JP2965352B2 - ブデソニドの製造方法 - Google Patents
ブデソニドの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は溶媒中で酸触媒の存在下に下記式 を有する11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシプレグ
ナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（16α−ヒドロキシプ
レドニソロン）をブタナールCH3CH2CH2CHOと反応させる
ことによる下記式 を有する（22R,S）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン（ブデソニド）の新規製造方法に関する。
ナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（16α−ヒドロキシプ
レドニソロン）をブタナールCH3CH2CH2CHOと反応させる
ことによる下記式 を有する（22R,S）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン（ブデソニド）の新規製造方法に関する。
従来の技術 英国特許第1429922号明細書中に開示の、従来知られ
た方法によれば、ブデソニドはジオキサン中で触媒とし
て過塩素酸を用いて16α−ヒドロキシプレドニソロンを
ブタナールと反応させることにより製造される。生成物
は、反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、炭酸カ
リウム水溶液および水での洗浄により中和し、溶媒を蒸
発させついでエーテル／リグロインから結晶化すること
によって回収される。生成物はさらに例えばセファデッ
クス（Sephadex）でのクロマトグラフィーにより精製さ
れる。ジオキサンの主要な欠点は、それの皮膚浸透性お
よび過酸化物生成の性質にある。該従来技術法に関する
別の不都合は過塩素酸にある。それは強力な酸化剤であ
り、該触媒の使用は反応の選択性をより小さくしてしま
い、次いでその後の後処理および精製過程を複雑かつ高
価にしてしまう。
た方法によれば、ブデソニドはジオキサン中で触媒とし
て過塩素酸を用いて16α−ヒドロキシプレドニソロンを
ブタナールと反応させることにより製造される。生成物
は、反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、炭酸カ
リウム水溶液および水での洗浄により中和し、溶媒を蒸
発させついでエーテル／リグロインから結晶化すること
によって回収される。生成物はさらに例えばセファデッ
クス（Sephadex）でのクロマトグラフィーにより精製さ
れる。ジオキサンの主要な欠点は、それの皮膚浸透性お
よび過酸化物生成の性質にある。該従来技術法に関する
別の不都合は過塩素酸にある。それは強力な酸化剤であ
り、該触媒の使用は反応の選択性をより小さくしてしま
い、次いでその後の後処理および精製過程を複雑かつ高
価にしてしまう。
本発明の開示 本発明の目的は、反応の選択性をより大きくしかつ後
処理および精製過程をより簡単で経済的にする新規方法
を創造することにある。
処理および精製過程をより簡単で経済的にする新規方法
を創造することにある。
これは、該反応をアセトニトリル中で触媒としてｐ−
トルエンスルホン酸を用いて実施する本発明の方法によ
って達成される。
トルエンスルホン酸を用いて実施する本発明の方法によ
って達成される。
塩基性のより弱い（ジオキサンに比較して）溶媒、ア
セトニトリルおよびより弱い、すなわち非酸化性のｐ−
トルエンスルホン酸の組み合わせが、ジオキサンおよび
過塩素酸を使用する前述の従来技術に比較して、反応の
選択性をより大きくしそしてまた後処理および精製過程
をより簡単かつ経済的にする。
セトニトリルおよびより弱い、すなわち非酸化性のｐ−
トルエンスルホン酸の組み合わせが、ジオキサンおよび
過塩素酸を使用する前述の従来技術に比較して、反応の
選択性をより大きくしそしてまた後処理および精製過程
をより簡単かつ経済的にする。
本発明の好ましい態様によれば、反応は水の添加およ
び反応混合物のpH調整によって停止される。これは水中
に溶解した炭酸水素ナトリウムの添加によってなされ
る。その際に生成物は結晶化する。該結晶を濾去し、メ
チレンクロライドおよびメタノール中に溶解し次に適当
な炭化水素例えばリグロイン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンまたはヘプタンの添加により結晶化して粗生成物を
得、ついでそれをメタノール／水中で再結晶して純粋な
ブデソニドが得られる。
び反応混合物のpH調整によって停止される。これは水中
に溶解した炭酸水素ナトリウムの添加によってなされ
る。その際に生成物は結晶化する。該結晶を濾去し、メ
チレンクロライドおよびメタノール中に溶解し次に適当
な炭化水素例えばリグロイン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンまたはヘプタンの添加により結晶化して粗生成物を
得、ついでそれをメタノール／水中で再結晶して純粋な
ブデソニドが得られる。
すなわち、ブデソニドの製造における本発明方法は下
記の２つの工程からなる。
記の２つの工程からなる。
工程1. ブデソニド粗生成物 16α−ヒドロキシプレドニソロンをアセトニトリル中
でブタナールと反応させる。ｐ−トルエンスルホン酸を
触媒として加える。反応混合物を水および炭酸水素ナト
リウム水溶液で希釈する。５〜15℃に冷却後、結晶化し
た生成物を濾去しついで水洗する。次に湿ったまたは乾
燥された物質をメチレンクロライド中に溶解する。用い
る物質が湿っている場合には、溶解と同時に得られる水
相を除去する。メタノールを加え、得られた粗ブデソニ
ドを、リグロインまたは別の適当な炭化水素（例えばヘ
キサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン）の添加により
沈殿させついで濾去する。
でブタナールと反応させる。ｐ−トルエンスルホン酸を
触媒として加える。反応混合物を水および炭酸水素ナト
リウム水溶液で希釈する。５〜15℃に冷却後、結晶化し
た生成物を濾去しついで水洗する。次に湿ったまたは乾
燥された物質をメチレンクロライド中に溶解する。用い
る物質が湿っている場合には、溶解と同時に得られる水
相を除去する。メタノールを加え、得られた粗ブデソニ
ドを、リグロインまたは別の適当な炭化水素（例えばヘ
キサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン）の添加により
沈殿させついで濾去する。
工程2. ブデソニド 粗ブデソニドを約60℃でメタノール中に溶解する。そ
の溶液を密閉濾過器で濾過し、生成物を水の添加により
結晶化する。５〜20℃に冷却後に濾過およびメタノール
／水での洗浄を行って、ブデソニドを40〜45℃で真空乾
燥する。
の溶液を密閉濾過器で濾過し、生成物を水の添加により
結晶化する。５〜20℃に冷却後に濾過およびメタノール
／水での洗浄を行って、ブデソニドを40〜45℃で真空乾
燥する。
上記方法は従来技術の方法に比較して簡素化されてお
り、より経済的でありかつ健康上の危険もより少ない。
り、より経済的でありかつ健康上の危険もより少ない。
実施例 反応は窒素雰囲気中で行う。ｐ−トルエンスルホン酸
15.4gをアセトニトリル200ml中に溶解する。この溶液に
16α−ヒドロキシプレドニソロン50.0gおよびブタナー
ル17.6mlを加える。温度は25℃に上昇する。30分後には
