JPH054383B2 - - Google Patents
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- JPH054383B2 JPH054383B2 JP58027851A JP2785183A JPH054383B2 JP H054383 B2 JPH054383 B2 JP H054383B2 JP 58027851 A JP58027851 A JP 58027851A JP 2785183 A JP2785183 A JP 2785183A JP H054383 B2 JPH054383 B2 JP H054383B2
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- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
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Description
本発明はアセメタシンの製造法に関する。
インドール誘導体は医薬及び獣医薬において消
炎剤として使用し得ることがすでに明らかにされ
ている。例として次のものを挙げることができ
る：シナメタシン〔INN；１−シンナモイル−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢
酸〕及びインドメタシン〔INN；１−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３
−インドール酢酸〕。両化合物は強い酸官能基を
有し、従つて副作用が避けられない。かくて、ソ
リンカ（J.Solinca）（Arzneimittelforschung
〔Drug Research〕21，No.11A（1971），1834頁参
照）は比較的弱い副作用として、神経感作的病
気、例えば頭痛、めまい及び集中力困難を極めて
度々観察しており、また度々食欲の損失、嘔気、
胃痛及び下痢による消化不良、わずかなきびしい
例として腸出血及び胃潰瘍、並びに或る場合には
神経障害の症状を見出している。モランデイ
（G.Morandi）及びセルニ（U.Serni）
（Arzneimittelforschung〔Drug Research〕21，
No.11a（1971），1834頁参照）は副作用のために、
ほとんどの場合に患者10人中１人は治療を中止し
なければならないことを見出している。 一般式（） 式中、Ｘは−COO−または−CONH−を表わ
し、そして Ｒはテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒド
ロピラニル−２−イル、アルコキシベンゾイル、
またはヒドロキシル基で随時置換されていてもよ
い直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表わすか、
或いはＸ−Ｒは一緒になつてオキサゾリン環を形
成し、該環はアルキル基で置換されていてもよ
い、 のインドール誘導体及び塩基によるその製剤上許
容し得る塩は、炎症に起因する病気の場合及びリ
ューマチ型の病気の場合に有利な効果を有する。
更に本化合物はデスクロルアセメタシンを含まぬ
アセメタシンを製造する際に出発化合物として有
利に用いられる。この目的に用いる場合、保護基
は必要に応じて開裂剤を用いて、容易に分裂させ
ることができ、アセメタシンを高収率及び高純度
で得ることができる。 一般式（）のインドール誘導体は、一般式
（） 式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土金属
の対応する化学量論的量、好ましくはカリウムま
たはナトリウムを表わす、 のインドールカルボン酸の塩及び一般式（） Hal−CH2−Ｘ−Ｒ （） 式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素、好まし
くは臭素を表わし、そして Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の化合物を不活性有機溶媒または有機溶媒と水と
の混合物の存在下において、−30〜＋70℃の温度
範囲で反応させることによつて製造することがで
きる。 一般式（）の代表的な化合物としてインドー
ルカルボン酸のカリウム塩を用い、そして一般式
（）の化合物を出発物質として用いる場合、反
応過程は次の反応式によつて示すことができる： 出発物質として用いる式（）及び（）の化
合物は公知のものであるか、或いは公知の方法に
よつて製造される。好ましくは式（）の化合物
として次の物質を用いる：テトラヒドロフラン−
２−イル−２−プロモアセテート、テトラヒドロ
ピラン−２−イル−２−ブロモアセテート、４−
メトキシベンジル−２−ブロモアセテート、Ｎ−
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）
−２−ブロモアセトアミド及び４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル−メチルブロマイ
ド。 本反応は希釈剤の存在下において有利に行われ
る。適当な希釈剤は一般に全ての不活性溶媒、好
