JPS6036461A - 軟骨減成阻止剤およびその製法 - Google Patents
軟骨減成阻止剤およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物に関する。本発明は関節疾、Ｑ５Ｖ
Ｃかかった哺乳類に投与した場合に軟骨の減成を阻止す
る効力のある新規化合物に関する。
Ｃかかった哺乳類に投与した場合に軟骨の減成を阻止す
る効力のある新規化合物に関する。
軟骨は哺乳類の関節に見出される蛋白質性の物質であり
、弾力性のあるスポンジ様物質であって滑液腔内の骨の
関節表面を覆っている。軟骨は圧縮性、弾力性および変
形できること等の特別な特性を有するので体重を支え動
きを容易にするという２つの主たるその機能を可能にす
る。
、弾力性のあるスポンジ様物質であって滑液腔内の骨の
関節表面を覆っている。軟骨は圧縮性、弾力性および変
形できること等の特別な特性を有するので体重を支え動
きを容易にするという２つの主たるその機能を可能にす
る。
しかし、骨関節炎または肥厚性関節炎のような哺乳類の
特定の疾患においては関節の変性が生じ、この変性の主
たる要因は軟骨の喪失捷たは変性である。本発明の目的
は哺乳類の関節の軟骨の減成を阻止する方法を提供する
ことである。
特定の疾患においては関節の変性が生じ、この変性の主
たる要因は軟骨の喪失捷たは変性である。本発明の目的
は哺乳類の関節の軟骨の減成を阻止する方法を提供する
ことである。
本発明は次式
（式中Ｘは○、 ｓ、 ｓｏ、 ｓｏ２またはＮＦＩ；
ＲはＨまたはＣＨ３；ＹはＯＨ、ＯＲまたはＮＨＲ，ｎ
はゼロまたは１；ＲはＨ，０Ｈ３ｔたはＧｏ−ＣＨ３；
Ｒけ炭素数１〜５のアルキル捷たけフェニル；ＲｉｊＨ
，ｆｊｔ素数１〜５のアルキル、フェニル。
ＲはＨまたはＣＨ３；ＹはＯＨ、ＯＲまたはＮＨＲ，ｎ
はゼロまたは１；ＲはＨ，０Ｈ３ｔたはＧｏ−ＣＨ３；
Ｒけ炭素数１〜５のアルキル捷たけフェニル；ＲｉｊＨ
，ｆｊｔ素数１〜５のアルキル、フェニル。
ヒドロキシフェニルまたは５−テトラゾリルである）
の化合物捷たはその医薬として適当な酸付加塩またはそ
の医薬として適当な塩基塩を提供する。
の医薬として適当な塩基塩を提供する。
さらに、本発明は関節疾患にかかった哺乳類の関節にお
ける軟骨の減成を阻止する方法であって式ｌの化合物ま
たはその医薬として適当な塩を投与することからなる方
法を提供する。
ける軟骨の減成を阻止する方法であって式ｌの化合物ま
たはその医薬として適当な塩を投与することからなる方
法を提供する。
そしてさらに、本発明は式１の化合物またはその医薬と
して適当な塩、および医薬用担体からなる医薬用組成物
を提供する。
して適当な塩、および医薬用担体からなる医薬用組成物
を提供する。
本発明の好適化合物はＸがＯである式１の化合物である
。この好適群のうち特に好ましい化合物はＲがＣＨ３で
あるものである。本発明の特に好捷しい化合物は４−Ｃ
（Ｅ）−２−（４，４−：）メチル−６−クロマニル）
−２−メチルビニル〕、−ｆｆｘわちＸがＯ，ＲがＣＨ
３、ＹがＯＨ，ｎがゼロである式Ｉの化合物である。
。この好適群のうち特に好ましい化合物はＲがＣＨ３で
あるものである。本発明の特に好捷しい化合物は４−Ｃ
（Ｅ）−２−（４，４−：）メチル−６−クロマニル）
−２−メチルビニル〕、−ｆｆｘわちＸがＯ，ＲがＣＨ
３、ＹがＯＨ，ｎがゼロである式Ｉの化合物である。
Ｘ カＯ９ｓ、 ｓｏ、 ｓｏ ’！ ｆｃ ハＮＣ０
ＣＨ５Ｔ アリ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３、ＹがＯＲでｎ
がゼｏ−ｉたは１であり、Ｒが炭素数１〜５のアルキル
またはフェニルである式Ｉの化合物は式 （式中Ｚはクロルまたはブロムである）のホスホニウム
ハライドを式 の適当なアルデヒドと反応させることによって製造でき
る。
ＣＨ５Ｔ アリ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３、ＹがＯＲでｎ
がゼｏ−ｉたは１であり、Ｒが炭素数１〜５のアルキル
またはフェニルである式Ｉの化合物は式 （式中Ｚはクロルまたはブロムである）のホスホニウム
ハライドを式 の適当なアルデヒドと反応させることによって製造でき
る。
これは典型的ウイテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応であって
このタイプの変換の通常の方法で行なえる。しかし、式
Ｕ−と■【の化合物を縮合す６るのに便利な方法は実質
的ＶＣ＠モル量の式■とＩＩＩの化合物を炭素数３〜６
のエポキシアルカン中で３０〜１００℃の温度で、々イ
ましくけ６０℃で反応させることからなる。
このタイプの変換の通常の方法で行なえる。しかし、式
Ｕ−と■【の化合物を縮合す６るのに便利な方法は実質
的ＶＣ＠モル量の式■とＩＩＩの化合物を炭素数３〜６
のエポキシアルカン中で３０〜１００℃の温度で、々イ
ましくけ６０℃で反応させることからなる。
この変換に使用するのに特に便利なエポキシアルカンｉ
ｄｌ、２−エポキシブタンである。反応時間は反応温度
に応じて変化するが、６０℃では反応時間は数日、たと
えば３日が普通である１反応の終点では、生成物は標準
的方法で単離できる。たとえば、生成物はエポキシアル
カンを真空下に蒸発させることによって単離できる。こ
のようにして得られた粗生成物は所望ならば再結晶また
はクロマトグラフィーのような標準的方法で精製できる
。
ｄｌ、２−エポキシブタンである。反応時間は反応温度
に応じて変化するが、６０℃では反応時間は数日、たと
えば３日が普通である１反応の終点では、生成物は標準
的方法で単離できる。たとえば、生成物はエポキシアル
カンを真空下に蒸発させることによって単離できる。こ
のようにして得られた粗生成物は所望ならば再結晶また
はクロマトグラフィーのような標準的方法で精製できる
。
ｘカｏ、 ｓ、 ｓｏｔタハ５ｏ２−ｃアリ、ＲがＨ４
たはＣＨ３であり、ＹがＯＨであり、ｎがゼロ捷たは１
である式Ｉの化合物は相当する式Ｉの化合物（ＹはＯＲ
でＲは炭素数１〜５のアルキルまたはフェニル）を加水
分解することによって製造できる。これは通常ＹがＯＲ
である式■の化合物をアルカリ金属水酸化物、たとえば
水酸化すｈ ＩＪウム寸たはカリウム、捷たはアルカリ
土金属水酸化物、たとえば水酸化マグネシウム寸たはバ
リウムあるいけアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナト
リウム寸たはカリウムの水溶液の過剰月で処即すること
によって行なうのが普通である。１氏級アルカノール、
たとえばメタノール寸たはエタノールのような共溶媒な
昼型に応じて加えてもよい。反応は通常４０〜１００°
Ｃ５好１しくは約８０℃で行う。
たはＣＨ３であり、ＹがＯＨであり、ｎがゼロ捷たは１
である式Ｉの化合物は相当する式Ｉの化合物（ＹはＯＲ
でＲは炭素数１〜５のアルキルまたはフェニル）を加水
分解することによって製造できる。これは通常ＹがＯＲ
である式■の化合物をアルカリ金属水酸化物、たとえば
水酸化すｈ ＩＪウム寸たはカリウム、捷たはアルカリ
土金属水酸化物、たとえば水酸化マグネシウム寸たはバ
リウムあるいけアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナト
リウム寸たはカリウムの水溶液の過剰月で処即すること
によって行なうのが普通である。１氏級アルカノール、
たとえばメタノール寸たはエタノールのような共溶媒な
昼型に応じて加えてもよい。反応は通常４０〜１００°
Ｃ５好１しくは約８０℃で行う。
これは通常反応の完了１で数時間、たとえば２時間かか
る。次いで生成物は標準的方法によって単離される。た
とえば、１つの方法において、共溶媒は蒸発により除去
され、得られた混合物は酸性化され、次いで生成物は揮
発性の有機溶媒（水と非混和性）で抽出される。最後に
生成物は溶媒蒸発によって回収さ九る。生成物は１１結
晶のような標準的方法で精製される。
る。次いで生成物は標準的方法によって単離される。た
とえば、１つの方法において、共溶媒は蒸発により除去
され、得られた混合物は酸性化され、次いで生成物は揮
発性の有機溶媒（水と非混和性）で抽出される。最後に
生成物は溶媒蒸発によって回収さ九る。生成物は１１結
晶のような標準的方法で精製される。
式Ｉの化合物（ＸはＮＨ，ＲはＨまたはＣＨ３゜ＹはＯ
Ｈ，ｎはゼロまたはｌ）は相当する式Ｉの化合物（Ｘ１
ｌ−ＮＣＯＣＨ３，ＹハＯＨ４％ｊＵＯＲ、Ｒは炭素数
１〜５のアルキルまたはフェニル）を加水分解すること
によって製造される。この加水分解はｘカｏ、 ｓ、
ＳＯｔりＵ３Ｏ８； ＲカＨ才ｆｃｕＧＨ３゜ＹがＯＨ
，ｎがゼロまたは１である式Ｉの化合物の製造について
前述したと全く同じ方法で行なえる。
Ｈ，ｎはゼロまたはｌ）は相当する式Ｉの化合物（Ｘ１
ｌ−ＮＣＯＣＨ３，ＹハＯＨ４％ｊＵＯＲ、Ｒは炭素数
１〜５のアルキルまたはフェニル）を加水分解すること
によって製造される。この加水分解はｘカｏ、 ｓ、
ＳＯｔりＵ３Ｏ８； ＲカＨ才ｆｃｕＧＨ３゜ＹがＯＨ
，ｎがゼロまたは１である式Ｉの化合物の製造について
前述したと全く同じ方法で行なえる。
ＸカＮＣ０ＧＨａ、 Ｅ（カＨｔりｆｄｃＨ３，Ｙ；６
；ＯＨテありｎがゼロまたは１である式Ｉの化合物はＹ
が０Ｒ（Ｒが炭素数１〜５のアルキルまたはフェニルで
ある）である相当する化合物の加水分解によって製造さ
γＬる。これは上記化合物を過剰の、アルカリ金属水酸
化、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、あるい
はアルカリ土金属水酸化物、たとえば水酸化マグネシウ
ムまたはバリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、たと
えば炭酸すトリウムまたはカリウムの水溶液で処理する
ことによって行なわれる。所望ならば低級アルカノール
、たとえばメタノールまたはメタノールのような共溶媒
も加えることができる。しかし、 ＮＧＯＯＨ３部分の
加水分解を避けるために反応は１５〜３０℃、好ましく
は約２５℃の温度で行なわれる。約２５℃で反応は通常
約４８時間以内に完了し、次いで生成物は式１（Ｘはｏ
、 ｓ、 ｓｏまたはＳＯ２；ＲはＨまたばＯＨ３：Ｙ
はＯＨ； ｎはゼロまたは１である）の化合物について
前述したと全く同じ方法で単離できる。式］ （Ｘ カ
ＳＯ−ＲカＨｉ ｋ ｕ ＯＨ３−ＹカＯＨ、ＯＲまた
はＮＨＲ、ｎがゼロマたは１、Ｒ３が炭素数１〜５のア
ルキルまたけフェニルであり、Ｒ７１１ＫＨ１炭素数１
〜５のアルキル、フェニル。
；ＯＨテありｎがゼロまたは１である式Ｉの化合物はＹ
が０Ｒ（Ｒが炭素数１〜５のアルキルまたはフェニルで
ある）である相当する化合物の加水分解によって製造さ
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化、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、あるい
はアルカリ土金属水酸化物、たとえば水酸化マグネシウ
ムまたはバリウム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、たと
えば炭酸すトリウムまたはカリウムの水溶液で処理する
ことによって行なわれる。所望ならば低級アルカノール
、たとえばメタノールまたはメタノールのような共溶媒
も加えることができる。しかし、 ＮＧＯＯＨ３部分の
加水分解を避けるために反応は１５〜３０℃、好ましく
は約２５℃の温度で行なわれる。約２５℃で反応は通常
約４８時間以内に完了し、次いで生成物は式１（Ｘはｏ
、 ｓ、 ｓｏまたはＳＯ２；ＲはＨまたばＯＨ３：Ｙ
はＯＨ； ｎはゼロまたは１である）の化合物について
前述したと全く同じ方法で単離できる。式］ （Ｘ カ
ＳＯ−ＲカＨｉ ｋ ｕ ＯＨ３−ＹカＯＨ、ＯＲまた
はＮＨＲ、ｎがゼロマたは１、Ｒ３が炭素数１〜５のア
ルキルまたけフェニルであり、Ｒ７１１ＫＨ１炭素数１
〜５のアルキル、フェニル。
ヒト１０キシフエニルまたは５−テトラゾリルである）
の化合物もＸがＳである相当する式Ｉの化合物から製造
できる。これはスルフィド部分をスルホキシド部分に酸
化することによって達成きれ。
の化合物もＸがＳである相当する式Ｉの化合物から製造
できる。これはスルフィド部分をスルホキシド部分に酸
化することによって達成きれ。
この種の変換に公知の種々の試薬が使用できる。
しかし、この目的に特に有利な条件は約０℃における水
性ジオキサン中でメタ過ヨウ素酸す） ＩＪウムを使用
することである。
性ジオキサン中でメタ過ヨウ素酸す） ＩＪウムを使用
することである。
同様の方法で、式］（ＸはＳｏ２． ＲはＨ４たはＣＨ
３，ＹはＯＨ、ＯＲまたはＮＨＲ、ｎはゼロまたは１．
Ｒは炭素数１〜５のアルキルまたはフェニル、ＲはＨ
１炭素数１〜５のアルギル、フェニル、ヒドロキシフェ
ニル捷たは５−テトラゾリル）の化合物もＸがＳである
相当する式Ｉの化合物から製造することもできる。これ
はスルフィド部分をスルホン部分に酸化することにより
達成され、この種の変換のために当分野で公知の種々の
試薬が使用できる。しかし、この目的のためＫ特に有利
な条件はクロロホルムのような反応不活性有機溶媒中３
−クロル過安息香酸のようなはルオキシカルボン酸を使
用することである。
３，ＹはＯＨ、ＯＲまたはＮＨＲ、ｎはゼロまたは１．
Ｒは炭素数１〜５のアルキルまたはフェニル、ＲはＨ
１炭素数１〜５のアルギル、フェニル、ヒドロキシフェ
ニル捷たは５−テトラゾリル）の化合物もＸがＳである
相当する式Ｉの化合物から製造することもできる。これ
はスルフィド部分をスルホン部分に酸化することにより
達成され、この種の変換のために当分野で公知の種々の
試薬が使用できる。しかし、この目的のためＫ特に有利
な条件はクロロホルムのような反応不活性有機溶媒中３
−クロル過安息香酸のようなはルオキシカルボン酸を使
用することである。
ＸがＮＣＨ３，ＲがＨまたはＣＨ３，ＹがＯＨ。
０ＲｔたはＮＨＲ、ｎがゼロｉ ノ’ｃは１． Ｆ（が
炭素数１〜５のアキキルまたはフェニル、ＲがＨ５炭素
数１〜５のアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルま
たは５−テトラゾリルである式Ｉの化合物はＸがＮＨで
ある相当する式Ｉの化合物から製造できる。これは還元
的メチル化によって達成でき、有利な方法としてはＸが
ＮＨである式■の化合物を還流しているギ酸中で過剰の
ホルムアルデヒドで処理することからなる。
炭素数１〜５のアキキルまたはフェニル、ＲがＨ５炭素
数１〜５のアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルま
たは５−テトラゾリルである式Ｉの化合物はＸがＮＨで
ある相当する式Ｉの化合物から製造できる。これは還元
的メチル化によって達成でき、有利な方法としてはＸが
ＮＨである式■の化合物を還流しているギ酸中で過剰の
ホルムアルデヒドで処理することからなる。
式Ｔ（Ｘは○、 Ｓｏ、 Ｓ０２またはＮＲ、ＲはＨま
たはＯＨ３，ＹはＮＨＲ、ＲはｃｏｃＨ３，ＲはＨ２炭
素数１〜５のアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニル
