JPS6034990A - １７―ハロゲンエチニルステロイド、その製法及びプレグナン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特許請求の範囲に記載の１７−バロゲンエチニ
ルステロイド、その製法及びゾレグチン誘導体の製法に
関する。

本発明の方法は、出発ステロイドに対して１７１０００
〜ｌ、殊に１　／　１００〜ｌ／１０モル当量で使用す
る触媒としての銀塩の使用下に実施する。例えば、好適
な銀塩は硝酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフルオル酢
酸銀、弗化銀又は硫酸銀である。

好適な臭素化剤もしくは沃素化剤は臭素カチオン又は沃
素カチオンを放出する薬剤である。

臭素化には、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ゾロムア
セタミド、Ｎ−ブロムフタルイミド、Ｎ−ｆａムニｐ−
トルエンスルファミド、Ｎ−ブーム−ｐ−トルエンスル
フィミド、Ｎ−プロムカゾロラクタム、次亜臭素酸ナト
リウム及び１．３−レゾロム−５，５−ジメチルーヒダ
ントインが好適である。Ｎ−ブロムスクシンイミドが特
に好適である。

沃素化剤としては、特にＮ−ヨードスクシンイミＰが使
われる。

ハロゲン化剤は出発ステロイドに対して当モル量で使用
するが、過剰量も可能である。

溶剤としては、ハロゲン化剤および銀塩に対して不活性
であるすべての溶剤を使用することができる。

特に、ケトン、例えばアセトン、シクロヘキサノン、メ
チルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン、環式エ
ーテル、例えばテトラヒｒロフラン及びジオキサン、脂
肪族ポリエーテル、例えばエチレングリコールジメチル
エーテル及びジエチレングリコールジメチルエーテル、
芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン、脂肪族
アルコール、例えはメタノール、エタノール及びプロパ
ツールのような溶剤兼′びにジメチルホルムアミｒ、ジ
メチルアセタミド、ヘキサメチルリントリアミＰ及びＮ
−メチルピロリドンが好適である二 溶剤は、出発ステロイドを溶解するか又は懸濁させる場
合には単独で使用するかもしくは相互に混合して使用す
ることができる。

出発物質として使用した１７−エチニル−１フβ−ＯＲ
，−ステロイｒ又は公知方法で置換されていてよい。ア
ンド四スタン列及びニストラン列に包含されていてよい
。ステロイド分子において環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ中には例
えば４−１５−．５（１Ｇ）−，６−，８−，９（１１
）−。

１１−及び１５−位に単離した二重結合及び１゜ａ　、
　５（１Ｇ）−位に芳香族二重結合が存在してよい。メ
チル、エチルもしくはメチレンのようなアルキル基又は
アルケニル基は例えば１−１６−又は１１−位に存在し
てよい。例えば、メトキシ又ハエトキシのようなアルコ
キシは出発化合物のＡ環が芳香族である場合に３−位に
存在してよい。

本発明による反応は温度範囲０〜５０℃で進行し、殊に
室温で実施する。反応は使用する溶剤に相応して１０分
間乃至２０時間で終結し、これは例えば薄層クロマトグ
ラフィにより確認することができる。

反応の終結後、反応混合物を常法で、例えば沈殿、洗浄
、抽出、再結晶及び／又はカラムクロマトグラフィによ
り後処理する。

本発明により製造可能な化合物はハロゲンを含まない相
応する化合物と同じ作用プロフィールを有する公知のか
つ新規の物質である。若干のものはヒドロコルチゾン誘
導体のような公知のコルチコイＰを製造するための中間
生成物である。

従来、１７−ブロムエチニル−Ｘｉ；ｔｌ？−Ｅ！−ｒ
エチニル−１７−０Ｒ２−系を有する３−ケトーΔ４−
ステロイＰ列からは代表的なものは公知ではない。エチ
ニルエストラジオール列中３゜１７β−ジメトキシ−エ
チニルエストラジオールの１７−’；ｌ’ロムー及び１
７一ヨーｒエチニル誘導体が記載されており、これらは
煩雑な方法でリチウムエチニルステロイドをブｐムトリ
フルオルメタンもしくはヘプタフルオル−１−ヨードプ
ロパンと反応させることにより得られた（　Ｃ，Ｂｕｒ
ｇｅｓ　及びその他共著、　”　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ″。