原料の大部分が溶解する。その直後に生成物は結晶化し
始める。３時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液75ml
の添加により反応を停止させ、その後に生成物が結晶化
する。乾燥した生成物をメチレンクロライドおよびメタ
ノール中に溶解し、リグロイン（沸点40〜65）の添加に
より結晶化して粗ブデソニドが得られる。
15.4gをアセトニトリル200ml中に溶解する。この溶液に
16α−ヒドロキシプレドニソロン50.0gおよびブタナー
ル17.6mlを加える。温度は25℃に上昇する。30分後には
原料の大部分が溶解する。その直後に生成物は結晶化し
始める。３時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液75ml
の添加により反応を停止させ、その後に生成物が結晶化
する。乾燥した生成物をメチレンクロライドおよびメタ
ノール中に溶解し、リグロイン（沸点40〜65）の添加に
より結晶化して粗ブデソニドが得られる。
粗ブデソニド生成物をメタノール／水から再結晶して
異性体比A:B1:1（HPLC）、▲〔Ｒ〕25 D▼100.0゜（ｃ
＝0.2;CH2Cl2）;M+430（理論値430.5）を有する純粋な
ブデソニドが得られる。
異性体比A:B1:1（HPLC）、▲〔Ｒ〕25 D▼100.0゜（ｃ
＝0.2;CH2Cl2）;M+430（理論値430.5）を有する純粋な
ブデソニドが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレエイホフ，ピーテル オランダ国エヌ・エル―5351 ベー・イ ツクス ベルグヘム．マルグリートラー ン10 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 71/00,75/00
Claims (3)
- 【請求項１】溶媒中で触媒の存在下に下記式 を有する11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシプレグ
ナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンをブタナールCH3CH2CH2
CHOと反応させることによる下記式 を有する（22R,S）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオンの製造において、該反応をアセトニトリル中で触
媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いて実施すること
を特徴とする上記の製造方法。 - 【請求項２】反応を水の添加および反応混合物のpH調整
により停止させることを特徴とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】反応の停止後に得られた結晶を濾去し、メ
チレンクロライドおよびメタノール中に溶解し次にリグ
ロイン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはヘプタンのよ
うな適当な炭化水素を加えることにより結晶化して粗生
成物を得、ついでそれをメタノール／水中で再結晶して
純粋なブデソニドを得ることを特徴とする請求項１また
は２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8903219A SE8903219D0 (sv) | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Process for the manufacture of budesonide |
| SE8903219-7 | 1989-10-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05500669A JPH05500669A (ja) | 1993-02-12 |
| JP2965352B2 true JP2965352B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=20377019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2514161A Expired - Lifetime JP2965352B2 (ja) | 1989-10-02 | 1990-09-27 | ブデソニドの製造方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0494942B1 (ja) |
| JP (1) | JP2965352B2 (ja) |
| KR (1) | KR0160527B1 (ja) |
| AT (1) | ATE130310T1 (ja) |
| AU (1) | AU632864B2 (ja) |
| BG (1) | BG61608B1 (ja) |
| BR (1) | BR9007700A (ja) |
| CA (1) | CA2065861C (ja) |
| CY (1) | CY2084B1 (ja) |
| DE (1) | DE69023664T2 (ja) |
| DK (1) | DK0494942T3 (ja) |
| ES (1) | ES2079491T3 (ja) |
| FI (1) | FI103204B (ja) |
| HK (1) | HK52097A (ja) |
| HU (1) | HU212576B (ja) |
| LT (1) | LT3697B (ja) |
| LV (1) | LV10283B (ja) |
| NO (1) | NO178827C (ja) |
| RO (1) | RO110947B1 (ja) |
| RU (1) | RU2048472C1 (ja) |
| SE (1) | SE8903219D0 (ja) |
| SG (1) | SG43344A1 (ja) |
| UA (1) | UA26860C2 (ja) |
| WO (1) | WO1991004984A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
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| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| IT1291288B1 (it) | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
| SE9704186D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6266556B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-07-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method and apparatus for recording an electroencephalogram during transcranial magnetic stimulation |
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| MY136453A (en) | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
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