または５−テトラゾリル）の化合物はＹがＯＨである式
１の相当する化合物から製造できる。
たはＯＨ３，ＹはＮＨＲ、ＲはｃｏｃＨ３，ＲはＨ２炭
素数１〜５のアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニル
または５−テトラゾリル）の化合物はＹがＯＨである式
１の相当する化合物から製造できる。
これはカルボキシ基の活性化、たとえば混成無水物の形
成、続いて弐Ｈ−ＮＨ２のアミンとの反応によって達成
される。上記混成無水物の形成は式Ｉのカルボン酸の適
当なカルボン酸塩を反応不活性溶媒中に懸濁しあるいは
溶解し、次いでこの懸濁液は溶液にピバロイルクロリド
およびクロルギ酸低級アルキルエステルからなる群より
選択された試薬を加えることからなる。適当な塩はたと
えばナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩
、およびトリエチルアンモニウム、ピ１ノジニウム、Ｎ
−エチルピペリジニウムまたはＮ 、 Ｎ −） ）チ
ルアニリニウム塩のようなアミン塩である。適当な溶媒
は少なくとも１つの反応体および生成物である混成無水
物を溶解し反応体廿たは生ｈ”２物に悪影響を与えるこ
とのないものである。そσ）ような溶媒の例はクロロホ
ルムや塩化メチレンσ）ような塩化炭化水素、又ンゼン
、トルエン、キルンのような芳香族炭化水素、及びジエ
チルエーテルテトラヒドロフランおよび１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテルである。こσ）反応は通常
約−５０°Ｃ〜約３０°Ｃ、好ましくは約−２５゛Ｃで
行なわれる。約−２５°Ｃでは反応は１時間未ｔ４−Ｃ
完了する。
成、続いて弐Ｈ−ＮＨ２のアミンとの反応によって達成
される。上記混成無水物の形成は式Ｉのカルボン酸の適
当なカルボン酸塩を反応不活性溶媒中に懸濁しあるいは
溶解し、次いでこの懸濁液は溶液にピバロイルクロリド
およびクロルギ酸低級アルキルエステルからなる群より
選択された試薬を加えることからなる。適当な塩はたと
えばナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩
、およびトリエチルアンモニウム、ピ１ノジニウム、Ｎ
−エチルピペリジニウムまたはＮ 、 Ｎ −） ）チ
ルアニリニウム塩のようなアミン塩である。適当な溶媒
は少なくとも１つの反応体および生成物である混成無水
物を溶解し反応体廿たは生ｈ”２物に悪影響を与えるこ
とのないものである。そσ）ような溶媒の例はクロロホ
ルムや塩化メチレンσ）ような塩化炭化水素、又ンゼン
、トルエン、キルンのような芳香族炭化水素、及びジエ
チルエーテルテトラヒドロフランおよび１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテルである。こσ）反応は通常
約−５０°Ｃ〜約３０°Ｃ、好ましくは約−２５゛Ｃで
行なわれる。約−２５°Ｃでは反応は１時間未ｔ４−Ｃ
完了する。
式１の化合物の塩及び塩化ピノζロイルまたはクロルギ
酸低級アルキルエステルは通常大体等モル害１１合で存
在させるが、いくつかの場合、／」＼過剰１の酸クロリ
ド成分を使出すか生成物は単に不溶性材料を炉去し、溶
媒を真空下に蒸発式せて粗生成物を得ることによって単
離される。これは１【接使用でき、おるいは当分野に公
知の方法によってさらに精製することもできる。しかし
、所望ならば。
酸低級アルキルエステルは通常大体等モル害１１合で存
在させるが、いくつかの場合、／」＼過剰１の酸クロリ
ド成分を使出すか生成物は単に不溶性材料を炉去し、溶
媒を真空下に蒸発式せて粗生成物を得ることによって単
離される。これは１【接使用でき、おるいは当分野に公
知の方法によってさらに精製することもできる。しかし
、所望ならば。
混成無水物は単離する必要はない。こハ、はその場で式
１−（−１ｉＨ２のアミンとの反応に使用できる。混成
無水物と弐Ｒ−ｂｎ−ｉ２のアミンとの反応は通常単に
反応体を不活性溶媒中で約０１〜約２時間、約−３０°
Ｃ〜約３０℃、好ましくは大体−２５°Ｃで接触させる
ことにより行なわれる。混成無水物の形成のために上述
したと同じ溶媒がこの反応Ｖこ有用であり、試薬は通常
、約等モル割合で使用される。この反応が水非混和性溶
媒中で行なわ′１ｔ７）場合、生成物は通常反応混合物
をＨＯ２で洗い、次いで有機溶媒な頁空濃縮乾固して粗
生成物を明ることしてよって単離さノする。この生成物
はさらにクロマトグラフィーまたはＩＪＪｌ結晶のよう
な周知の方法によって精製さり、る。
１−（−１ｉＨ２のアミンとの反応に使用できる。混成
無水物と弐Ｒ−ｂｎ−ｉ２のアミンとの反応は通常単に
反応体を不活性溶媒中で約０１〜約２時間、約−３０°
Ｃ〜約３０℃、好ましくは大体−２５°Ｃで接触させる
ことにより行なわれる。混成無水物の形成のために上述
したと同じ溶媒がこの反応Ｖこ有用であり、試薬は通常
、約等モル割合で使用される。この反応が水非混和性溶
媒中で行なわ′１ｔ７）場合、生成物は通常反応混合物
をＨＯ２で洗い、次いで有機溶媒な頁空濃縮乾固して粗
生成物を明ることしてよって単離さノする。この生成物
はさらにクロマトグラフィーまたはＩＪＪｌ結晶のよう
な周知の方法によって精製さり、る。
式Ｈのホスホニウムハライド″はトリフェニルホスフィ
ンと式 ％式％ またはＣＨＺはクロルまたはブロム） Ｉ の適当なノ・０化合物とを還流しているトルエン中で反
応させることによって製造される。
ンと式 ％式％ またはＣＨＺはクロルまたはブロム） Ｉ の適当なノ・０化合物とを還流しているトルエン中で反
応させることによって製造される。
Ｚがクロルである式ＩＶのハロ化合物は式の相当するア
ルコールから、式Ｖのアルコールと塩化チオニルおよび
ピリジンとの反応により製造できる。この間代■のハロ
化合物（２はブロム）は式■のアルコールと三臭化リン
との反応により製造できる。
ルコールから、式Ｖのアルコールと塩化チオニルおよび
ピリジンとの反応により製造できる。この間代■のハロ
化合物（２はブロム）は式■のアルコールと三臭化リン
との反応により製造できる。
式■のハロ化合物は相当する式
１
の化合物を標準的方法によりノ飄ロゲン化することによ
っても製造できる。たとえば２がブロムのときは、ハロ
ゲン化はＮ−ブロムコハク酸イミドを四塩化炭素中で使
用することによって行なえる。
っても製造できる。たとえば２がブロムのときは、ハロ
ゲン化はＮ−ブロムコハク酸イミドを四塩化炭素中で使
用することによって行なえる。
式Ｖ（ＸはｏｔたはＳ、ＲはＨまたはＣＨ３）の化合物
は反応工程Ｉに従って製造できる。
は反応工程Ｉに従って製造できる。
最初に、２−メチル−４−ヒドロキシ−１−ブテン（Ｘ
）をメタンスルホニルクロリドゞを使用してそのメタン
スルホネートニスデル（ＩＸ ）に転化する。メタンス
ルホニルオキシ基ヲフェノールまたけチオフェノールの
カリウム塩で置換すると２−メチル−４−フェノキシ−
１−ブテン（ｖｍ、ＸはＯ）ｔたは２−メチル−４−チ
オフェノキシ−１−ブテン（ＩＩＮ、ＸはＳ）を生成す
る。これらの化合物を液体弗化水素を使用して環化して
４，４−ジメチルクロマン（■、ＸはＯ）または４，４
−ジメチルチオクロマン（■、ＸはＳ）とする。次いで
式■の化合物をフリーデルクラフッ反応（二硫化炭素中
塩化アセチルと塩化アルミニウムを使用）にかけて６−
アセチル誘導体（Ｖｌ、ＲはＣＨ３）を得、あるいはビ
ルスマイヤー反応（オキシ塩化リンおよびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを使用）にかけて６−ホルミル誘導体
（Ｖｌ、ＲはＨ）を得る。最後に式■のケトンまたはア
ルデヒドをメタノール中水素化はう素ナトリウムで還元
する。
）をメタンスルホニルクロリドゞを使用してそのメタン
スルホネートニスデル（ＩＸ ）に転化する。メタンス
ルホニルオキシ基ヲフェノールまたけチオフェノールの
カリウム塩で置換すると２−メチル−４−フェノキシ−
１−ブテン（ｖｍ、ＸはＯ）ｔたは２−メチル−４−チ
オフェノキシ−１−ブテン（ＩＩＮ、ＸはＳ）を生成す
る。これらの化合物を液体弗化水素を使用して環化して
４，４−ジメチルクロマン（■、ＸはＯ）または４，４
−ジメチルチオクロマン（■、ＸはＳ）とする。次いで
式■の化合物をフリーデルクラフッ反応（二硫化炭素中
塩化アセチルと塩化アルミニウムを使用）にかけて６−
アセチル誘導体（Ｖｌ、ＲはＣＨ３）を得、あるいはビ
ルスマイヤー反応（オキシ塩化リンおよびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを使用）にかけて６−ホルミル誘導体
（Ｖｌ、ＲはＨ）を得る。最後に式■のケトンまたはア
ルデヒドをメタノール中水素化はう素ナトリウムで還元
する。
これにより式Ｖの所望のアルコールが得られる。
ＸがＳＯである式Ｖのアルコールは相当するＸがＳであ
る化合物の酸化により製造できる。これは、ＸがＳであ
る式Ｉの化合物なＸがＳＯである式Ｉの化合物して酸化
するのに記述したと同じ方法で行なえる。同様に、Ｘが
Ｓ０２である式ＶのアルコールはＸがＳである式Ｖの相
当する化合物の酸化によって製造でさ、ＸがＳである式
Ｉの化合物のＸがＳ０２である式１の化合物への酸化に
ついて記述したと同じ方法が使用できる。
る化合物の酸化により製造できる。これは、ＸがＳであ
る式Ｉの化合物なＸがＳＯである式Ｉの化合物して酸化
するのに記述したと同じ方法で行なえる。同様に、Ｘが
Ｓ０２である式ＶのアルコールはＸがＳである式Ｖの相
当する化合物の酸化によって製造でさ、ＸがＳである式
Ｉの化合物のＸがＳ０２である式１の化合物への酸化に
ついて記述したと同じ方法が使用できる。
ＸがＮＣＯＣＨ３でＲがＨまたはＣＨ３である式■の化
合物は反応工程■に従って製造できる、反応工程■ まず、３−メチルクロトノイルクロリド”（ｘｖ）をア
ニリンと反応させてアミ）”（ＸＩＶ）を得、これを次
いで溶媒の不存在下塩化アルミニウムを使用して環化す
る。このようにして得られた２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒビロキノリン（Ｘｌ１１）をジエチルエー
テル中で水素化アルミニウムリチウムで還元して式■の
アミンを得る。このアミンをピリジン中塩化アセチルを
使用してアセチル化して式ＸＩのアミドを得る。弐Ｍの
化合物を次いでフリーデルクラフッ反応（二硫化炭素中
地化アセチルと塩化アルミニウムを使用）にかけて６−
アセチル誘導体を得、あるいは式Ｍの化合物をビルスマ
イヤー反応（オキシ塩化リンとＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドゞ使用）にかけて６−ホルミル誘導体を得る。最
後にこのようにしてイ４Ｉられたケトンやアルデヒドゞ
をメタノール中水素化はう素ナトリウムで還元して式Ｖ
の所望のアルコールを得る。
合物は反応工程■に従って製造できる、反応工程■ まず、３−メチルクロトノイルクロリド”（ｘｖ）をア
ニリンと反応させてアミ）”（ＸＩＶ）を得、これを次
いで溶媒の不存在下塩化アルミニウムを使用して環化す
る。このようにして得られた２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒビロキノリン（Ｘｌ１１）をジエチルエー
テル中で水素化アルミニウムリチウムで還元して式■の
アミンを得る。このアミンをピリジン中塩化アセチルを
使用してアセチル化して式ＸＩのアミドを得る。弐Ｍの
化合物を次いでフリーデルクラフッ反応（二硫化炭素中
地化アセチルと塩化アルミニウムを使用）にかけて６−
アセチル誘導体を得、あるいは式Ｍの化合物をビルスマ
イヤー反応（オキシ塩化リンとＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドゞ使用）にかけて６−ホルミル誘導体を得る。最
後にこのようにしてイ４Ｉられたケトンやアルデヒドゞ
をメタノール中水素化はう素ナトリウムで還元して式Ｖ
の所望のアルコールを得る。
ＹがＯＨである式Ｉの化合物は酸性で塩基塩を形成する
。すべてのそのような塩基はこの発明の範囲内にある。
。すべてのそのような塩基はこの発明の範囲内にある。
これらの塩基塩はカルボン酸化合物についての従来方法
によって製造できる。たとえば、これらの塩基塩は単に
酸性および塩基性反応体を通常化学量論量で水性、非水
性捷たは部分的に水性の媒体中で適当に接触させること
によって容易に且つ便利に製造できる。これらの塩は沖
過；非溶媒による沈殿、続いて濾過；溶媒の蒸発によっ
て適当に回収され、水浴液の場合は凍結乾燥により回収
される。塩形成に使用するのによい塩基性試薬は有機及
び無機タイプの両方であり、アンモニア、有機アミン、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属取次酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属ア
ルコキシドアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭
酸塩、アルカリ土金属水素化物およびアルカリ土金属ア
ルコキシドである。そのような塩基の代表例はｎ−ブチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ
−１ルイジン、オクチルアミン、ジエチルアミン、モル
フイン、ピロリジン、ピはリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフインおよび１
．５−ジアゾビノク−［４，３，０］ノン−５−エンの
ようなアミン類：水酸化ナトリウムのような水酸化物；
ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキントゞのよ
うなアルコギフト９；水素化カルシウムおよび水素化ナ
トリウムのような水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムのような炭酸塩である。
によって製造できる。たとえば、これらの塩基塩は単に
酸性および塩基性反応体を通常化学量論量で水性、非水
性捷たは部分的に水性の媒体中で適当に接触させること
によって容易に且つ便利に製造できる。これらの塩は沖
過；非溶媒による沈殿、続いて濾過；溶媒の蒸発によっ
て適当に回収され、水浴液の場合は凍結乾燥により回収
される。塩形成に使用するのによい塩基性試薬は有機及
び無機タイプの両方であり、アンモニア、有機アミン、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属取次酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属ア
ルコキシドアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭
酸塩、アルカリ土金属水素化物およびアルカリ土金属ア
ルコキシドである。そのような塩基の代表例はｎ−ブチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ
−１ルイジン、オクチルアミン、ジエチルアミン、モル
フイン、ピロリジン、ピはリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフインおよび１
．５−ジアゾビノク−［４，３，０］ノン−５−エンの
ようなアミン類：水酸化ナトリウムのような水酸化物；
ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキントゞのよ
うなアルコギフト９；水素化カルシウムおよび水素化ナ
トリウムのような水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムのような炭酸塩である。
さらＫ、式１（ＸはＮＨまたはＮＣＨ３）の化合物は塩
基性であり、酸付加塩を形成するであろう。
基性であり、酸付加塩を形成するであろう。
すべてのそのような酸付加塩は本発明の範囲内にある。
それらはアミン化合物に通常の方法によって製造できる
。たとえば式１（ＸはＮＨまたはＮＧＨ３）の上記化合
物を適当な溶ＩＩ’巾化学量論−いの適当な酸と接触き
せることによって製造できる。
。たとえば式１（ＸはＮＨまたはＮＧＨ３）の上記化合
物を適当な溶ＩＩ’巾化学量論−いの適当な酸と接触き
せることによって製造できる。
この塩は次いで沖過、非溶媒による沈殿、ｋケシいて沖
過、又は溶媒の蒸発により適当に回収できる。
過、又は溶媒の蒸発により適当に回収できる。
式１（ＸはＮＨ７たはＮＣＨ３）の化合物の酸付加塩は
無機酸および有機酸の両方から製造でき、典型的な塩は
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩および４−トルエンスルホン酸塩である。
無機酸および有機酸の両方から製造でき、典型的な塩は
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩および４−トルエンスルホン酸塩である。
しかし、当業者には明らかなとおり、哺乳類に式Ｉの化
合物の塩を投与する場合、医薬として適当な塩を投与す
る必要がある 上述のとおり、式Ｉの化合物およびその医薬として滴肖
な塩は関節疾患にかかった哺乳類に投与すると軟骨の（
威成を阻止する能力を有する。この目的のために、式Ｉ
の上記化合物及びその医薬として適当な塩は哺乳類に該
化合物単独あるいは好１しくは医薬として適当な担体ま
たは希釈剤と組合せて医薬組成物として標準的調剤操作
に従って投与できる。化合物は経口または非経口投与で
きる。非経口投Ｊｊは静脈内、筋肉内、皮下および関節
内投与である。
合物の塩を投与する場合、医薬として適当な塩を投与す
る必要がある 上述のとおり、式Ｉの化合物およびその医薬として滴肖
な塩は関節疾患にかかった哺乳類に投与すると軟骨の（
威成を阻止する能力を有する。この目的のために、式Ｉ
の上記化合物及びその医薬として適当な塩は哺乳類に該
化合物単独あるいは好１しくは医薬として適当な担体ま
たは希釈剤と組合せて医薬組成物として標準的調剤操作
に従って投与できる。化合物は経口または非経口投与で
きる。非経口投Ｊｊは静脈内、筋肉内、皮下および関節
内投与である。
式Ｉの化合物またはその医薬として適当な塩からなる医
薬組成物において、活性成分対担体の重量比は１ ：
１０００〜１：２０、好捷しくは約１ ： ５００であ
ろう。しかし、いかなる場合も、この比は活性成分の溶
解度、意図される投与量および投与経路等の因子に依る
であろう。
薬組成物において、活性成分対担体の重量比は１ ：
１０００〜１：２０、好捷しくは約１ ： ５００であ
ろう。しかし、いかなる場合も、この比は活性成分の溶
解度、意図される投与量および投与経路等の因子に依る
であろう。
本発明の化合物またはその医薬として適当な塩の経口投
与のために、錠剤またはカプセルあるいは水溶液ｔたは
水性懸濁液として投与できる。経口投与のための錠剤の
場合、通常使用される担体は乳糖およびとうもろこしで
んぷんであり、滑剤としてはステアリン酸マグネシウム
等が使用されるのが普通である。カプセルとして経口投
与する場合、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥とうもろこし
でんぷんである。経口投与のために水性懸濁液が必要な
場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組合せる。所望
ならば、特定の１１味剤及び／または付香剤が添加でき
る。ｊｌ力肉内、皮下、関節内および静脈内投与のため
には、活性成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨ
は適当に調節され緩衝化される。静脈内投与のためｅ（
は、溶質の総濃度をコントロールして製剤を等張しこし
なくてはならない。
与のために、錠剤またはカプセルあるいは水溶液ｔたは
水性懸濁液として投与できる。経口投与のための錠剤の
場合、通常使用される担体は乳糖およびとうもろこしで
んぷんであり、滑剤としてはステアリン酸マグネシウム
等が使用されるのが普通である。カプセルとして経口投
与する場合、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥とうもろこし
でんぷんである。経口投与のために水性懸濁液が必要な
場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組合せる。所望
ならば、特定の１１味剤及び／または付香剤が添加でき
る。ｊｌ力肉内、皮下、関節内および静脈内投与のため
には、活性成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨ
は適当に調節され緩衝化される。静脈内投与のためｅ（
は、溶質の総濃度をコントロールして製剤を等張しこし
なくてはならない。
式■の化合物またはその塩を使用して人間の軟骨の減成
を阻止する場合、日用量は通常主治医が決定する。さら
に、日用量は年令１体重および反応並びに患者の症状の
重症度によって変化するであろう。しかしほとんどの場
合、有効日用量は約０．０５η〜１．０ ＩＱで１回に
あるいは複数回で投与する。一方、いくつかの場合これ
らの限定値をはずれた投与量を使用する必要もあろう。
を阻止する場合、日用量は通常主治医が決定する。さら
に、日用量は年令１体重および反応並びに患者の症状の
重症度によって変化するであろう。しかしほとんどの場
合、有効日用量は約０．０５η〜１．０ ＩＱで１回に
あるいは複数回で投与する。一方、いくつかの場合これ
らの限定値をはずれた投与量を使用する必要もあろう。
下記例はさらに本発明を説明するためにのみある。赤外
線スペクトルは臭化カリウム錠として測定し、吸収帯は
逆数センチメートル（ホ）として示した。プロトン核磁
気共鳴スペクトル（ＨＮＭＲ）はデユーテロクロロホル
ム（ＣＤＣ１３）またはベルデユーテロメタノール（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）中で測定シ、ヒーク位置は内部基準としての
テトラメチルシランからのずれをｐ−として表わした。
線スペクトルは臭化カリウム錠として測定し、吸収帯は
逆数センチメートル（ホ）として示した。プロトン核磁
気共鳴スペクトル（ＨＮＭＲ）はデユーテロクロロホル
ム（ＣＤＣ１３）またはベルデユーテロメタノール（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）中で測定シ、ヒーク位置は内部基準としての
テトラメチルシランからのずれをｐ−として表わした。
下記記号はピークの形を表わすために使用した：Ｓ、単
線； ｂｓ、巾広単線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；Ｑ＋
四Ｍ線；ｍ、多重線。
線； ｂｓ、巾広単線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；Ｑ＋
四Ｍ線；ｍ、多重線。
例１ ４−１：（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６−
クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチル１０
０ ｄの１，２−エポキシブタン中２．０１３．８ミリ
モル）の１−４４．４−ジメチル−６−クロマニル）エ
チルトリフェニルホスホニワムプロミドおよび６３０
ｍ９ （３，８ミリモル）の４−ホルミル安息香酸メチ
ルの溶液を７２時間加熱還流した。次いでこの反応混合
物を真空下に濃縮して油状物とした。この油状物を珪酸
上でカラムクロマトグラフィーにかけてエーテルとへキ
サン（１：９）の混合物で溶出した。これにより表題化
合物を融点９２−５℃の固体として３５４１１１１＆
（収率２７チ）得た。
クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチル１０
０ ｄの１，２−エポキシブタン中２．０１３．８ミリ
モル）の１−４４．４−ジメチル−６−クロマニル）エ
チルトリフェニルホスホニワムプロミドおよび６３０
ｍ９ （３，８ミリモル）の４−ホルミル安息香酸メチ
ルの溶液を７２時間加熱還流した。次いでこの反応混合
物を真空下に濃縮して油状物とした。この油状物を珪酸
上でカラムクロマトグラフィーにかけてエーテルとへキ
サン（１：９）の混合物で溶出した。これにより表題化
合物を融点９２−５℃の固体として３５４１１１１＆
（収率２７チ）得た。
生成物のＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＧｌ中）は下記に吸
収を示した： １．３８（ｓ、６Ｈ）、］、、８２（ｔ
、２Ｈ。
収を示した： １．３８（ｓ、６Ｈ）、］、、８２（ｔ
、２Ｈ。
Ｊ＝５Ｈｚ）、２．２３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）、３
．８８（ｓ、３Ｈ）。
．８８（ｓ、３Ｈ）。
４．１５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．６７（ｔ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）。
Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）。
６．６７ｒａ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０７−７．４
（ｍ、４Ｈ）および７．８３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｉ’！１１１１例２ 例１の方法に従って適当なホスホニウム塩を適当なアル
デヒドと反応させて下記化合物を得た：例３ ４−１：
（Ｅ）−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒト１０−６−キノリニル）−２−
メチルビニル〕安息香酸メチル ピリジン２滴、次いで２０Ｍのエーテル中３．２８９（
Ｑ、０］、２モル）の三臭化リン３．２８ｊｊ （０，
０１２モル）ヲ７５ ｍｌ ノｘ −チル中６． ＯＥ
ｌ （０，０２４モル）のＮ−アセチル−４，４−ジメ
チル−６−（ｌ−ヒトゞロキシエチル）−１，２，３，
４−テトラヒトゞロキノリンに０℃で撹拌しながら加え
た。撹拌を１時間０℃で続け、次いで反応混合物を１０
０ ｇの水に注加した。
（ｍ、４Ｈ）および７．８３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｉ’！１１１１例２ 例１の方法に従って適当なホスホニウム塩を適当なアル
デヒドと反応させて下記化合物を得た：例３ ４−１：
（Ｅ）−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒト１０−６−キノリニル）−２−
メチルビニル〕安息香酸メチル ピリジン２滴、次いで２０Ｍのエーテル中３．２８９（
Ｑ、０］、２モル）の三臭化リン３．２８ｊｊ （０，
０１２モル）ヲ７５ ｍｌ ノｘ −チル中６． ＯＥ
ｌ （０，０２４モル）のＮ−アセチル−４，４−ジメ
チル−６−（ｌ−ヒトゞロキシエチル）−１，２，３，
４−テトラヒトゞロキノリンに０℃で撹拌しながら加え
た。撹拌を１時間０℃で続け、次いで反応混合物を１０
０ ｇの水に注加した。
得られた混合物をエーテルで抽出し、抽出物をいっしょ
にしてＭｇＳＯ４で乾燥し次いで真空蒸発させた。これ
により７．０ｇの白色固体が得られ、１００ｄのトルエ
ンに溶解した。得られた溶液にｉｚ、６ｇ（０，０４８
モル）のトリノエニルホスフィンを加え。
にしてＭｇＳＯ４で乾燥し次いで真空蒸発させた。これ
により７．０ｇの白色固体が得られ、１００ｄのトルエ
ンに溶解した。得られた溶液にｉｚ、６ｇ（０，０４８
モル）のトリノエニルホスフィンを加え。
得られた混合物を１８時間還流した。この間ホスホニウ
ム塩は粘稠な油状物として沈殿した。溶媒を油状物から
傾写し、該油状物を熱トルエンで研和した。このトルエ
ンを傾写により除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解
し、ジクロルメタンな乾燥し、次いでジクロルメタンを
真空下（で蒸発して除去した。残ｆｉ、（７，５９、０
，０１３モル）、２１５ｇの４−ホルミル安息香酸メチ
ルおよび７５ｍ１の１．２−エポキシブタンを４８時間
加熱還流した。反応混合物を次いで真空下に蒸発させて
表題化合物を相当する（Ｚ）−異性体と混合して得た。
ム塩は粘稠な油状物として沈殿した。溶媒を油状物から
傾写し、該油状物を熱トルエンで研和した。このトルエ
ンを傾写により除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解
し、ジクロルメタンな乾燥し、次いでジクロルメタンを
真空下（で蒸発して除去した。残ｆｉ、（７，５９、０
，０１３モル）、２１５ｇの４−ホルミル安息香酸メチ
ルおよび７５ｍ１の１．２−エポキシブタンを４８時間
加熱還流した。反応混合物を次いで真空下に蒸発させて
表題化合物を相当する（Ｚ）−異性体と混合して得た。
これらの異性体は珪酸上カラムクロマトグラフィーによ
って分離されエーテルとヘキサンの１＝１の容量°比の
混合物で溶出した。この（Ｅ）−異性体（２，８，１を
さらにエーテルとヘキサンの混合物からの再結晶により
精製して融点１４１−１４２℃の表題化合物２．３９Ｃ
収率２５憾）を９０た。
って分離されエーテルとヘキサンの１＝１の容量°比の
混合物で溶出した。この（Ｅ）−異性体（２，８，１を
さらにエーテルとヘキサンの混合物からの再結晶により
精製して融点１４１−１４２℃の表題化合物２．３９Ｃ
収率２５憾）を９０た。
’ＨＮＭＲスはクトル（ＣＤＧＩＩ３中）は下記の化学
シフトを示した： １．２０（ｓ、６Ｈ）、１．８２（
ｔ、２Ｈ。
シフトを示した： １．２０（ｓ、６Ｈ）、１．８２（
ｔ、２Ｈ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）、２．
２８（ｓ、３Ｈ）。
２８（ｓ、３Ｈ）。