２３巻、　４１１１頁（１９６７年）〕。〕１７−ツロ
ムエチニルー３．１７βジピラニルオキシ−１，ａ　、
５（ｌｏ）−エストラトリエンは米国特許第３２５６２
７３号明細書に挙げられている。

本発明方法による優れた方法生成物は、薬理的に類似構
造の１７−エチエルステロイドト同じ作用方向性を有す
る特許請求の範囲第１項に記載の１７−バロゲンエチニ
ルステ四イドである。更に、これは薬理的に有効なステ
ロイド、例えばヨーロッパ特許出願公開第８３１０９７
５３．０号明細誉に記載されているようなものを製造す
るだめの有用な中間生成物である。

特に有効な方法生成物は、特許請求の範囲第１項の一般
式Ｉを有するもの、特にＲ１が水素原子を表わし及び／
又はＲ２がニトレートエステル基を表わし及び／又はＲ
３がメチル基を表わすものである。特に、この１７−ハ
胃グンエテニルステロイドのニトレートエステルは特許
請求の範囲第３項により一般式■のゾレグチン誘導体を
製造するだめの有効な中間生成物である。この変換は例
えば米国特許第４１０２９０８号明細書に記載されてい
るような条件下に実施することができる。意外にも、こ
の反応では触媒としての水銀塩の代りに前記の銀塩の１
つをより良好な結果をもって使用することができる。こ
れは、銀塩を使用することにより更に極く僅かな環境汚
染がもたらされるに過ぎないので、利点をもたらす。

低級カル献ン酸としてはギ酸又は酢酸を使用すると有利
である。反応は双極性の中性又は塩基性の溶剤中で実施
すると有利である。

例えば、双極性の中性溶剤としては、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、Ｎ−メチルビ四リドン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド及
びスルホランカ挙げられる。例えば塩基性溶剤としては
ピリジン、トルイジン及びトリエチルアミンが挙げられ
る。

本発明方法を室温で実施すると有利である。

しかし反応を直ちに低いか又は高い温度で範囲一１０〜
８０℃で実施することもできる。

触媒としては、変換すべきステルイド１モル当り銀塩０
．Ｏ１〜０．１モルを使用すると有利である。

出発物質が知られていない場合、例えば遊離の１７−エ
チニル−１フーヒドロキシステ四イドから次のようにし
て製造することができる：ピリシン２００ｉｌ中の１７
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−ニストレン−
３−オン５．０ｇに攪拌下に４−ジメチルアミノピリジ
ン５．０ｇの添加後塩化ベンゾイル２５ｔｕｌを室温で
満願する。４日後にピリジンを殆んど留去し、残渣を酢
酸エステル中に取り、溶液を数回塩酸（１：ｌ）で洗っ
て、ピリジンを除去し、この溶液を炭酸水素ナトリウム
離液で中性にしかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗
製生成物を珪酸ゲルを使って酢酸エステ／Ｉ／／ヘキサ
ンによりクロマトグラフィ処理した後で融点２４３．３
℃の１７β−ベンゾイルオキシ−１７α−エチニ／ｌ／
−４−ニストレン−３−オン３．９１が得られる、又は １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−ニストレ
ン−３−オン５．０　！ｉミラテトラヒトロンラン５０
中に懸濁させかつ室温でジヒドロビラン５１及びｐ−）
ルエンスルホン酸１２０■を加える。２０時間後に酢酸
エステルで稀釈し、洗って中性にしかつ溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。珪酸ゲルを使って酢酸エステル
／ヘキサンによりクロマトグラフィ処理した後で、融点
１３５．１℃の１７α−エチニル−１７β−テトラヒド
ロビラニルオキシー４−ニストレン−３−オン４５ｉ９
が得られる。