ましくは不活性有機溶媒である。これらには好ま
しくは有極性及び非プロトン性溶媒、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタン及びジオキサンが含ま
れる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド及びヘキサメチルリン酸トリアミドを用いるこ
とが殊に好ましい。温度は比較的に広い範囲に変
えることができ、この反応は一般に約−30℃乃至
＋70℃間の温度で行われる。この反応は好ましく
は０乃至40℃間、殊に好ましくは室温、即ち約15
℃乃至25℃間の温度で行われる。 本反応を大気圧下で行うことが好ましい。 この方法を行う際に、反応体（）及び（）
を有利にはモル量で用いる。一般に処理は、反応
溶液を適当な非水和性溶媒で希釈し、水溶性部分
を洗い出し、有機相を過し、このものをSiO2
上でクロマトグラフイーにかけることによつて行
われる。また、得られるインドール誘導体（アセ
メタシン誘導体）は必要に応じて開裂剤によつて
アセメタシンに容易に転化することができる。 下記の化合物が殊に重要であり、この中でピラ
ニルエステル化合物が好ましい： 本発明者等は、上述した知見に基き、特許を請
求する発明として、一般式 式中、Ｍはアルカリ金属または相当する化学量
論的量のアルカリ土金属を表わす、 のインドールカルボン酸の塩を、不活性有機溶媒
または有機溶媒と水との混合物の存在下で、 一般式 Hal−CH2−XR 式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素を表わ
し、Ｘは−COO−を表わし、そしてＲはテトラ
ヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−
２−イル、アルコキシベンジルまたは直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは、
XRは一緒になつて−CO−NH−Ｃ（CH3）2−
CH2OHまたは を形成する、 の化合物と反応させて一般式 式中、ＸおよびＲは前記の意味を有する、 のインドール誘導体を生成させ、次いで、式 のアセメタシンを製造する方法において、加水分
解を氷酢酸／HClまたはｐ−トルエンスルホン酸
の存在下で行なうことを特徴とする方法をここに
提供する。 新規の活性化合物は強い抗炎症作用を有する。
かくて、炎症の公知の薬理学的モデル、ラツトの
足のカオリン浮腫〔Kemper，Z.ges.exp.
Med.131，407（1959）参照〕の場合、医薬に用い
られる炎症抑制剤に対応し、そして或る場合には
これを超える成果が達成された。消炎剤の活性の
尺度を表わす血清タン白のスルフヒドリル基活性
増加に関してさえも〔D.A.Gerber等、Biochem.
Pharmacol.16，115（1967）参照〕、本発明による
大部分の化合物は比較物質として用いられるフル
フエナミン酸よりも実質的にすぐれている。リユ
ーマチ型の病気を防除する際に、従つて本発明に
よる化合物は有望な薬剤である。 本発明には、無毒性の不活性な薬剤的に適する
賦形剤に加えて、本発明による活性化合物の１種
またはそれ以上を含有するか、或いは本発明によ
る活性化合物の１種またはそれ以上からなる薬剤
調製物並びに該調製物の製造方法が含まれる。 無毒性の不活性な薬剤的に適する賦形剤とは、
固体、半固体または液体希釈剤、充填剤及びあら
ゆる種類の組成物補助剤であることを理解すべき
である。 好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプ
セル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳
液を挙げることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には
普通の賦形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、
例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びシリカ、（ｂ）結合剤、例
えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、（ｃ）
ヒユーメクタント、例えばグリセリン、（ｄ）崩
壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイン、
（ｆ）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム
化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール
及びグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、
例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉ）
潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アグネシウム及び固体のポリエ
チレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示し
た化合物の混合物と共に本活性化合物またはその
複数を含ませることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻
を与えることができ、またこれらの形態のものは
腸管の或る部分で、場合によつては徐放性にして
活性化合物またはその複数のみを、或いはこれを
主として放出するような組成物であることがで
き、使用し得る埋込用組成物の例は重合体物質及
びロウである。 また場合によつては１種またはそれ以上の上記
賦形剤と共に活性化合物またはその複数をマイク
ロカプセル状にすることができる。 坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリ
エチレングリコール、脂肪例えばカカオ脂、及び
高級エステル（例えばC14−アルコールとC16−脂
肪酸）、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。 溶液及び乳液には活性化合物またはその複数に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び
乳剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、、安息香酸ベンジル、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメ
チルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、
トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び
ゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレング
リコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。 非経口投与に対しては、また溶液及び乳液は血
液と等張である無菌状態であることができる。 懸濁液には活性化合物またはその複数に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、
エチルアルコールまたはブロピレングリコール、
懸濁剤例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及
びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メ
タ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及び
トラガカント、或いはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。 また上記の調製物形態には着色剤、保存剤並び
に臭い及び風味を改善する添加物、例えばハツカ
油及びユーカリ油、及び甘味料例えばサツカリン
を含ませることができる。 治療的に活性化合物が好ましくは上記の薬剤調
製物中に全混合物の約0.1〜99.5重量％、好まし
くは約0.5〜95重量％の濃度で存在すべきである。 また上記の薬剤調製物には本発明による活性化
合物に加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方
法において、例えば活性化合物またはその複数を
賦形剤またはその複数と混合することによつて製
造される。 また本発明には上記の病気の予防、軽減及び／
または治療に対して医薬及び獣医薬として本発明
による活性化合物及び本発明による活性化合物の
１種またはそれ以上を含む薬剤調製物の使用が含
まれる。 活性化合物または薬剤調製物は局部的、経口
的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好
ましくは経口的に投与することができる。 一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の
成果を得るために、本発明による活性化合物また
はその複数を24時間当り約0.1〜約200mg／Kg体
重、好ましくは0.5〜10mg／Kgの合計量で、場合
によつては数回に分割して投与することが有利で
あることがわかつた。個々の投薬量は好ましくは
約0.1〜約70mg／Kg体重、殊に0.1〜2.0mg／Kgの量
で本発明による活性化合物またはその複数を含有
する。しかしながら、上記の投薬量からはずれる
必要があり、殊にそのことは処置する物体の種類
及び体重並びに病気の性質及び重さに依存する。 新規のアセメタシン誘導体は各場合に特定の実
施例においてその化学名及びその式に基づいて特
徴づけられる。実施例において、各々の場合に一
般式（）に対応する−Ｘ−Ｒによつて表わされ
る基のみを示す。 実施例 １ テトラヒドロフラン−２−イル〔１−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセトキシ〕−アセテートの
製造 テトラヒドロフラン−２−イル−２−プロモアセ
テート ブロモ酢酸6.95ｇ（0.05モル）及び２，３−ジ
ヒドロフラン2.80ｇ（0.4モル）を水分の不存在