３．８７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９５（ｓ、３
Ｈ）、６．８３（ｓ、 １）（）、 ７．１−７．６（
ｍ、５Ｈ）および８．１ （６，、２Ｈ）薄口 元素分析値二Ｃ２４Ｈ２□Ｎ０３として計算値： Ｃ，
７６，３６；Ｈ，７，２１： Ｎ、 ３．７１係、実測
値： Ｇ、７５．９７；Ｈ，７，１３；Ｎ、３．７１係 例４ ４−［：（Ｅ）−２−（４，４−：）メチル−６
−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸窒素雰囲
気下に、１００Ｍのエタノール中１０．９ｇ（３２，４
ミリモル）の４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−
６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチル
の懸濁液を１００−の６Ｎ水酸カリウムの滴加によって
６０℃で撹拌しながら処理した。
Ｈ）、６．８３（ｓ、 １）（）、 ７．１−７．６（
ｍ、５Ｈ）および８．１ （６，、２Ｈ）薄口 元素分析値二Ｃ２４Ｈ２□Ｎ０３として計算値： Ｃ，
７６，３６；Ｈ，７，２１： Ｎ、 ３．７１係、実測
値： Ｇ、７５．９７；Ｈ，７，１３；Ｎ、３．７１係 例４ ４−［：（Ｅ）−２−（４，４−：）メチル−６
−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸窒素雰囲
気下に、１００Ｍのエタノール中１０．９ｇ（３２，４
ミリモル）の４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−
６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチル
の懸濁液を１００−の６Ｎ水酸カリウムの滴加によって
６０℃で撹拌しながら処理した。
エタノールを減圧下に蒸発により除去し、１００ ｍｌ
の水を加えた。得られた混合物を１２５１ｎｌの濃塩酸
で酸性化し、酸性化した混合物をジクロルメタンで抽出
した。抽出物をいっしょにしてＭｇＳＯ４で乾燥し真空
蒸発させて１０．４．！ｉ’（収率９９９％）の固体を
得た。この固体の８．４ ｇを再結晶して５．６ｇの表
題化合物を得た。融点１７９−１８１℃。
の水を加えた。得られた混合物を１２５１ｎｌの濃塩酸
で酸性化し、酸性化した混合物をジクロルメタンで抽出
した。抽出物をいっしょにしてＭｇＳＯ４で乾燥し真空
蒸発させて１０．４．！ｉ’（収率９９９％）の固体を
得た。この固体の８．４ ｇを再結晶して５．６ｇの表
題化合物を得た。融点１７９−１８１℃。
この生成物の ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３中）は
下記の化学シフトを示した： １．３８（ｓ、６Ｈ）。
下記の化学シフトを示した： １．３８（ｓ、６Ｈ）。
Ｌ８２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．２７（ｓ、３Ｈ
）、４．１７（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．７（
ｓ、 ＬＨ）、 ６．７３（ｄ。
）、４．１７（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．７（
ｓ、 ＬＨ）、 ６．７３（ｄ。
ＬＨ，Ｊ＝８１（ｚ）、 ７．１−７．４７（ｒｎ、
４Ｈ）および８０３（ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＩ＋
１１元素分析：Ｃ２□Ｈ２゜０３として 計算値： Ｃ，７８，２３； Ｈ，６，８８％実測値：
Ｃ，７７，８９； Ｈ，６，９１係例５ 例４の方法を使用して例２の表中のエステルを加水分解
することＫより下記化合物を得た：例６ ４−［（Ｅ）
−２−（Ｎ−アキチル−４，４−ジメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−６−キラリニル）−２−メチルビ
ニル〕安息香酸 １０ｍ１のジオキサン中０．１ ｇ（０，２６５ミリモ
ル）の４−［（Ｅ）−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キラリニ
ル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶液に温度
を２５℃に維持し撹拌しながら０．８ｄ（１，６ミリモ
ル）の２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。撹拌は４８時間
続行し、次いで反応混合物を２５ｍ１の水で希釈した。
４Ｈ）および８０３（ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＩ＋
１１元素分析：Ｃ２□Ｈ２゜０３として 計算値： Ｃ，７８，２３； Ｈ，６，８８％実測値：
Ｃ，７７，８９； Ｈ，６，９１係例５ 例４の方法を使用して例２の表中のエステルを加水分解
することＫより下記化合物を得た：例６ ４−［（Ｅ）
−２−（Ｎ−アキチル−４，４−ジメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−６−キラリニル）−２−メチルビ
ニル〕安息香酸 １０ｍ１のジオキサン中０．１ ｇ（０，２６５ミリモ
ル）の４−［（Ｅ）−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キラリニ
ル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶液に温度
を２５℃に維持し撹拌しながら０．８ｄ（１，６ミリモ
ル）の２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。撹拌は４８時間
続行し、次いで反応混合物を２５ｍ１の水で希釈した。
次いでこれをｓｌ［酸でｐＨ２に酸性化し、ジクロルメ
タンで抽出した。抽出物をいっしょにし、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで真空蒸発して表題化合物を白色固体
として得た。この固体をメタノールとヘキサンの混合物
から再結晶して融点２００−２０２℃の表題化合物７０
ｍ９を得た。
タンで抽出した。抽出物をいっしょにし、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで真空蒸発して表題化合物を白色固体
として得た。この固体をメタノールとヘキサンの混合物
から再結晶して融点２００−２０２℃の表題化合物７０
ｍ９を得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠として）は１６７４およ
び１６４９ｃＩｎ−’に吸収を示し、１ＨＮＭＲス−２
クトル（ＣＤＣ１３中）は下記に吸収を示した：１．３
３（ｓ。
び１６４９ｃＩｎ−’に吸収を示し、１ＨＮＭＲス−２
クトル（ＣＤＣ１３中）は下記に吸収を示した：１．３
３（ｓ。
６Ｈ）、１．７８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６ｔ（ｚ）、２．６
７（ｍ、５Ｈ）。
７（ｍ、５Ｈ）。
３．８３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８２（ｂｓ、
ＬＨ）、７．２−７．６ （ｍ、 ５Ｈ）および８．１
（ｄ、 ２Ｈ） ｐＩｌｌＩ元素分析値：Ｃ２３Ｈ２
，ＮＯ３として計算値： Ｃ，７５，９４； Ｈ，６，
９３； Ｎ、 ３．８５ 係実測値： Ｃ，７５，５５
； Ｈ，６，９３； Ｎ、 ３．８３ 俤例７ ４−１
：（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−Ｌ、 ２．３．４
−テトラヒト１０−６−キノリニル）−２−メチルビニ
ル〕安息香酸 １０ｒｎｌの熱アルコール中０．１９ （０，２６５ミ
’Ｊ モル）の４−Ｃ（Ｅ ）−２−（Ｎ−アセチル−
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−キラリニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの
溶液に２．２１ｄ（１３，２ミリモル）の６Ｎ水酸化カ
リウムを加え得られた溶液を２時間加熱還流した。この
エタノールを気圧下に蒸発により除去し水性残渣をＩ
Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調節した。形成した沈殿なＥ取し
０．０７ ＆の表題化合物を得た。
ＬＨ）、７．２−７．６ （ｍ、 ５Ｈ）および８．１
（ｄ、 ２Ｈ） ｐＩｌｌＩ元素分析値：Ｃ２３Ｈ２
，ＮＯ３として計算値： Ｃ，７５，９４； Ｈ，６，
９３； Ｎ、 ３．８５ 係実測値： Ｃ，７５，５５
； Ｈ，６，９３； Ｎ、 ３．８３ 俤例７ ４−１
：（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−Ｌ、 ２．３．４
−テトラヒト１０−６−キノリニル）−２−メチルビニ
ル〕安息香酸 １０ｒｎｌの熱アルコール中０．１９ （０，２６５ミ
’Ｊ モル）の４−Ｃ（Ｅ ）−２−（Ｎ−アセチル−
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−キラリニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの
溶液に２．２１ｄ（１３，２ミリモル）の６Ｎ水酸化カ
リウムを加え得られた溶液を２時間加熱還流した。この
エタノールを気圧下に蒸発により除去し水性残渣をＩ
Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調節した。形成した沈殿なＥ取し
０．０７ ＆の表題化合物を得た。
上記生成物を５０ｄのジクロルメタンに溶解し、この溶
液に５０ｍ１！のジクロルメタン（塩化水素を飽和させ
ておく）を加えた。この溶媒を真空下に蒸発させて表題
化合物を塩酸塩として得た。
液に５０ｍ１！のジクロルメタン（塩化水素を飽和させ
ておく）を加えた。この溶媒を真空下に蒸発させて表題
化合物を塩酸塩として得た。
表題化合物の ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ中）は
下記化学シフトを示した： １．３０（ｓ、３Ｈ）。
下記化学シフトを示した： １．３０（ｓ、３Ｈ）。
１．８（Ｈｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．０３（ｄ、３
］（、Ｊ＝３Ｈｚ）３．３０（ｍ、 ２Ｈ）、 ６．６
５（ｂｓ、 ＬＨ）および６７８−７．８２（ｍ、 ７
Ｈ）ｌｉｌｍ 例８ ４−［（Ｅ）”２−（４，４−：）メチル−１，
２，３，４−テトラヒト１０−６−キラリニル）−２−
メチルビニル〕安息香酸カリウム ｌＯゴの熱エタノール中０．１２５ｇ（０，３３ミリモ
ル）の４−Ｃ（Ｅ）−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キラリニ
ル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶液に２．
７５ ｄの６Ｎ水酸化カリウムを滴加し、得られた溶液
を３時間加熱還流した。エタノールを気圧下に蒸発させ
て除去し、次いで残留する水溶液を冷却した。沈殿した
固体を炉取して０．９ｇの表題カリウム塩を相当する（
Ｚ）−異性体との混合物として得た。
］（、Ｊ＝３Ｈｚ）３．３０（ｍ、 ２Ｈ）、 ６．６
５（ｂｓ、 ＬＨ）および６７８−７．８２（ｍ、 ７
Ｈ）ｌｉｌｍ 例８ ４−［（Ｅ）”２−（４，４−：）メチル−１，
２，３，４−テトラヒト１０−６−キラリニル）−２−
メチルビニル〕安息香酸カリウム ｌＯゴの熱エタノール中０．１２５ｇ（０，３３ミリモ
ル）の４−Ｃ（Ｅ）−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キラリニ
ル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶液に２．
７５ ｄの６Ｎ水酸化カリウムを滴加し、得られた溶液
を３時間加熱還流した。エタノールを気圧下に蒸発させ
て除去し、次いで残留する水溶液を冷却した。沈殿した
固体を炉取して０．９ｇの表題カリウム塩を相当する（
Ｚ）−異性体との混合物として得た。
例９ ４−［（Ｅ）−２−（１−オキソ−４，４−ジメ
チルー６−ｆオクロマニル）−２−メチルビニル〕安息
香酸 ０℃の１０プの水中０．６９５ｇ（’ｇ、２５ミリモル
）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの撹拌されたスラリーに
窒素下に２５ｄのジオキサン中１．０ ｇ（２；９５ミ
リモル）の４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６
−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸の溶液を
滴加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、−晩
室温で撹拌した。得られた固体を戸数し炉液を水とジク
ロルメタンとの間で分配した。各層を分離し、水性層を
さらにジクロルメタンで抽出した。有機溶液をいっしょ
にして硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて
固体とした。この固体をエーテル中で３０分間還流し、
不溶性物質を回収した。この物質をクロロホルムとエー
テルの混合物、次いで酢酸エチルとエタノールの混合物
から再結晶して０．２３ｇの表題化合物を得た。これに
はそのエチルエステルもいくらか混入していた。
チルー６−ｆオクロマニル）−２−メチルビニル〕安息
香酸 ０℃の１０プの水中０．６９５ｇ（’ｇ、２５ミリモル
）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの撹拌されたスラリーに
窒素下に２５ｄのジオキサン中１．０ ｇ（２；９５ミ
リモル）の４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６
−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸の溶液を
滴加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、−晩
室温で撹拌した。得られた固体を戸数し炉液を水とジク
ロルメタンとの間で分配した。各層を分離し、水性層を
さらにジクロルメタンで抽出した。有機溶液をいっしょ
にして硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて
固体とした。この固体をエーテル中で３０分間還流し、
不溶性物質を回収した。この物質をクロロホルムとエー
テルの混合物、次いで酢酸エチルとエタノールの混合物
から再結晶して０．２３ｇの表題化合物を得た。これに