次に本発明方法及び得られた方法生成物の使用について
詳説する。記載の収率は理論量に対するパーセントであ
る。

Ａ１本発明方法の例 例　１ 無水アセトン３０ｄ中の１７α−エチニル−１８−メ’
？＃−１７β−トリメチルシロキシ−４−ニストレン−
３−オン１．０　Ｎに室温でＮ−プロムスクシンイミド
５５０＃及び硝酸銀５゜ダを加える。４５分後に反応混
合物を氷／水中に装入する。沈殿生成物を吸引濾取し、
水洗し、酢酸エステル中に溶かしかつ硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。粗製生成物をアセトン／ヘキサンから再
結晶させる。融点１８１．７℃の１７α−ゾロムエチニ
ル−１８−メチル−１７β−トリメチルシ筒キシー４−
ニストレン−３−オン９５０即が得られる。

出発物質の製造： ピリジン４０−中の１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オンｚＯＩ
に０℃でトリメチルクロルシランｌＯ−を加える。１．
５時間後に、溶液を氷／水中に装入し、沈殿した生成物
を濾取し、酢酸エステル中に溶がしかつ水洗する。粗製
生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させた後で融点
２２　ｍ　ｌ　’Ｃの１７α−エチニル−１８−メチル
−１７β−トリメチルシロキシ−４−ニストレン−３−
オン１．６ｇが得られる。

例　２ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−３−メトキシ
−１，３，５（１０）−エストラトリエｙ　ｉ、　ｏ　
ｙをテトラヒドロ７ラン３０Ｍ中、室温でＮ−ヨードー
スクシンイ、ミｙ７ｏ　ｏｗｉ及び硝酸銀５０即と共に
４５分間攪拌させかつ例１に記載したように後処理する
。粗製生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させた後
で融点１５０．５℃（分解）の１７β−アセトキシ−１
７α−ヨードエチニル−３−メトキシ−１゜３．５（１
０）−エストラトリエン１．０９が得られる。

例　３ アセトン４ｏｙｄ中の１７α−エチニル−１７β−ニト
ロオキシ−４−アンドロステン−３−オｙｚｏｇをＮ−
ブロムスクシンイミド１．１　ＩＩ及び硝酸銀１００＃
と共に９０分間攪拌する。反応混合物を氷／水中に攪拌
装入し、沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル中に溶
がし、水洗しかつ乾燥させる。１７α−ブロムエチニｙ
−１７β−ニトロオキシ−４−アンドロステン−３−オ
ン１．８１！が泡状物として得られる。

例　４ テトラヒドロフラン３０３１中の１７α−エチニル−１
７β−トリフルオルアセトキシ−４＝アンドロステン−
３−オン１．０１１にＮ−ブロムスクシンイミド５５０
〜及び硝酸銀５０＋１９を加える。６０分後忙反応混合
物を例３に記載したように後処理する。１７α−ブｐム
ーエチニルー１７β−トリフルオルアセトキシ−４−ア
ンドロステン−３−オン９６０〜が泡状物として単離す
る。

例　５ １７α−エチニル−１７β−ニトロオキシ−４−ニスト
レン−３−オン１．８１１を例３と同様にしてＮ−プロ
ムスクシンイミｒ及び硝酸銀と反応させる。１７α−ブ
ロムエチニル−１フβ−ニトロオキシ−４−ニストレン
−３−オン１．６１が固体泡状物として単離する。

例　６ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−４−ニストレ
ン−３−オンを例１と同様に触媒としての硝酸銀の存在
においてテトラヒドロフラン中で４０分間Ｎ−クロムス
クシンイミドと反応させ、後処理しかつ分解温度１５０
．１　’Ｃの１７β−アセトキシ−１７α−ブ覧ムエチ
ニルー４−ニストレン−３−オンを１ｌＳ１８７％テ生
成する。

例　７ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−４−アンドロ
ステン−３−オンを例１と同様にテトラヒドロフラン中
で触媒としての硝酸銀の使用下に４５分間Ｎ−プロムス
クミンイミドと反応させかつ調製する。分解温度１３３
．６℃の１７β−アセトキシ−１７α−ブロムエチニル
−４−アンドロステン−３−オンが収率ｓａ％で得られ
る。

