PL143460B1 - Process for preparing novel 17-haloethynylsteroids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 17-chlorowcoetynylosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza reszte kwasu azotowego, X oznacza atom bromu albo jodu, a V oznacza grupe metylenowa,fy™KH oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, a R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, albo grupa metylowa.Zwiazki, wytwarzane sposobem bedacym przedmiotem wynalazku sa nowymi substancjami o takim profilu dzialania, jaki posiadaja odpowiednie zwiazki, nie zawierajace chlorowca. Sa one pólproduktami do wytwarzania znanych kortykoidów, takich jak pochodne hydrokortizonu.Z szeregu 3-keto-A -steroidów z ukladem 17-bromoetynylowym, lub zawierajacych uklad 17-jodoetynylo-17-OR2 nie sa dotychczas znani zadni przedstawiciele.Sposób wytwarzania nowych 17-chlorowcoetynylosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza reszte kwasu azotowego, X oznacza atom bromu albo jodu, V oznacza grupe metylenowa, symbol ======.oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, R3 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, polega wedlug wynalazku na tym, ze na etynylosteroid o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i V maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, dziala sie srodkiem bromuja¬ cym lub jodujacym, w obecnosci soli srebra.Sposób bedacy przedmiotem wynalazku prowadzi sie przy uzyciu soli srebra jako kataliza¬ tora, który stosuje sie w ilosci od 1/1000 do 1, korzystnie od 1/100 do 1/10 równowazników molowych, na 1 równowaznik steroidu wyjsciowego. Korzystna sola srebra moze byc azotan, nadchloran, octan, trójfluorooctan, fluorek lub siarczan srebra.Jako korzystne srodki do bromowania lub jodowania mozna stosowac substancje tworzace kationy bromowe lub jodowe.Korzystnymisrodkami bromujacymi sa: N-bromosukcynoimid, N-bromoftalimid,N-bromo- p-toluenosulfonamid, N-bromo-p-tolueno-sulfoniamid, N-bromokaprolaktam, podbromin so¬ dowy i l,3-dwubromo-5,5-dwumetylo-hydantoina. Szczególnie korzystny jest N-bromosukcyni- mid.Jako srodek jodujacy stosuje sie przede wszystkim N-jodosukcynimid.Srodek chlorowcujacy stosuje sie w równomolowej ilosci w stosunku do steroidu wyjsciowego, przy czym mozna go uzywac takze w nadmiarze.2 143 460 Jako rozpuszczalniki mozna stosowac wszystkie rozpuszczalniki obojetne w stosunku do srodków chlorujacych i soli srebra.Szczególnie korzystne sa takie rozpuszczalnikijak ketony, np. aceton, cykloheksanon, metylo- etyloketon i metyloiozobutyloketon, etery pierscieniowe takie jak tetrahydrofuran i dioksan, polietery alifatyczne jak eter dwumetylowy glikolu etylowego i eter dwumetylowy glikolu dwume- tylowego, weglowodory aromatyczne, jak benzen lub toluen, alkohole alifatyczne, jak metanol, etanol i propanol oraz rozpuszczalniki, jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, trójamid kwasu heksametylofosforowego i N-metylopirolidon. Rozpuszczalnik mozna stosowac pojedyn¬ czo, jezeli wprowadza sie go w postaci roztworu lub zawiesiny steroidu wyjsciowego, albo jako mieszanine. W czasteczce steroidu w pierscieniach moga wystepowac izolowane wiazania podwójne.Reakcja wedlug sposobu bedacego przedmiotem wynalazku przebiega korzystnie w zakresie temperatur od 0 do 50°C, ale korzystniej prowadzi sie ja w temperaturze pokojowej. Zaleznie od rodzaju uzytego rozpuszczalnika przebiega ona do konca w ciagu od 10 minut do 20 godzin, co mozna stwierdziczapomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcjiprzerabia sie dalej mieszanine poreakcyjna w zwykly sposób, na przyklad przez wytracanie, przemywanie, ekstrahowanie, przekrystalizowanie i/lub na drodze chromatografii kolumnowej.Korzystnymi produktami, otrzymywanymi sposobem bedacym przedmiotem wynalazku, sa 17-chlorowcoetynylosteroidy w ogólnym wzorze 1, które farmakologicznie dzialaja tak samojak 17-etynylosteroidy, posiadajace analogiczna budowe. Ponadto sa one cennymi pólproduktami do produkcji farmakologicznieczynnych steroidów, na przyklad takich, które opisane sa w europej¬ skim zgloszeniu patentowym nr 83109753.0. Szczególnie estry kwasu azotowego tych 17- chlorowcosteroidów sa cennymi pólproduktami do wytwarzania pochodnych pregnanu np. o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R3, R4, V maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe acetoksy, a Re oznacza atom wodoru.Przeksztalcenie