はそのエチルエステルもいくらか混入していた。
上記生成物を５ｍｌのメタノールと２Ｍの６Ｎ水酸化カ
リウムの混合物に溶解し、この混合物を１時間加熱還流
した。メタノールを気圧下に蒸発させ、残った溶液を２
０Ｍの水で希釈し、次いでこの溶液をジクロルメタンで
抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し真空下に蒸発し
て固体を得た。固体ヲクロロホルムとへキサンの混合物
から再結晶して融点２２８−２２９．５℃の表題化合物
０．１３７ｇを得た。
リウムの混合物に溶解し、この混合物を１時間加熱還流
した。メタノールを気圧下に蒸発させ、残った溶液を２
０Ｍの水で希釈し、次いでこの溶液をジクロルメタンで
抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し真空下に蒸発し
て固体を得た。固体ヲクロロホルムとへキサンの混合物
から再結晶して融点２２８−２２９．５℃の表題化合物
０．１３７ｇを得た。
ＩＲスー！：クトル（ＫＢｒ錠）は１６９０ｃｍ に吸
収を示した。
収を示した。
元素分析値二Ｃ１□Ｈ２□０３Ｓとして計算値： Ｃ，
７１，１６； Ｈ，６，２６； Ｓ、 ９．０５ ％実
測値： Ｇ、 ６８．７３； Ｈ，６，１７； Ｓ、
８．６８ ％例１０ ４−［（Ｅ）−２−（１，１−ジ
オキソ−４，４−ジメチル−６−チオクロマニル）−２
−メチルビニル〕安息香酸 ０−５ ”Ｃの２５ｍ１のりｏｏホルム中０．５０４ｆ
！（２，４８ミリモル）の８５％３−クロル過安息香酸
の撹拌溶液に窒素下に２５ ｍｌのクロロホルム中０．
４ｇ（１，１８ミリモル）の４−１： （Ｅ）−２−（
４，４−ジメチル−６−チオクロマニル）−２−メチル
ビニル〕安息香酸の溶液を滴加した。撹拌を一晩２５℃
で）続行し、次いで反応混合物を１００ ｍｌのクロロ
ホルムで希釈した。得られた溶液を飽牙ロ重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗い重炭酸塩の層を繰返しジクロロメタンで
抽出した。抽出物をいっしょにし、ＩＮＨＯｌで、次い
で飽和塩化ナトリウム溶液でＳ６ヒいＭｇＳＯ４で乾燥
して蒸発させた。そのようにしてイ尋られた固体（０，
４９，４点２４２−２４６°Ｃ）を１司等の質の少量の
追加の固体といっしょにしてエタノールから再結晶した
。これにより融点２４５−２４ＴＣの表題化合物０．２
３ｇが得られた。
７１，１６； Ｈ，６，２６； Ｓ、 ９．０５ ％実
測値： Ｇ、 ６８．７３； Ｈ，６，１７； Ｓ、
８．６８ ％例１０ ４−［（Ｅ）−２−（１，１−ジ
オキソ−４，４−ジメチル−６−チオクロマニル）−２
−メチルビニル〕安息香酸 ０−５ ”Ｃの２５ｍ１のりｏｏホルム中０．５０４ｆ
！（２，４８ミリモル）の８５％３−クロル過安息香酸
の撹拌溶液に窒素下に２５ ｍｌのクロロホルム中０．
４ｇ（１，１８ミリモル）の４−１： （Ｅ）−２−（
４，４−ジメチル−６−チオクロマニル）−２−メチル
ビニル〕安息香酸の溶液を滴加した。撹拌を一晩２５℃
で）続行し、次いで反応混合物を１００ ｍｌのクロロ
ホルムで希釈した。得られた溶液を飽牙ロ重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗い重炭酸塩の層を繰返しジクロロメタンで
抽出した。抽出物をいっしょにし、ＩＮＨＯｌで、次い
で飽和塩化ナトリウム溶液でＳ６ヒいＭｇＳＯ４で乾燥
して蒸発させた。そのようにしてイ尋られた固体（０，
４９，４点２４２−２４６°Ｃ）を１司等の質の少量の
追加の固体といっしょにしてエタノールから再結晶した
。これにより融点２４５−２４ＴＣの表題化合物０．２
３ｇが得られた。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠）は１６９０ｃ＋＋１ での
吸収を示した。
吸収を示した。
元素分析値” ２１Ｈ２□０４Ｓとして計算値：Ｃ，６
８，０８； ｌ（、５，９９； Ｓ、 ８．６６ ％実
測値： Ｇ、 ６７．４１； Ｈ，６，００； Ｓ、
８．３３ ％例１１ ４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジ
メチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕ヘンズ
アミト９アンモニアガスを製造例１１で得う？１１．４
−［（Ｋ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマニル
）−２−メチルビニル〕安息香酸の混成無水物の０℃の
クロロホルム溶液１５ｍ／に通気した。次いでこのクロ
ロホルム溶液を濾過し、Ｉ Ｎ ＨＧｌで抽出した。得
られた溶液をＭ ｇｓｏ ４で乾燥し、真空蒸発して白
色固体を得た。この固体をシリカゲル上で２回クロマト
グラフィーにかけ、まずトルエンとエタノール１９：１
の混合物に０．５％の酢酸を含めたもので、次にトルエ
ンとエタノール４９：１の混合物に０．５％の酢酸を含
めたもので溶出した。これにより融点１７８−１８０℃
の粗製表題化合物が得られた。粗生成物をメタノールと
ヘキサンの混合物から再結晶して融点１８１−１８２℃
の表題化合物０．０５μを得た。
８，０８； ｌ（、５，９９； Ｓ、 ８．６６ ％実
測値： Ｇ、 ６７．４１； Ｈ，６，００； Ｓ、
８．３３ ％例１１ ４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジ
メチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕ヘンズ
アミト９アンモニアガスを製造例１１で得う？１１．４
−［（Ｋ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマニル
）−２−メチルビニル〕安息香酸の混成無水物の０℃の
クロロホルム溶液１５ｍ／に通気した。次いでこのクロ
ロホルム溶液を濾過し、Ｉ Ｎ ＨＧｌで抽出した。得
られた溶液をＭ ｇｓｏ ４で乾燥し、真空蒸発して白
色固体を得た。この固体をシリカゲル上で２回クロマト
グラフィーにかけ、まずトルエンとエタノール１９：１
の混合物に０．５％の酢酸を含めたもので、次にトルエ
ンとエタノール４９：１の混合物に０．５％の酢酸を含
めたもので溶出した。これにより融点１７８−１８０℃
の粗製表題化合物が得られた。粗生成物をメタノールと
ヘキサンの混合物から再結晶して融点１８１−１８２℃
の表題化合物０．０５μを得た。
元素分析値： Ｃ２，Ｈ２３１″ＪＯ２として割算１直
： Ｃ，７８，４７； Ｈ，７，２１； Ｎ、４．３
６ チ実」（］１直： Ｃ，７８，５６； Ｈ，７，２
０； Ｎ、４．３０ ％例１２Ｎ−ｎ−プロピルー４−
１： （Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマニ
ル）−２−メチルビニル〕ベンズアミド 製造例１３で製造された４ −Ｃ（Ｅ）−２−（４，４
−ジメｆルー６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安
息香酸の混成無水物のクロロホルム溶液１５ゴを０℃の
約２５ ｍｌのりｏｏホルム中０．１ ＆ （１，７１
ミリモル）のｎ−プロピルアミンの溶液に加えた。
： Ｃ，７８，４７； Ｈ，７，２１； Ｎ、４．３
６ チ実」（］１直： Ｃ，７８，５６； Ｈ，７，２
０； Ｎ、４．３０ ％例１２Ｎ−ｎ−プロピルー４−
１： （Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマニ
ル）−２−メチルビニル〕ベンズアミド 製造例１３で製造された４ −Ｃ（Ｅ）−２−（４，４
−ジメｆルー６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安
息香酸の混成無水物のクロロホルム溶液１５ゴを０℃の
約２５ ｍｌのりｏｏホルム中０．１ ＆ （１，７１
ミリモル）のｎ−プロピルアミンの溶液に加えた。
反応混合物を濾過し、次いでＩ Ｎ ＨＣＩで２回抽出
した。得られたクロロホルム溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空蒸発して油っぽい固体を得た。この固体をジエチ
ルエーテルと２Ｎ水酸化ナトリウムＫｉかした。各層を
分離しエーテル層を渥過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、真
空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混
合物から再結晶して０．１２７ｇの表題化合物を得た。
した。得られたクロロホルム溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空蒸発して油っぽい固体を得た。この固体をジエチ
ルエーテルと２Ｎ水酸化ナトリウムＫｉかした。各層を
分離しエーテル層を渥過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、真
空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混
合物から再結晶して０．１２７ｇの表題化合物を得た。
融点１３８−１３９℃。
元素分析値：Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ２として計算値： Ｃ，
７９，３０； Ｈ，８，０４； Ｎ、３．８５ ％実測
値： Ｃ，７９，０４； Ｈ，ａ２１； Ｎ、 ３．８
４ ％例１３ Ｎ−Ｃ４−ヒトゞロキシフェニル）−４
−［（Ｅ）−２，−（４，４−ジメチル−６−クロニル
）−２−メチルビニル〕ベンズアミド 製造例１２３で製造された４ −［（Ｅ）−２−（４，
４−）メチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕
安息香酸の混成無水物のクロロホルム溶液の１５ ｍｌ
ヲ約２５ ｍｌのクロロホルムとジオキサンの混合物
中０．１８７ｇ（１，７１ミリモル）の４−アミンフェ
ノールの溶液に加えた。この有機溶液を次いでＩＮ Ｈ
ＧＩで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで真空濃
縮して粘稠性の油状物とした。この油状物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーで精製し。
７９，３０； Ｈ，８，０４； Ｎ、３．８５ ％実測
値： Ｃ，７９，０４； Ｈ，ａ２１； Ｎ、 ３．８
４ ％例１３ Ｎ−Ｃ４−ヒトゞロキシフェニル）−４
−［（Ｅ）−２，−（４，４−ジメチル−６−クロニル
）−２−メチルビニル〕ベンズアミド 製造例１２３で製造された４ −［（Ｅ）−２−（４，
４−）メチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕
安息香酸の混成無水物のクロロホルム溶液の１５ ｍｌ
ヲ約２５ ｍｌのクロロホルムとジオキサンの混合物
中０．１８７ｇ（１，７１ミリモル）の４−アミンフェ
ノールの溶液に加えた。この有機溶液を次いでＩＮ Ｈ
ＧＩで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで真空濃
縮して粘稠性の油状物とした。この油状物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーで精製し。
０．５チの酢酸を含有するトルエンとエタノール９９：
１の混合物で溶出し、メタノールとヘキサンの混合物か
ら再結晶して融点１８７−１８８℃の表題化合物を得た
。
１の混合物で溶出し、メタノールとヘキサンの混合物か
ら再結晶して融点１８７−１８８℃の表題化合物を得た
。
元素分析値：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ０３として削１（直 ：
Ｃ，７８，４２； Ｈ，６，５８； Ｎ、３．３８ ％
実測値： Ｇ、 ７８．０４； Ｈ，６，５１： Ｎ、
３．４３ 係例１４ Ｎ−［５−テトラゾリル’］−
４−１ｍ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル）−２−メチルビニル〕ベンズアミドゞ ２０ ｍｌのクロロホルムとＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの一２５℃の１：１混合物中０．５ ｇ（’１．５
５ミリモル）の４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル
−６−クロマニル）−２−メチルビニル］ 安息香［）
窒素下撹拌溶液に０．１７９のトリエチルアミンを加え
、０．２３ ＆ （１，７ミリモル）のクロル犠酸イソ
ブチルを加えた。撹拌を一２５℃で１５分分間性し１次
いいで４ａのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１、７ミ
リモル）の５−アミノテトラゾールの溶液を２分間滴加
した。反応混合物を２５°Ｃに加温しながら撹拌を１時
間玩行した。欠いで反応混合物を５０１Ｌｅのクロロホ
ルムで希釈し，５０ｍｌのＩＮＨＧｌで洗った。不溶性
材料を戸数し、表題化合物の第一回目の収量を得た。次
いで各層を分離し、クロロホルム層をｌ Ｎ ＨＧｌで
洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、Ｍ ｇｓｏ ４
で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣を熱クロロホルムで
研和し、不溶性物質を戸数して表題化合物の第二回目の
収量を得た。
Ｃ，７８，４２； Ｈ，６，５８； Ｎ、３．３８ ％
実測値： Ｇ、 ７８．０４； Ｈ，６，５１： Ｎ、
３．４３ 係例１４ Ｎ−［５−テトラゾリル’］−
４−１ｍ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル）−２−メチルビニル〕ベンズアミドゞ ２０ ｍｌのクロロホルムとＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの一２５℃の１：１混合物中０．５ ｇ（’１．５
５ミリモル）の４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル
−６−クロマニル）−２−メチルビニル］ 安息香［）
窒素下撹拌溶液に０．１７９のトリエチルアミンを加え
、０．２３ ＆ （１，７ミリモル）のクロル犠酸イソ
ブチルを加えた。撹拌を一２５℃で１５分分間性し１次
いいで４ａのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１、７ミ
リモル）の５−アミノテトラゾールの溶液を２分間滴加
した。反応混合物を２５°Ｃに加温しながら撹拌を１時
間玩行した。欠いで反応混合物を５０１Ｌｅのクロロホ
ルムで希釈し，５０ｍｌのＩＮＨＧｌで洗った。不溶性
材料を戸数し、表題化合物の第一回目の収量を得た。次
いで各層を分離し、クロロホルム層をｌ Ｎ ＨＧｌで
洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、Ｍ ｇｓｏ ４
で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣を熱クロロホルムで
研和し、不溶性物質を戸数して表題化合物の第二回目の
収量を得た。
これら２２の収量をいっしょＫＬ，メタノールから再結
晶して２５０°Ｃを越える融点の固体を得た。
晶して２５０°Ｃを越える融点の固体を得た。
元素分析値：Ｃ２□Ｈ２３Ｎ５０□として計算値： Ｇ
、 ６７．８５： Ｉ（、５，９５； Ｎ、 １７．９
８ ％実測値： Ｃ，６７，４８； Ｈ，６，０５；
Ｎ、 １７．８８％製造例１ｌ−（ｉＬ４−：）メチル
−６−クロマニル）−エチルトリフエニリホスホニウム
プロミドゞ１００ ｍｌノ） ル１７中６．０ ｇ（
２２，３ミリモル）の４．４−）メチル−６−（ｌ−−
ｙ’フロムチル）クロマン訃よび７．０７＆ （２７，
８ミリモル）のトリフェニルホスフィ／の溶液を１００
°Ｃで７２時間加熱した。
、 ６７．８５： Ｉ（、５，９５； Ｎ、 １７．９
８ ％実測値： Ｃ，６７，４８； Ｈ，６，０５；
Ｎ、 １７．８８％製造例１ｌ−（ｉＬ４−：）メチル
−６−クロマニル）−エチルトリフエニリホスホニウム
プロミドゞ１００ ｍｌノ） ル１７中６．０ ｇ（
２２，３ミリモル）の４．４−）メチル−６−（ｌ−−
ｙ’フロムチル）クロマン訃よび７．０７＆ （２７，
８ミリモル）のトリフェニルホスフィ／の溶液を１００
°Ｃで７２時間加熱した。
得られた溶液を凸線して油状物とし、メタノールで希釈
し５０ ｇの珪酸に吸着させた。この物貰を次いで漏斗
に入れた２００ｇの珪酸の頂部に置き、総珪酸を数容量
部のメタノールで洗った。珪酸から溶出さノするべき最
初の物質はトリフェニルホスフィンであり、続いて表題
化合物であった。メタノールを含有する生成物を真空下
に蒸発させると２．１．ｌ収率１７係）の表題化合物を
白色の非常に吸湿性の固体として得た。これを窒素下に
貯蔵した。
し５０ ｇの珪酸に吸着させた。この物貰を次いで漏斗
に入れた２００ｇの珪酸の頂部に置き、総珪酸を数容量
部のメタノールで洗った。珪酸から溶出さノするべき最
初の物質はトリフェニルホスフィンであり、続いて表題
化合物であった。メタノールを含有する生成物を真空下
に蒸発させると２．１．ｌ収率１７係）の表題化合物を
白色の非常に吸湿性の固体として得た。これを窒素下に
貯蔵した。
’ｌ（ＮＭＦ（スにクトル（ＣＤＣ１３中）は下記吸収
を示した： １．１０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３
Ｈ）、１．７３（ｔ＝ ２ Ｈ−Ｊ ＝５ Ｈｚ ）−
１，８０（ｄ ｄ、３ Ｈ＋ Ｊ ４９ＨＺ。
を示した： １．１０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３
Ｈ）、１．７３（ｔ＝ ２ Ｈ−Ｊ ＝５ Ｈｚ ）−
１，８０（ｄ ｄ、３ Ｈ＋ Ｊ ４９ＨＺ。
Ｊ２＝７Ｈｚ ：Ｌ ４．１３ （ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝５
Ｉ−１ｚ ）ｙ ５．９８−６．６（ｍ、ＬＨ）オよび
６．６−８．０ （ｍ、 ＩＩＪＨ） ｐｍ製造例２
６−（１−ブロムエチル’）−４，４−ジメチルクロマ
ン ２５ｒｒ／のヘキサン中６．０ ｇ（２９，１ミリモル
）の４、４− Ｎ）メチル−６−（ｌ−ヒドロキシエチ
ル）クロマンと１．１５ｇ（１４，５ミリモル）のピリ
ジンの撹拌された溶液に、３．９２ｇ（１４，５ミＩＪ
モル）の三臭化リンを約０℃で加えた。撹拌を約０℃で
１時間続行し、次いで反応混合物を５００ ｍｌのジエ
チルｘ −チル【・ζ注加した。このエーテルヲ水で洗
い、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、真空下に蒸発させて表題化合
物を油状物として６．０．９（収率７８％）得た。
Ｉ−１ｚ ）ｙ ５．９８−６．６（ｍ、ＬＨ）オよび
６．６−８．０ （ｍ、 ＩＩＪＨ） ｐｍ製造例２
６−（１−ブロムエチル’）−４，４−ジメチルクロマ
ン ２５ｒｒ／のヘキサン中６．０ ｇ（２９，１ミリモル
）の４、４− Ｎ）メチル−６−（ｌ−ヒドロキシエチ
ル）クロマンと１．１５ｇ（１４，５ミリモル）のピリ
ジンの撹拌された溶液に、３．９２ｇ（１４，５ミＩＪ
モル）の三臭化リンを約０℃で加えた。撹拌を約０℃で
１時間続行し、次いで反応混合物を５００ ｍｌのジエ
チルｘ −チル【・ζ注加した。このエーテルヲ水で洗
い、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、真空下に蒸発させて表題化合
物を油状物として６．０．９（収率７８％）得た。
’ＨＮＭＦスにクトル（ＣＤＣ１３中）は下記吸収を示
し７’ｃ ： １．３３（ｓ、６Ｈ）、１．７５（ｔ、
２Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）１．９７（ｄ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈ２）
、４．１（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１３（ｑ、２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６３（ａ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）
および６．９７−７．２３ （ｒｎ、 ２Ｈ） １製造
例３４，４−ジメチル−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）
クロマン ５０コのメタノール中６．０ｇの６−アセチル−４，４
−ジメチルクロマンの溶液に１度に、撹拌しながら、３
．’ｔｓｇの水素化はう素ナトリウムを約Ｏ℃で加えた
。撹拌を約０℃で１．５時間続行し、次いで反応混合物
を５００ ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液に注加した。
し７’ｃ ： １．３３（ｓ、６Ｈ）、１．７５（ｔ、
２Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）１．９７（ｄ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈ２）
、４．１（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１３（ｑ、２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６３（ａ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）
および６．９７−７．２３ （ｒｎ、 ２Ｈ） １製造
例３４，４−ジメチル−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）
クロマン ５０コのメタノール中６．０ｇの６−アセチル−４，４
−ジメチルクロマンの溶液に１度に、撹拌しながら、３
．’ｔｓｇの水素化はう素ナトリウムを約Ｏ℃で加えた
。撹拌を約０℃で１．５時間続行し、次いで反応混合物
を５００ ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液に注加した。
反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出物をいっしょにしてＭ ｇｓｏ ４で乾燥し、真空蒸
発させて６．０．９の表題化合物を油状物として得た。
出物をいっしょにしてＭ ｇｓｏ ４で乾燥し、真空蒸
発させて６．０．９の表題化合物を油状物として得た。
１朋ＨＭＲスペクトルは下記吸収を示した＝１．３３（
ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．
８（’ｔ。
ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．
８（’ｔ。
２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
）、４．７７（ｑ、１．Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６７（
ａ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
）、４．７７（ｑ、１．Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６７（
ａ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
７、（Ｍｄｄ、 ＬＨ，Ｊ、＝８Ｈｚ、 Ｊ２＝２Ｈｚ
）、および７．２（ａ、、 ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）ｐＩＸ
Ｉ製造例４６−アセチル−４，４−ジメチルクロマン１
６．３ｇ＜ １２２ミリモル）の塩化アルミニウム。
）、および７．２（ａ、、 ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）ｐＩＸ
Ｉ製造例４６−アセチル−４，４−ジメチルクロマン１
６．３ｇ＜ １２２ミリモル）の塩化アルミニウム。
Ｎ、７７ｇ（１０，７ミリモル）の塩化アセチルおよび
ｕｏｍｇの二硫化炭素の混合物に、ゆっくり撹拌しなが
ら、ｔｓ、ｏｇ（ｉｉｉミリモル）の生４−ジメチルク
ロマンを０〜５℃で加えた。添加が完了後、撹拌を０℃
で４時間続行した。次いで混合物を２００ｒｎｌの６．
Ｎ ＨＧＩＪ及び２００ｇ の氷に注加した。得られ
た混合物を５００ ｍｌのジエチルエーテルで抽出した
。
ｕｏｍｇの二硫化炭素の混合物に、ゆっくり撹拌しなが
ら、ｔｓ、ｏｇ（ｉｉｉミリモル）の生４−ジメチルク
ロマンを０〜５℃で加えた。添加が完了後、撹拌を０℃
で４時間続行した。次いで混合物を２００ｒｎｌの６．
Ｎ ＨＧＩＪ及び２００ｇ の氷に注加した。得られ
た混合物を５００ ｍｌのジエチルエーテルで抽出した
。
このエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し
て油状物とした。これを減圧下に分別蒸留して非点１１
０−１１３°Ｃ（０，０３朋Ｈｇ）の表題化合物を６．
９９．ｌ収率３１％）得た。
て油状物とした。これを減圧下に分別蒸留して非点１１
０−１１３°Ｃ（０，０３朋Ｈｇ）の表題化合物を６．
９９．ｌ収率３１％）得た。
’ＨＮＭＦスにクトル（ＧＤＧｌ ３中）は下記化学シ
フトを示しｆＣ： １．３８（ｓ、 ６Ｈ）、 １．８
２（ｔ、 ２Ｈ。
フトを示しｆＣ： １．３８（ｓ、 ６Ｈ）、 １．８
２（ｔ、 ２Ｈ。
Ｊ＝６Ｈ７）、２゜４３（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．６５（ａａ、ＩＨ。
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．６５（ａａ、ＩＨ。
Ｊ −５Ｈｚ、 Ｊ２ ＝２Ｈｚ ）および７．９３（
ｄ、 ＬＨ，Ｊ−２Ｈｚ）１戸 製造例５４，４−ジメチルクロマン １９．２ｇの２−メチル−４−フェノキシ−１−ブテン
と５０コの無水の弗化水素の混合物を室温で３日間沫存
した。この混合物を次いで５００ ｍｌのジエチルエー
テルで希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸す） ＩＪ
ウム溶液５００ｄずつで２回洗った。これを次いでＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して１７．７ｆ／の表
題化合物を油状物として得た。収率９２チ。
ｄ、 ＬＨ，Ｊ−２Ｈｚ）１戸 製造例５４，４−ジメチルクロマン １９．２ｇの２−メチル−４−フェノキシ−１−ブテン
と５０コの無水の弗化水素の混合物を室温で３日間沫存
した。この混合物を次いで５００ ｍｌのジエチルエー
テルで希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸す） ＩＪ
ウム溶液５００ｄずつで２回洗った。これを次いでＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して１７．７ｆ／の表
題化合物を油状物として得た。収率９２チ。
’ＨＮＭＩ（ス硬りトル（ＣＤＣ１３中）は下記吸収を
示した二ｉ、３３ （ｓ、 ６■（）、 １．７５ （
ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝□Ｈｚ ）。
示した二ｉ、３３ （ｓ、 ６■（）、 １．７５ （
ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝□Ｈｚ ）。
４．１３（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）および６．４７−
７．２７（ｒｎ。
７．２７（ｒｎ。
４Ｈ）ｐ声
製造例６２−メチル−４−フェノキシ−１−ブテン２４
．４＆ （２６０ミリモル）のフェノール、４７．０ｇ
（２８６ミリモル）の２−メチル−４−メチルスルホニ
ルオキ／−１−ブチ７、１（１７，９（７８０ミリモル
）の炭酸カリウム及び３００ ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの混合物を撹拌し３３０℃で６時間加熱し
、５００ ｍｌの氷水νζ注注加た。得られた混合物を
ヘキサノで抽出し、抽出物をいっしょＫしてＭ ＆ｓｏ
４で乾燥し、真空下に蒸発して表題化合物を油状物（
２８，（１，！１’、収率６６％）として得た。
．４＆ （２６０ミリモル）のフェノール、４７．０ｇ
（２８６ミリモル）の２−メチル−４−メチルスルホニ
ルオキ／−１−ブチ７、１（１７，９（７８０ミリモル
）の炭酸カリウム及び３００ ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの混合物を撹拌し３３０℃で６時間加熱し
、５００ ｍｌの氷水νζ注注加た。得られた混合物を
ヘキサノで抽出し、抽出物をいっしょＫしてＭ ＆ｓｏ
４で乾燥し、真空下に蒸発して表題化合物を油状物（
２８，（１，！１’、収率６６％）として得た。
’１（ＮｌｖｆＲスはクトル（ＣＤＣ１３中）は下記吸
収を示した： １．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｔ、２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
収を示した： １．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｔ、２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．９２（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ７、）、 ４．７５（