例　８ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−４−アンドロ
ステン−３−オンを例１と同様にアセトン中で触媒とし
てのトリフルオル酢酸銀の使用下に６０分間１．３−ジ
ブ四人−５，５−ジメチルヒダントインと反応させかつ
後処理する。分等温度１３０．０’Ｃの１７β−アセト
キシ−１７α−ブロムエチニル−４−アンドロステン−
３−オンが収率７６％で得られる。

例　９ １７α−エチニル−１７β−トリフルオルアセトキシ−
４−ニストレン−３−オンを例１と同様にアセトン中で
触媒としての硝酸銀の使用下に９０分間Ｎ−ブロムスク
シンイミドと反応させ、後処理する。１７α−クロムエ
チニル−１７β−トリフルオルアセトキシ−４−ニスト
レン−３−オンが収率８６％で泡状物として得られる。

例　１Ｏ １７β−ベンゾイルオキシ−１７α−エチニＡ／−４−
エストレ／−３へオンを例１と同様にトルエン中で触媒
としてのトリフルオ〃・酢酸銀の使用下に２０時間Ｎ−
クロムスクシンイミドと反応させかつ後処理する。分解
温度１８２０℃の１７β−ベンゾイルオキシ−１７α−
ブロムエチニル−４−ニストレン−３−オンカ収率６Ｂ
％で得られる。

例　１１ １７α−エチニル−１７β−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−４−ニストレン−３−オンを例１と同様に
アセトン中で触媒としての硝酸銀の使用下に６０分間Ｎ
−クロムスクシンイミドと反応させ、後処理する。融点
１１５．５℃の１７α−ブロムエチニル−１７β−（２
−ｆトラヒドロビラニルオキシ）−４−ニストレン−３
−オンが収率７５％で得られる。

例　１２ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−４−ニストレ
ン−３−オンを例１と同様にテトラヒドロフラン中で硝
酸銀の使用下に３０分間Ｎ−ヨードスクシンイミドと反
応させかつ後処理する。分解点１３４．０℃の１７β−
アセトキシ−１７α−ヨードエチニル−４−ニストレン
−３−オンが収率８１％で得られる。

例　１３ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−４−アンドロ
ステン−３−オンを例１と同様にテトラヒドロフラン中
で触媒としての硝酸銀の使用下に２０分間Ｎ−ヨードス
クシンイミＰと反応させかつ後処理する。分解点１５７
．０℃の１７β−７セトキシー１７α−ヨードエチニル
−４−アンドロステン−３−オンが収率ｒｒ％で得られ
る。

例　１４ １−メチル−２−ピロリドン８〇−中の１７α−エチニ
ル−１フβ−ニトロオキシ−１，４−アンドロスタジエ
ン−３−オ／１６．０ＩｉＫ室温でＮ−プロムスク７ン
イミド１Ｌ５ｊｌ及び硝酸銀５００ダを加える。４５分
後に反応混合物を氷水中に攪拌装入する。沈殿した生成
物を吸引濾取し、酢酸エステル中に溶かし、水洗しかつ
乾燥サセる。１７α−フロムエチニシトロフβ−二トロ
オキシ−１，４−アンドロスタジエン−３−オン１５．
６１９が泡状物として単離する。

例　１５ １−メチル−２−ピロリドン８−中の１７β−エチニル
−１７α−ホルミルオキシ−４−アンドロステン−３−
オン８００１１ｇに室温でＮ−ブロムスクシンイミド５
００〜及び硝酸銀５０ダを加える。４５分後に反応混合
物を氷水中に加え、沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エス
テル中に溶かし、水洗しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。融点２０２．６℃の１７β−クロムエチニル−１
７α−ホルミルオキシ−４−アンドロステン−３−オン
８９０〜が得られる。