下において室温で反応させ、この混合物を５時間
後に攪拌することにより（ブロモ酢酸は定量的に
転化された）、グリコール酸誘導体が得られた。
この反応溶液を単離せずに次の合成工程に用い
た。このグリコール酸は式 を有していた。 アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸3.58ｇ（0.01モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
乾燥し且つ粉末にした炭酸カリウム0.7ｇ
（0.0051モル）を加え、55℃で攪拌しながらカリ
ウム塩を生成させた。 次に上記の反応溶液７ｇ〔＝2.1ｇ（0.01モ
ル）〕をカリウム塩の透明な溶液に室温で滴下し
た。２時間後、反応が終了した（pH値約４）。 反応混合物を０℃に冷却し、冷酢酸エチル200
mlを加え、この混合物を順次氷冷した半飽和重炭
酸カリウム溶液及び水冷した高度に希釈した重炭
酸カリウム溶液と共に、そして氷水と共に３回振
盪することによつて抽出した。Na2SO4／K2CO3
上で乾燥した後、過剰量の２，３−ジヒドロフラ
ン及び溶媒を回転蒸発機中にて10℃及び40mmHg
で除去し、残渣として黄色油6.8ｇが得られた。 この油は水分の不存在下で（ソーダライム管）、
強度の凍結において２日後、結晶し始めた。結晶
化を終了させるために、四塩化炭素（K2CO3上
で乾燥したもの）４ml中で十分に攪拌し、この混
合物を冷所（冷蔵庫）に保持した。 吸引過した結晶を少量のCCl4で洗浄し、デ
シケーター中でKOH／パラフイン砕片上にて乾
燥した。収率：理論量の69.6％；融点86〜88℃。 酢酸−アセメタシンの製造 本発明によるアセメタシン誘導体の保護基の分裂 上記の方法で製造したテトラヒドロフラニルエ
ステル（3.3ｇ）を氷酢酸30mlに溶解し、この溶
液を40〜50℃に30分間加熱した。この過程中に保
護基が定量的に分裂した。氷酢酸を留去した後、
残渣を四塩化炭素から結晶させた。吸引過した
結晶をデシケーター中にてKOH上で乾燥した。 溶媒を除去した母液に、半飽和重炭酸カリウム
溶液10ml及びテトラヒドロフラン15mlを加え、こ
の混合物を十分に攪拌し、エーテル20mlで３回抽
出した。アルカリ性の相を酸性にし、酢酸エチル
で抽出し、有機相を洗浄して中性にした。有機相
をNa2SO4上で乾燥した後、このものを濃縮し、
残渣を四塩化炭素から結晶させた。 合計収量：3.5ｇ＝理論量の84.2％ 実施例 ２ テトラヒドロピラン−２−イル〔１−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセトキシ〕−アセテートの
製造 テトラヒドロピラン−２−イルブロモアセテート ブロモ酢酸6.95ｇ（0.05モル）及び３，４−ジ
ヒドロ−2H−ピラン33.6ｇ（0.4モル）を水分の
不存在下にて且つN2の保護雰囲気下にて室温で
反応させ、この混合物を17時間攪拌することによ
り（薄層クロマトグラフイー及びNMRによれば
ブロモ酢酸の定量的転化）、グリコール酸誘導体
が得られた。この反応溶液を単離せずに次の合成
工程に用いた。このグリコール酸誘導体は式 を有していた。 アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸3.58ｇ（0.01モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
乾燥し且つ粉砕した炭酸カリウム0.7ｇ（0.0051
モル）を加え、55℃で６時間攪拌しながら、カリ
ウム塩を生成させた。 次に上記の反応溶液8.1ｇ（ほぼ0.01モル）を
カリウム塩の透明な溶液に室温で10分間にわたつ
て滴下した。２時間後、反応が終了した（pH値
６）。 この反応混合物に酢酸エチル100mlを加え、こ
の混合物を順次半飽和重炭酸カリウム溶液、そし
て更に希釈した重炭酸カリウム溶液で４回振盪す
ることによつて抽出した。この溶液をNa2SO4／
K2CO3上で乾燥した後、これを過し、溶媒を
回転蒸発機中にて20℃及び60mmHgで除去した。
過剰量の３，４−ジヒドロ−2H−ピランを20℃
及び20mmHgで留去した。 この油の結晶化は、種結晶の存在下において且
つ水分の不存在下において（ソーダライム管）強
い凍結で始まつた。結晶化を終了させるために、
四塩化炭素（K2CO3上で乾燥したもの）４mlと
共に十分に攪拌し、この混合物を冷所（冷蔵庫）
に保持した。 吸引別した結晶を少量のCCl4で洗浄し、デ
シケーター中で乾燥した（パラフイン／KOH）。 母液から得られた油は、石油エーテル25mlを加
え、そしてこの混合物を−15℃で２週間放置した
後、完全に結晶した。 合計収量：4.6ｇ＝理論量の92.0％。 アセメタシンの製造 本発明によるアセメタシン誘導体の保護基の分裂 上記の方法で製造したテトラヒドロピラニルエ
ステル（4.6ｇ）をトルエン30mlに溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸５mgを加え、この混合物を室
温で１時間攪拌した。褐色の反応溶液からトルエ
ン及び生じた３，４−ジヒドロ−2H−ピランを
回転蒸発機中にて30℃で除去した；更にトルエン