Ｓ、 ２）（）および６．６２−７．２５ （ｍ、５Ｈ
’） ｆｌＩＸｌ製造例７製造−７チル−４−メチルス
ルホニルオギンー１−ブテン ２００ ｍｌのジクＯ／Ｌ、メタン中２５．！ｉ’ （
２９０ミリモル）の２−メチル−４−ヒｌ−’ロキ／−
１−ブデンと５０．５ｇ（５００ミリモル）のトリエチ
ルアミンの撹拌された溶液に−３〜−５℃で３６．４５
’（３１９ミリモル）ツメタンスルホニルクロリドを部
用した。
Ｓ、 ２）（）および６．６２−７．２５ （ｍ、５Ｈ
’） ｆｌＩＸｌ製造例７製造−７チル−４−メチルス
ルホニルオギンー１−ブテン ２００ ｍｌのジクＯ／Ｌ、メタン中２５．！ｉ’ （
２９０ミリモル）の２−メチル−４−ヒｌ−’ロキ／−
１−ブデンと５０．５ｇ（５００ミリモル）のトリエチ
ルアミンの撹拌された溶液に−３〜−５℃で３６．４５
’（３１９ミリモル）ツメタンスルホニルクロリドを部
用した。
撹拌を１時間撹拌し、次いで反応混合物を５ＱＱ ｒｎ
ｌの氷水に注加した。有機層をとり出し、１０％ＨＧ１
５００ ｍｌで洗い％飽和塩化ナトＩＪウム溶液５００
ｍｔで洗った。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
真空下に蒸発して４７ｇ（収率８９係）の表題化合物を
油状物として得た。
ｌの氷水に注加した。有機層をとり出し、１０％ＨＧ１
５００ ｍｌで洗い％飽和塩化ナトＩＪウム溶液５００
ｍｔで洗った。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
真空下に蒸発して４７ｇ（収率８９係）の表題化合物を
油状物として得た。
１８ ＮＭＲスペクトル（Ｇ１）Ｃ１３中）は下記化学
シフトを示した： ］、、７３ （ｓ、 ３）（）ｔ
２．４．５ （ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ’）、２．９８
（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）およ
び４．７８ （ｂｓ、 ２Ｈ） ｌ１ｉｎ製造例８ Ｎ
−７セチルー４，４−ジメチル−６−（ｌ−ヒドロキシ
エチル）−１，２，３，４−テトラヒト９０キノリン ２５℃の１００ ｍｌの二硫化炭素中１７．８．９（０
，０８８モル）のＮ−アセチル−４，４−ジメチル−１
，２，３，４−デトラヒト１０キノリンの撹拌溶液に６
８．１．９（０，５１２モル）の塩化アルミニウムを３
０分かけて加えた。次いでこの混合物Ｋ ２１．．９．
９ （０，２８モル）の塩化アセチルを緩和な還流が１
ＲｆＩ持されるような速度で加えた。次いで還流を４時
間続行し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物に５
００ｇの氷を加え、水性系をエーテルで抽出した 抽出
物をいっしょにしたものを重炭酸ナトリウムで洗い、次
いでＭｇＳＯ４で乾燥し、算空蒸発ζせた。残渣を珪酸
上でクロマトグラフィーにかけ、エーテルとヘキサノの
容量比３ニアの混合物で溶出し、６、Ｎ−ジアセチル−
４，４−：）メチル−１，２，３，４−テトラ上１−゛
ロキノリンと８．ｔ４−シア七チルー４，４−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒト９０キノリンの混合物９
．１．９を得た。
シフトを示した： ］、、７３ （ｓ、 ３）（）ｔ
２．４．５ （ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ’）、２．９８
（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）およ
び４．７８ （ｂｓ、 ２Ｈ） ｌ１ｉｎ製造例８ Ｎ
−７セチルー４，４−ジメチル−６−（ｌ−ヒドロキシ
エチル）−１，２，３，４−テトラヒト９０キノリン ２５℃の１００ ｍｌの二硫化炭素中１７．８．９（０
，０８８モル）のＮ−アセチル−４，４−ジメチル−１
，２，３，４−デトラヒト１０キノリンの撹拌溶液に６
８．１．９（０，５１２モル）の塩化アルミニウムを３
０分かけて加えた。次いでこの混合物Ｋ ２１．．９．
９ （０，２８モル）の塩化アセチルを緩和な還流が１
ＲｆＩ持されるような速度で加えた。次いで還流を４時
間続行し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物に５
００ｇの氷を加え、水性系をエーテルで抽出した 抽出
物をいっしょにしたものを重炭酸ナトリウムで洗い、次
いでＭｇＳＯ４で乾燥し、算空蒸発ζせた。残渣を珪酸
上でクロマトグラフィーにかけ、エーテルとヘキサノの
容量比３ニアの混合物で溶出し、６、Ｎ−ジアセチル−
４，４−：）メチル−１，２，３，４−テトラ上１−゛
ロキノリンと８．ｔ４−シア七チルー４，４−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒト９０キノリンの混合物９
．１．９を得た。
この混合物をメタノールに溶解し、得られた溶液を０℃
に冷却し次いで４．０ ｇ（０，１０５ミ１ノモル）の
水素化はう素ナトリウムを加えた。この混合物を０℃で
１時間撹拌した。この反応混合物を次いでもとの量の半
分にまで蒸発させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ最後
に真空下に濃縮しＩＣ０残渣を珪酸上でクロマトグラフ
ィーにかけクロロｄＥルムとエタノール９９：（１（容
量／容量）の混合物で溶出して６．０ｇ（収率２８％）
の表題化合物を透明な油状物として得た。
に冷却し次いで４．０ ｇ（０，１０５ミ１ノモル）の
水素化はう素ナトリウムを加えた。この混合物を０℃で
１時間撹拌した。この反応混合物を次いでもとの量の半
分にまで蒸発させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ最後
に真空下に濃縮しＩＣ０残渣を珪酸上でクロマトグラフ
ィーにかけクロロｄＥルムとエタノール９９：（１（容
量／容量）の混合物で溶出して６．０ｇ（収率２８％）
の表題化合物を透明な油状物として得た。
’ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＧ１３中）は下記の吸収を
示した： １．３０（ｓ、６）（）、１．４８（ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
示した： １．３０（ｓ、６）（）、１．４８（ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
３．７７（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、 ４．８２（ｍ
、 ＬＨ）および７．０−７．３（ｍ、 ３Ｊｐｐｍ 製造例９ Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル−１，、２
，３，４−テトラヒト９０キノリン ５０酩のピリジン中１５ｇ（０，９３モル）の４，４−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒト９０キノリンの
撹拌溶液に１４．５．９（０，１８５モル）の塩化アセ
チルを３０分かけて部用した。撹拌を０℃で１時間続行
し。
、 ＬＨ）および７．０−７．３（ｍ、 ３Ｊｐｐｍ 製造例９ Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル−１，、２
，３，４−テトラヒト９０キノリン ５０酩のピリジン中１５ｇ（０，９３モル）の４，４−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒト９０キノリンの
撹拌溶液に１４．５．９（０，１８５モル）の塩化アセ
チルを３０分かけて部用した。撹拌を０℃で１時間続行
し。
次いで反応混合物を２００ｇの氷に注加した。得られた
混合物をエーテルで抽出した。有機抽出物をいっしょに
してｌＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に
洗い、硫酸マグネシウムを使用して乾燥した。このエー
テル溶液を真空下に蒸発してｉｓ、ｓ、ｐ（収率９９φ
）の表題化合物を黄色油状物として得た。
混合物をエーテルで抽出した。有機抽出物をいっしょに
してｌＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に
洗い、硫酸マグネシウムを使用して乾燥した。このエー
テル溶液を真空下に蒸発してｉｓ、ｓ、ｐ（収率９９φ
）の表題化合物を黄色油状物として得た。
’ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３中）は下記吸収を示
した： １．３（Ｓ、６Ｈ）、１．８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ）。
した： １．３（Ｓ、６Ｈ）、１．８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ）。
２．２（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．８（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ）および７．０−７．４（ｍ、 ４Ｈ）Ｉｌｌ１１
製造例１０ ４．４−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン １００ ｍｌのエーテル中１０ｇ（０，２６モル）の水
素化リチウムアルミニウムの還流懸濁液ＶＣ１時間かけ
−Ｃ２００ｍｌのエーテルとテトラヒトゞロフラン２：
１（容址比）の混合物中２１．０．９ （０，２１モル
）の４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリンの溶液を滴加した。還流を１６時
時間桁し、次いでこの冷却した反応混合物に５０ ｍｌ
の水及び５０ｍ１の１０係水酸化すトリウム水溶液を加
えた。
Ｈｚ）および７．０−７．４（ｍ、 ４Ｈ）Ｉｌｌ１１
製造例１０ ４．４−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン １００ ｍｌのエーテル中１０ｇ（０，２６モル）の水
素化リチウムアルミニウムの還流懸濁液ＶＣ１時間かけ
−Ｃ２００ｍｌのエーテルとテトラヒトゞロフラン２：
１（容址比）の混合物中２１．０．９ （０，２１モル
）の４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリンの溶液を滴加した。還流を１６時
時間桁し、次いでこの冷却した反応混合物に５０ ｍｌ
の水及び５０ｍ１の１０係水酸化すトリウム水溶液を加
えた。
水性相をエーテルで抽出し、エーテル抽出物をいっしょ
にしてＭｇＳＯ４で乾燥して真空下に蒸発させて１７．
２．９（収率８９％）の表題化合物を透明な油状物とし
て得た。
にしてＭｇＳＯ４で乾燥して真空下に蒸発させて１７．
２．９（収率８９％）の表題化合物を透明な油状物とし
て得た。
’ＨＮＭＲスイクト／ｌ−（ＣＤＧｌｊ ３中） ｉｉ
下記吸収を示した： １．３０（ｓ、 ６Ｈ）、 １．
７（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
下記吸収を示した： １．３０（ｓ、 ６Ｈ）、 １．
７（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．２５（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）および６．３−７
．２ （ｍ、 ４Ｈ）一 製造例１１ ４．４−ジメチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒト９０ギノリン １３０℃で溶融した状態に加熱された４０．９ （０，
２２モル）の３−メチルクロトンアニリドに、３３．４
ｇ（０，２５モル）の塩化アルミニウムを少しずつ３０
分かけて添加した。ｈａ熱ば１３０°Ｃでさら［３０分
続行し、次いで温度を８５℃に低下させてさらに５ｇ（
０，０３８モル）の塩化アルミニウムをカａえた。＋Ｍ
度を８５℃に１時間維持し、次いで反応混合物を５００
ｇの氷で注意深く処理した。得られた混合物をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空
蒸発させた。残渣をンリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけエーテル対ヘキサンｌ：２の混合物で溶出して、
生成物を含むフラクションをいっしょにし、真空下に蒸
発させた。これにより融点１１１−１１２℃の表題化合
物２３．ｒｇ（収率５９チ）を得た。
．２ （ｍ、 ４Ｈ）一 製造例１１ ４．４−ジメチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒト９０ギノリン １３０℃で溶融した状態に加熱された４０．９ （０，
２２モル）の３−メチルクロトンアニリドに、３３．４
ｇ（０，２５モル）の塩化アルミニウムを少しずつ３０
分かけて添加した。ｈａ熱ば１３０°Ｃでさら［３０分
続行し、次いで温度を８５℃に低下させてさらに５ｇ（
０，０３８モル）の塩化アルミニウムをカａえた。＋Ｍ
度を８５℃に１時間維持し、次いで反応混合物を５００
ｇの氷で注意深く処理した。得られた混合物をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空
蒸発させた。残渣をンリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけエーテル対ヘキサンｌ：２の混合物で溶出して、
生成物を含むフラクションをいっしょにし、真空下に蒸
発させた。これにより融点１１１−１１２℃の表題化合
物２３．ｒｇ（収率５９チ）を得た。
’ＨＮＭＲスはクトルは下記化学シフトを示した：］、
、３３（ｓ、 ６Ｈ）、 ２．４８（ｓ、 ２Ｈ）およ
び６．７−７．３ （ｍ。
、３３（ｓ、 ６Ｈ）、 ２．４８（ｓ、 ２Ｈ）およ
び６．７−７．３ （ｍ。
４Ｈ）１膵
製造例１２３−メチルクロトノアニリド２００ ｄのク
ロロホルム中４．１．９ （０，４４モル）のアニリン
の撹拌された溶液に２５℃でゆっくリド１００ ｍｌの
りｏｏホルム中２５ ｇ （０，２１モル）の３−メチ
ル−クロトノイルクロリド１の溶液を加えた。
ロロホルム中４．１．９ （０，４４モル）のアニリン
の撹拌された溶液に２５℃でゆっくリド１００ ｍｌの
りｏｏホルム中２５ ｇ （０，２１モル）の３−メチ
ル−クロトノイルクロリド１の溶液を加えた。
反応混合物を１．５時間還流し１次いで沈殿物を炉去し
た。このクロロホルム溶液を連続的ＫＩＮＨＣ１、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥
し、真空蒸発させた。これにより３３．５ｇ（収率９ｔ
％）の表題化合物を融点１２２−１２５°Ｃの固体とし