例　１６ ａ）無水酢酸５０μ中の１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−４、９（１１）−アンドｐスタジエンー３−
オン（”　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　”、４４巻、１５
８２頁（１９ｔｙ：！？−））ａ、ｏｆに一２０℃で発
煙性硝酸５．４−を−２０℃で満願する。

反応混合物を氷水中に加え、沈殿生成物を吸引濾取し、
酢酸エステル中に溶解し、水洗しかつ硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。融点１３４６℃（分解）の１７α−エチ
ニル−１７β−二トロオキシ−４，９（１１）−アンド
ロスタジエン−３−オン４８５１が得られる。

ｂ）１−Ｊｆｋ−２−ビｏリド７２０１１Ｌｔ中の１７
α−エチニル−１７β−ニトロオキシ−４゜９（１１）
−アンド冒スタジエンー３−オン４．ＯＩを室温でＮ−
ブロムスクシンイミドλ３１１及び硝酸銀１５０Ｗ９と
反応させる。３０分後に反応混合物を氷水中に加える。

沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル中に溶かし、水
洗しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。１７α−ブロ
ムエチニル−１７β−ニトロオキシ−４，９（１１）−
アンドロスタジエン−３−オン４０Ｊ／が泡状物と−し
て単離する。

Ｂ、方法生成物の使用に関する例 例　ｌ ａ）　１−メチル−２−ピロリドン２０−中の１７α−
クロムエチニルー１７β−ニトロオキシ−１，４−アン
ドロスタジエンｉ３．０．９ＫＯ℃でＩＩＩギ酸ＩＱＱ
ｉｌを加える。硝酸銀５００■を添加しかつ室温で攪拌
する。６時間後に反応混合物を氷水中に装入する。沈殿
生成物を吸引濾取し、酢酸エステル中に溶かし、水洗し
かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。２１−フロム−１
フーホルミルオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２
０−ジオン９．６ｇが得られる。融点１９１．７℃（分
解） ｂ）２１−ブロム−１フーホルミルオキシ−１，４−プ
レグナジェン−３，２０−ジオン４０９をアルゴン下に
メタノール１５０ｊｌｊと水２４プとからの混合物中で
炭酸水素カリウム１．３　ＪＩ？と室温で攪拌する。１
時間後に、反応混合物を氷水中に加え、沈殿生成物を吸
引濾取し、酢酸エステル中に溶かし、水洗しかつ硫酸ナ
トリウム上で乾燥させる。融点１８９．９℃（分解）の
２１−ブロム−１７−ヒドロキシ−１，４−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオン３．２１が得られる。

ｃ）２１−ブロム−１フーヒドロキシ−１゜４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオン３．Ｏｇをアセトン５Ｑｍ
中で酢酸カリウム３．０ｇと５０℃で攪拌する。反応混
合物を２時間後に氷水中に加え、沈殿生成物を吸引濾取
し、酢酸エステル中に溶かし、水洗しかつ硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥させる。融点２１４℃の２１−アセトキ
シ−１７−ヒドロキシ−１，４−−ルグナジエン−３，
２０−ジオン２．６．Ｐが得られる。

例　２ １７β−ブロムエチニル−１７α−ホルミルオキシ−４
−アンドロステン−３−オン５００〜を１−メチル−２
−ピルリドン１１中に溶かしかつ０℃で濃ギ酸５１を加
える。次いで、室温で硝酸銀５０ダな添加する。２時間
後に反応混合物を氷水中に装入する。沈殿生成物を吸引
捕取し、酢酸エステル中に溶解し、水洗しかつ硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。融点１９２．０℃（分解）の２
１−ブロム−１フーホルミルオキシ−４−プレグネン−
３，２０−ジオン３８０ダが得られる。

例　３ ａ）１７α−ブロムエチニル−１７β−ニトロオキシ−
４，９（１１）−アンドロスタジエン−３−オン４．５
　Ｊｉｌを１−メチル−２−ピロリドン１０１中に溶解
する。０℃で濃ギＷｉｓ　Ｏｍ！及び硝酸銀２００叩を
添加する。室温で攪拌する。