to mozna wykonac na przyklad w warunkach opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4102908. W reakcji tej jako katalizator, zamiast soli rteci, mozna niespodziewanie zastosowacjedna z wyzej wymienionych soli srebra i to z jeszcze lepszym skutkiem. Ponadto uzywanie soli srebra daje dodatkowe korzysci, gdyz dzieki temu zmniejsza sie zanieczyszczenie srodowiska.Jako nizsze kwasy karboksylowe stosuje sie w tej reakcji przede wszystkim kwasy:mrówkowy lub octowy. Reakcje wykonuje sie przede wszystkim w dipolowym aprotonowym lub zasadowym rozpuszczalniku.Jako dipolowe aprotonowe rozpuszczalniki nalezy wymienic przykladowo: trójamid kwasu szesciometylofosforowego, N-metylopirolidon, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwu- metylosulfotlenek i sulfolan. Jako rozpuszczalniki zasadowe nalezy wymienic pirydyne, toluidyne i trójetyloamine. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, mozna ja jednak prowadzic takze w nizszej lub wyzszej temperaturze w zakresie od -10°C do 80°C.Jako katalizator stosuje sie sól srebra zwlaszcza w ilosci 0,01-0,1 mola na 1 mol uzywanego do reakcji steroidu.Ponizszyprzyklad sluzy do blizszego objasnienia sposobu bedacego przedmiotem wynalazku.Przyklad. a) Do 4,5 g 17a-etynylo-17/J-hydroksy-6a-metylo-4-androstenonu-3 (J. Am. Chem. Soc. 80, 4717,1958) w 50 ml bezwodnika kwasu octowego dodaje sie w temperaturze -20°C 5,1 ml dymia¬ cego kwasu azotowego. Mieszanine reakcyjna wprowadza sie mieszajac do wody z lodem, wytra¬ cony produkt odsacza sie, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymuje sie 3,9 g 17a-etynylo-17/J-nitrooksy-6a-metylo-4-androstenonu-3 o tempe¬ raturze topnienia 128°C (rozklad). b) 2,8 g 17a-etynylo-6a-metylo-17/J-nitrooksy-4-androstenonu-3 w 15 ml l-metylo-2-piro- lidonu miesza sie w temperaturze pokojowej z 1,5 gN-bromosukcynimidu i 100 mg azotanu srebra.Po 30 minutach mieszanine reakcyjna dodaje sie do wody z lodem. Wytracony produkt odsacza sie, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymuje sie 2,8 g 17a-bromoetynylo-6a-metylo-17j8-nitrooksy-4-androstenonu-3 o temperaturze topnienia 108°C.143 466 3 Wytworzony zwiazek jest pólproduktem do wytwarzania pochodnych pregnanu w nastepujacych reakcjach 1,5 g 17a-bromoetynylo-6a-metylo-17i8-nitrooksy-4-androstenonu-3w 3 ml l-metylo-2- pirolidonu zadaje sie w temperaturze 0°C 15 ml stezonego kwasu mrówkowego.Dodaje sie 100 mg azotanu srebrai miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie 5 godzin dodaje sie mieszanine reakcyjna do wodyz lodem, odsacza sie wytraconyprodukt, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymuje sie 900 mg 21-bromo-17-formyloksy-6a- metylo-4-pregnen-3,20-dionu. Temperaturatopnienia 156°C (rozklad). 500mg 21-bromo-17a-formyloksy-6a-metylo-4-pregnen-3^0-dionu miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w 20ml metanolu i 4ml wody z 300 mg wodoroweglanu potasowego w atmosferze argonu. Po 45 minutach dodaje sie mieszanine reakcyjna do wody z lodem zawierajacej chlorek sodowy, odsacza sie wytracony produkt, przemywa soda i suszy w prózni. Otrzymuje sie 430 mg 21-bromo-17-hydroksy-6-a-metylo-4-pregnen-3,20-dionu,któryjako produkt surowymiesza sie w 5 ml acetonu z 500 mg octanu potasu, w temperaturze 50°C. Po uplywie 1 godziny mieszanine reakcyjna wprowadza sie, mieszajac do wody z lodem. Wytracony produkt odsacza sie, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymuje sie 310mg 21- acetoksy-17-hydroksy-6a-metylo4-pregnen-3,20-dionu. Temperaturatopnienia 195°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 17-chlorowcoetynylosteroidów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza reszte kwasu azotowego, X oznacza atom bromu albo jodu, a V oznacza grupe metylenowa, symbol =^=^=, oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru albo grupe metylowa, znamienny tym, ze na etynyloste- roid o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i V maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, dziala sie srodkiem bromujacym lub jodujacym, w obecnosci soli srebra. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-50°C, w ciagu od 10 minut do 20 godzin. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci od 1/1000 do 1, a zwlaszcza od 1/100 do 1/10 równowazników molowych, na 1 równowaznik molowy steroidu wyjsciowego.143460 Ri 0R2 W2ór 1 Wzór 2 ocx C=CH Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.