を加え、同様の方法でこのトルエンを除去した。 アセトン30mlに30℃で溶解した上記の残渣に、
水10ml及び種結晶を加え、次に攪拌しながら１時
間にわたり、再び水10mlを滴下した。この物質は
容易に結晶しなかつた。 生成物を吸引別し、四塩化炭素で２回洗浄し
た後、ほとんど無色の物質が得られた。溶媒を除
去した母液から残渣が得られ、このものを四塩化
炭素から再結晶した際、更に生成物2.9ｇを得た。 合計収量：3.9ｇ＝理論量の93.8％。 実施例 ３ ４−メトキシベンジル−〔１−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセトキシ〕−アセテートの製造 ４−メトキシベンジル２−ブロモアセテート ブロモアセチルブロマイド20.2ｇ（0.1モル）
をトルエン100mlに溶解し、この溶液を−10℃に
冷却し（CaCl2管）、ピリジン8.7ｇ（0.11モル）
を−10℃で滴下した。その後、この混合物に−10
℃で20分間にわたり、トルエン20mlに溶解した４
−メトキシベンジルアルコール13.8ｇ（0.1モル）
を滴下し、混合物をこの温度で１時間反応させ
た。 室温に加温した反応混合物を水で４回振盪する
ことによつて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、回転
蒸発機中で溶媒を除去し、10-2mmHg及び40℃で
脱気した。 残渣：23.9ｇ＝理論量の92.3％；褐色油、この
ものを更に精製せずに次の工程に用いた。 アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸7.16ｇ（0.02モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド40mlに溶解し、
乾燥し且つ粉砕した炭酸カリウム1.38ｇを加え、
５時間後に透明な黄色溶液を生じるまで、55℃で
攪拌しながらカリウム塩を生成させた。 ４−メトキシベンジル２−ブロモアセテート
5.18ｇ（6.02モル）を室温で加え、この混合物を
３時間反応させた（pH値６〜７）。この反応混合
物に酢酸エチル200mlを加え、混合物を水200mlで
４回振盪することにより、次に半飽和重炭酸カリ
ウム溶液で２回振盪することによつて抽出し、水
で洗浄して中性にした。有機相をNa2SO4上で乾
燥し、過し、溶媒を回転蒸発機中で蒸発させた
後、油状の残渣が得られ、このものをエーテル／
ジイソプロピルエーテルから結晶させ、9.4ｇ＝
理論量の87.8％の収量で無色の結晶を得た；融点
88〜90℃ アセメタシンの製造 本発明によるアセメタシン誘導体の保護基の分裂 上記の如くして製造した４−メトキシベンジル
エステル（5.35ｇ＝0.01モル）をアニソール5.4ｇ
（0.05モル）に溶解し、氷酢酸／HCl（HCl75.9
mg／ml）0.73ｇ（0.02モル）を攪拌し且つ水分の
不存在下で加えた。５時間の反応時間後、転化は
定量的であつた。 上記の反応混合物に酢酸アンモニウム1.8ｇ
（0.023モル）を加え、この混合物を10分間攪拌
し、水20mlを加え、更に攪拌を10分間続けた。そ
の後、この混合物をトルエン40mlで抽出し、有機
相を洗浄して中性にし、Na2SO4上で乾燥し、溶
媒を留去した。残渣を石油エーテル200mlと共に
十分に攪拌した。結晶を生じ、このものを吸引
別し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
この物質を、塩化メチレンに溶解し、四塩化炭素
80mlを加え、そして70℃で塩化メチレンを留去す
ることによつて精製した。アセメタシンが室温で
結晶した。 トルエンから再結晶し、2.8ｇ＝理論量の67.3
％の収量で、融点150〜151℃の純物質を得た。 実施例 ４ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２
−イル）−〔１−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチルインドール−３−アセト
キシ〕−アセトアミドの製造 Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２
−イル）−２−ブロモアセトアミド １−ヒドロキシ−２−メチル−２−アミノプロ
パン35.6ｇ（0.4モル）を無水塩化メチレン100ml
に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、この溶液に
３時間50分間にわたり、水分の不存在下で且つ０
℃の温度を保持しながら、塩化メチレン100mlに
溶解したブロモアセチルブロマイド40.4ｇ（0.2
モル）を滴下した。この混合物を室温で更に２時
間反応させた。１−ヒドロキシ−２−メチル−２
−アミノプロパン臭化水素酸塩を吸引別し、塩
化メチレンで洗浄した。液から溶媒を蒸発させ
て得られた淡黄色油を、塩化メチレン／イソプロ
パノール（95：５；９：１；４：１）を用いて、
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。 収量＝17.3ｇ＝理論量の41.2％；融点61〜63℃ アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸17.9ｇ（0.05モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、
