＡＷ一ＤＭＣＳ（６０〜８０メッシュ）分離管
温度：１５０こ○ 注入口温度：２２０℃ 検出器温度：２２０℃ キャリアーガス及び流速：Ｎ２、２０の‘／ｍｉｎ感度
：１０（Ｒａｎｇｅ）×４（Ａ比ｅｎｊ脇ｔｉｏｎ）第
１表遊離サリチル酸生成量 第２表 メチルエフェト１リンァセテート塩酸塩生成量（メチル
ェフェドリン塩酸塩に対する多）第１、２表の結果から
明らかなように、本発明錠剤は高温多湿条件下で長期保
存した後においてもアセチルサリチル酸の分解、メチル
エフェドリンアセテートの生成量が少なく、特にメチル
エフェドリンアセテートの生成を良好に抑制し得、従っ
てアセチルサリチル酸もしくはその誘導体とメチルェフ
ェドリンもしくはその塩とを効果的に併用し得ることが
知見された。

実施例 ２ 下方処方のアセチルサリチル酸アルミニウム含有単層錠
を常法により打錠した。

アセチルサリチル酸アルミニウム ３００雌ゼラ
チン １０〃結晶セル
ロース ４０〃スターチ
２８〃タルク
２〃メチルェフェドリン塩酸塩
類粒 ２０〃マレイン酸クロルフェニラミン
１奴なお、額粒は、プルランを含む冷水中に
メチルヱフェドリン塩酸塩、リン酸コディンを加えて均
一に分散させ、凍結乾燥したものを７５メッシュパスに
調整したものを用いた。

この錠剤はＰ．Ｔ．Ｐ．包装を行ない、これを４ｙｏ、
８０％Ｒ．日下で４５日保存してもサリチル酸分解量は
ほぼ１％に満たない量であった。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第３図はそれぞれ本発明の一実施例を示す断
面図である。 １・・・・・・アセチルサリチル酸含有層、３・・・・
・・アセチルサリチル酸アルミニウム含有層、４・・・
・・・造粒物。 第１図 第２図 第３図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ メチルエフエドリンもしくはその塩と膨潤性高分子
   化合物との造粒物をアセチルサリチル酸もしくはその誘
   導体と混合して同一層に形成してなることを特徴とする
   アセチルサリチル酸系錠剤。 ２ 膨潤性高分子化合物がセラツク、エチルセルロース
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
   ロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
   ピロリドン−ビニルアセテート共重合体から選ばれる１
   種又は２種以上の組合せである特許請求の範囲第１項記
   載の錠剤。