８時間後に反応混合物を氷水中に加える。沈殿生成物を
吸引濾取し、酢酸エステル中に溶かし、水洗して中性に
しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。２１−ブロム−
１７−ホルミルオキシ−４，９（１１ン−プレグナジエ
ン−３，２０−ジオン３，６ｇが単離する。融点１９５
．３℃（分解） ｂ）２１−クロム−１フーホルミルオキシ−４，９（１
１）−プレグナジェン−３，２０−ジオン２５ｇを室温
でメタノール１００縦及び水１８ｊｔｊ中で炭酸水素カ
リウム１，３９とアル２ン下に攪拌する。、４５分後に
反応混合物を塩化ナトリウム含宥氷水中に加え、沈殿生
成物を吸引濾取し、数回水洗しかつ真空中で乾燥させる
。

２１−ブロム−１フーヒドロキシ−４，９（１１）−プ
レグナジェン−３，２０−ジオン（”Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　”　、　４４巻、１５８２頁（１
９１７９））Ｚ２ｊｌが得られ、これを粗製生成物とし
てアセトン５Ｑｉｕ及び酢酸カリウム２７ｇ中５０”Ｃ
で攪拌する。２時間後に反応混合物を氷水中に攪拌装入
し、沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル中に溶解し
、水洗しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。融点２３
５．８℃の２１−アセトキシ−１７−ヒドロキシ−４，
９（１１）−プレグナジェン−３，２ｏ−ジオン１．９
ｇが得られる。

リン　２０・ゼーゲフエルダー・シュ リン　３９・ペツツオヴアー・シュト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式夏又はＩＩ： ４ 〔式中Ｒ１及びＲ８は水素原子又はメチル基を表わし、
   Ｒ２は炭素原子１〜４個のアルキル基、炭素原子１〜７
   個のアシル基、トリメチルシリル基、２−テトラヒドロ
   ピラニル基又ハニトレート基を表わし、Ｒ４は水素原子
   、メチル基又は弗素原子を表わし、Ｒ６は水素原子又は
   炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、Ｘは臭素原子
   又は沃素原子を表わし、■はメチレン基、エチレン基、
   エチリデン基、ビニレン基、ビニリデン基又はシクロプ
   ロピレン基を表わしかつでは単結合又は二重結合を表わ
   ス〕の１７−バロゲンエチ羊ルステロイド。 λ　部分一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は炭
   素原子１〜４個のアルキル基、炭素原子１〜７個のアシ
   ル基、トリメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル
   基又はニトレート基を表わし、Ｘは臭素原子又は沃素原
   子を表わしかつＶはメチレン基、エチレン基、エチリデ
   ン基、ビニレン基、ビニリデン基又はシクロプロピレン
   基を表わす〕の１７−バロゲンエチエルステロイドを製
   造する方法において、部分一般式： 〔式中Ｒ□、Ｒ２及びＶは前記のものを表わす〕のエチ
   ニルステロイｒを臭素化剤又は沃素化剤を用い℃不活性
   溶剤中、銀塩の存在において処理することを特徴とする
   １７−バロゲンエチニルステロイドの製法。 ３、一般式Ｉｎ： 〔式中８１　及びＲ３は水素原子又はメチル基を表わし
   、Ｒ４は水素原子、メチル基又は弗素原子を表わし、Ｒ
   ６は水素原子又は最高７個の炭素原子を有するアシル基
   を表わし、Ｘは臭素原子又は沃素原子を表わし、■はメ
   チレン基、エチレン基、エチリデン基、ビニレン基、ビ
   ニリデン基又はシクロゾロピレン基を表わしかつニは単
   結合又は二重結合を表わす〕のゾレグチン誘導体を製造
   する方法において、一般式Ｉ： ４ 〔式中Ｒ１，Ｒ，、Ｒ４，Ｘ　、　Ｖ及び＝は前記のも
   のを表わしかつＲ２はニトレート基を表わ子〕の１７−
   バログンエチニルステｐイドを使用することを特徴とす
   るゾレグチン誘導体の製法。