て得た。
た。このクロロホルム溶液を連続的ＫＩＮＨＣ１、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥
し、真空蒸発させた。これにより３３．５ｇ（収率９ｔ
％）の表題化合物を融点１２２−１２５°Ｃの固体とし
て得た。
”ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は下記化学シフト
を示した： １．８５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、２．
２０（ｄ。
を示した： １．８５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、２．
２０（ｄ。
２Ｈ，Ｊ ＝２Ｈｚ ）、 ５．６−５．８ （ｍ、
ＩＨ）−％−よび６９−７．２ （ｍ、 ５Ｈ） Ｉｌ
μ 製造例１．３ ４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル
−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸の混
成無水物 ６０ ｒｎｌのクロロホルム中２．０ ｇ（６，２１ミ
’Ｊ モル）ｏｆ ４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジメ
チル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸
のｆｆｌ拌溶液に０．６９ｇ （６，８３ミリモル）の
トリエチルアミンを添加した。５分撹拌を続行し、次い
でＯ５７４ｇ（６，８３ミＩＪモル）のクロルギ酸工千
ルを２分かけて滴加した。撹拌を一２５℃で４０分続行
して表題の混成無水物のクロロホルム溶液を得た。
ＩＨ）−％−よび６９−７．２ （ｍ、 ５Ｈ） Ｉｌ
μ 製造例１．３ ４−Ｃ（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル
−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸の混
成無水物 ６０ ｒｎｌのクロロホルム中２．０ ｇ（６，２１ミ
’Ｊ モル）ｏｆ ４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジメ
チル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸
のｆｆｌ拌溶液に０．６９ｇ （６，８３ミリモル）の
トリエチルアミンを添加した。５分撹拌を続行し、次い
でＯ５７４ｇ（６，８３ミＩＪモル）のクロルギ酸工千
ルを２分かけて滴加した。撹拌を一２５℃で４０分続行
して表題の混成無水物のクロロホルム溶液を得た。
製造例１４６−プロムメチルー４，４−ジメチルクロマ
ン５、０９ （２８，４ミリモル）の４．４．６−ドリ
メチルクロマン、５．５５ｇの精製されたＮ−ブロムコ
ノ・り酸イミドおよび２００ ｍｌの四塩化炭素の混合
物を１２時間加熱還流した３、コノ・り酸イミドを戸数
し、溶媒を真空下に蒸発させて除去して表題化合物を淡
黄色油状物として得た。
ン５、０９ （２８，４ミリモル）の４．４．６−ドリ
メチルクロマン、５．５５ｇの精製されたＮ−ブロムコ
ノ・り酸イミドおよび２００ ｍｌの四塩化炭素の混合
物を１２時間加熱還流した３、コノ・り酸イミドを戸数
し、溶媒を真空下に蒸発させて除去して表題化合物を淡
黄色油状物として得た。
製造例１．５ （４，４−ジメチル−６−クロマニル）
メチル−トリフェニルホスホニウムプロミド ７．２５＆ （２８，４ミリモル）の６−ブロムメチル
−４，４−ジメチルクロマン、１４．８＆（５６，８ミ
リモル）のトリノエニルホスフィン及びｉｏｏ ａｇの
トルエンの混合物を１２時間加熱還流し、次いで溶媒を
真空下に蒸発させて除去した。残渣（油状物）をジクロ
ルメタン中に溶解し、活性炭で脱色した。溶媒を真空蒸
発除去し残渣をヘキサノで研和し、出発化合物を除去し
た。このようにして得られた生成物ヲトルエンとクロロ
ホルムの混合物から再結晶し、固体を傾瀉した。再結晶
母液を真空下に蒸発させて油状残渣をＩ Ｎ ＨＧｌで
研和し、ジクロルメタンに溶解させた。この溶液をＭＦ
、、ＳＯ２で乾燥し直空下に蒸発させて５２ｇの表題化
合物を淡黄色固体としてイＵた。
メチル−トリフェニルホスホニウムプロミド ７．２５＆ （２８，４ミリモル）の６−ブロムメチル
−４，４−ジメチルクロマン、１４．８＆（５６，８ミ
リモル）のトリノエニルホスフィン及びｉｏｏ ａｇの
トルエンの混合物を１２時間加熱還流し、次いで溶媒を
真空下に蒸発させて除去した。残渣（油状物）をジクロ
ルメタン中に溶解し、活性炭で脱色した。溶媒を真空蒸
発除去し残渣をヘキサノで研和し、出発化合物を除去し
た。このようにして得られた生成物ヲトルエンとクロロ
ホルムの混合物から再結晶し、固体を傾瀉した。再結晶
母液を真空下に蒸発させて油状残渣をＩ Ｎ ＨＧｌで
研和し、ジクロルメタンに溶解させた。この溶液をＭＦ
、、ＳＯ２で乾燥し直空下に蒸発させて５２ｇの表題化
合物を淡黄色固体としてイＵた。
製造例１．６ １−（４，４−ジメチル−６−ドリクロ
マニル）−エチルトリノエニルホスホニウムプロミＶ ３滴のピリジンを含有する１５０ ｒｄのジエチルエー
テル中２９．２ｇ（０，１３モル）の４．４−ジメチル
−６−（ｌ−ヒト１０キシエチル）チオクロマンの撹拌
溶液に０℃で窒素下に５０ｍ１のジエチルエーテル中１
７．６．９（０，０６５モル）の三臭化リンを１時間か
けて部用した。撹拌を０．５時間続け、反応混合物を４
００ ｒｒＬｌの氷水に注加した。得られた混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し
て真空下に蒸発させそ油状物どした。この油状物及び６
ｉのトリフェニルホスフインヲ２００ ｍｌのトルエン
中１５時間加熱還流した。冷却後、上清のトルエンを傾
瀉し、残渣を熱トルエンでＱ１和した。最後に残渣をジ
クロルメタンに溶離し、溶液なＭ ｇｓｏ ４で乾燥し
て真空蒸発させて６０．９ｇの表題ホスホニウム塩を得
た。
マニル）−エチルトリノエニルホスホニウムプロミＶ ３滴のピリジンを含有する１５０ ｒｄのジエチルエー
テル中２９．２ｇ（０，１３モル）の４．４−ジメチル
−６−（ｌ−ヒト１０キシエチル）チオクロマンの撹拌
溶液に０℃で窒素下に５０ｍ１のジエチルエーテル中１
７．６．９（０，０６５モル）の三臭化リンを１時間か
けて部用した。撹拌を０．５時間続け、反応混合物を４
００ ｒｒＬｌの氷水に注加した。得られた混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し
て真空下に蒸発させそ油状物どした。この油状物及び６
ｉのトリフェニルホスフインヲ２００ ｍｌのトルエン
中１５時間加熱還流した。冷却後、上清のトルエンを傾
瀉し、残渣を熱トルエンでＱ１和した。最後に残渣をジ
クロルメタンに溶離し、溶液なＭ ｇｓｏ ４で乾燥し
て真空蒸発させて６０．９ｇの表題ホスホニウム塩を得
た。
特許出願人 ファイザー・インコーボレーテノド（外５
名） 第１頁の続き ［株］発 明 者 アレン・リチャード・ アメリカ合
ネクラスカ アル・スト１ 賢国コネチカット州イースト・ライム、ジョヴノート
２０
名） 第１頁の続き ［株］発 明 者 アレン・リチャード・ アメリカ合
ネクラスカ アル・スト１ 賢国コネチカット州イースト・ライム、ジョヴノート
２０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 （式中Ｘハｏ、Ｓ、Ｓｏ、５ｏ２ｔり１ｄＮＲ２； Ｒ
”ｌ、ｊＨ’！ タｕ ＧＨ３； Ｙ ハＯＨ−ＯＲ３
’ｊ ｋ ｎ ＮＨＲ−ｎ ｎ セロまたは１ ： Ｒ
ＩｔｉＨ，ＧＨ３ｉｆｃハｃｏ−ＣＨ３： Ｒハ炭素数
１〜５のアルキルまたはフェニル：ＲはＨ，１ｆｌｌ〜
５のアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルまたは５
−テトラゾリルである）の化合物およびその医薬として
適当な酸付加塩およびその医薬として適当な塩基塩。 （２）Ｒが水素である特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項の化合物
。 （４）ｎがゼロである特許請求の範囲第２項または第３
項の化合物、 （５）ＸがＯである特許請求の範囲第４項の化合物。 （６）ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ□である特許請求の範囲
第４項の化合物。 （力 ＹがＯＨである特許請求の範囲第５項または第６
項の化合物。 （８）ＹがＯＲであり、Ｒが上記アルキルである特許請
求の範囲第５項または第６項の化合物。 （９）医薬用担体及び下記式の化合物またはその医薬と
して適当な酸付加塩あるいはその医薬として適当な塩基
塩からなる軟骨減成阻止用組成物。 （式中ｘはＯ，Ｓ、 Ｓｏ、 ５ｏ２ｔ７’ｃハＮＲ；
ＲＵＨまたはＣＨ３；Ｙは○Ｈ，ＯＲまたはＮＨＲ、
ｎはゼロまたは１；Ｒ２はＨ２ＣＲ３またはＧｏ−Ｃ；
Ｒ３； Ｒ３ハ炭素数１〜５のアルキルまたはフェニル
；Ｒ４［８，炭素数１〜５のアルキル、フェニル、ヒド
ロキシフェニルまたは５−テトラゾリルである）００式 （式中Ｘはｏ、 ｓ、 ｓｏ、 ｓｏ２捷たはＮＲ；Ｒ
はＨまたはＯＨ３：ＹはＯＨ、ＯＲまたはＮＨＲ，ｎは
ゼロまたは１；ＲはＨ，０Ｈ３ｊたはＧｏ−ＯＨ３；Ｒ
は炭素数１〜５のアルキル捷たはフェニル；ＲｉｄＨ，
炭素数１〜５のアルキル、フェニル。 ヒドロキシフェニル捷たは５−テトラゾリルである） の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩またはそ
の医薬として適当な塩基塩の製造方法において： （式中２はクロルまたはブロム；ＸはＯ，Ｓ。 ｓｏ、ｓｏ２寸たはＮＣＯＣＨ３； ＲはＨまた（ｌ−
ｉＣＨ３である） ノホスホニウムノ＼ライト１を 式 （式中ｎはゼロ咬たば１；ＹはＯＲ、Ｒは炭素数１〜５
のアルキルまたはフェニルである）のアルデヒドと反応
させ、所望ならば下記変換（１）ないしく１■）の１つ
またはそれ以上を行うことを特徴とする方法。 （１） ＯＲ（Ｒは炭素数１〜５のアルキルまたはフェ
ニル）であるＹをＯＨであるＹに加水分解する； （Ｉｔ） Ｎ０ＯＣＨａ ｆ アルＸ ヲＮＨＴ アル
Ｘ Ｋ 加水分解する； （ｌｉｉ） ＯＨであるＹをＮＨＲであるＹＫ転化する
（ここでＲけＨ１炭素数１〜５のアルキル。 フェニル、ヒドロキシフェニルまたハ５− テトラゾリ
ル）；および （ｌｖ） ＮＨｆあルＸヲＮＣＨ３テあるＸＶｃメチル
化する。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51103783A | 1983-07-05 | 1983-07-05 | |
| US511037 | 1983-07-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036461A true JPS6036461A (ja) | 1985-02-25 |
| JPH0353302B2 JPH0353302B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=24033201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59139750A Granted JPS6036461A (ja) | 1983-07-05 | 1984-07-05 | 軟骨減成阻止剤およびその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130795B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6036461A (ja) |
| AT (1) | ATE38835T1 (ja) |
| DE (1) | DE3475305D1 (ja) |
| DK (1) | DK326784A (ja) |
| GR (1) | GR81647B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07150267A (ja) * | 1993-11-30 | 1995-06-13 | Nobuhiro Segou | 金属再収方法 |
| JP2012188425A (ja) * | 2004-10-28 | 2012-10-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 光学活性４，４−二置換オキサゾリジン誘導体製造のための方法 |
| JP2017537140A (ja) * | 2014-10-10 | 2017-12-14 | ハイ フォース リサーチ リミテッド | 蛍光合成レチノイド |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU86351A1 (fr) * | 1986-03-12 | 1987-11-11 | Oreal | Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire |
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| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US4810804A (en) * | 1987-03-26 | 1989-03-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
| AU626881B2 (en) * | 1988-07-14 | 1992-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals |
| US4992468A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
| US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5006550A (en) * | 1989-12-29 | 1991-04-09 | Allergan, Inc. | Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5013744B1 (en) * | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
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| WO1992014725A1 (en) * | 1991-02-13 | 1992-09-03 | Allergan, Inc. | Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
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