粉砕した炭酸カリウム3.7ｇ（0.027モル）の添加
後、60℃７時間後にカリウム塩に転化された。上
記の如くして得られた化合物11.3ｇ（0.054モル）
を室温で加え反応を45℃で３時間行つた。 溶媒を留去した後に得られた油状の残渣を酢酸
エチル200mlに溶解し、この溶液から、半飽和炭
酸カリウム溶液と共に３回振盪して抽出すること
より、未反応の出発酢酸誘導体を除去し、水で洗
浄して中性にした。有機相から、このものを乾燥
し（Na2SO4）、過し、そして溶媒を蒸発させ
た後、残渣が得られ、このものをエーテル／ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶した。母液からの
残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
た。 合計収量：19.4ｇ＝理論量の79.7％、融点107
〜109℃。 アセメタシンの製造 四二酸化窒素による保護基の分裂 ａ ボンべから四二酸化窒素3.4ｇを、水分の不
存在下において〔シツコペント（Siccopent）
管〕、細いサイフオン管によつて冷却トラツプ
中に凝縮させ、冷無水テトラヒドロフランで容
量12mlに希釈した（青色溶液）。 ｂ アセメタシン誘導体2.4ｇ（0.005モル）を氷
酢酸５mlに溶解し、無水ジオキサン５ml及び酢
酸ナトリウム1.64ｇ（0.02モル）を加え、この
混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。その
後、溶液ａ）を０℃で滴下し、この混合物をこ
の温度で２時間反応させた（アセメタシン誘導
体の定量的転化）。 反応混合物を氷上に注ぎ、冷エーテルで抽出し
た。エーテル相を順次氷冷水、氷冷重炭酸カリウ
ム溶液及び氷水で十分に洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、過し、回転蒸発機中にて０℃で80mlに濃
縮した。次に炭酸カリウム（細かく粉砕したも
の）0.7ｇ（0.005モル）を加え、この混合物を攪
拌し且つ水分の不存在下において０℃で３時間反
応させた。生じたガスをビユーレツトに捕集した
（０℃＝165ml；理論量：224ml）。この混合物を室
温で一夜放置した際、もはや実質的なガスの発生
はなかつた；しかしながら、物質が沈殿し、この
ものから、エーテル性溶液をデカンテーシヨン
し、沈殿物を酢酸で酸性にし、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した後、アセメタシン700mgが得られた。 上記のエーテル抽出のアルカリ性−水性母液か
ら、酸性化及び抽出によつて更に主としてアセメ
タシン200mgが得られた。 次に上記の900mgをシクロヘキサン／酢酸エチ
ル／氷酢酸（10：10：１）を用いてシリカゲルで
上でクロマトグラフイーにかけた。 実施例 ５ （４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−
イル）−メチル１−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドールアセテー
トの製造 ４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル−メチルブロマイド まず （0.01モル）を水分の不存在において（CaCl2
管）導入し、CH2Cl2５mlに溶解した塩化チオニ
ル3.5ｇ（0.03モル）を攪拌しながら室温で滴下
した（温度は26℃に上昇）。その後、この混合物
を２時間40℃に加熱し、次に室温に放冷し、攪拌
しながらエーテル25mlを加え、黄色油が分離し
た。このものを分離し、再びエーテル25mlと共に
十分に攪拌した。エーテル25mlを再びこの油に注
ぎ、このものを１回再単離し、この混合物を−10
℃に冷却し、攪拌しながら冷20％NaOH5mlを加
えた。エーテル相を分離し、水相を再びエーテル
で抽出した後、合液したエーテル相をNaCl溶液
と共に振盪することによつて抽出し、Na2SO4上
で乾燥し、過し、そして回転蒸発機中で溶媒を
除去した。 残渣：橙色の油0.9ｇ、このものを更に精製せ
ずに次の合成に用い、このものは次の構造式を有
していた： アセメタシン誘導体 ａ １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチルインドール−３−酢酸1.43ｇ
（0.004モル）を無水ジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、N2の保護雰囲気下で水分の不存在
下にて且つ攪拌しながら、粉砕した炭酸カリウ
ム0.28ｇ（0.002モル）を加えた後、40℃で1.5
時間後にカリウム塩に転化した。その後、４、
４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル−
メチルブロマイド0.77ｇ（0.004モル）を加え、
反応を60〜70℃で5.5時間行つた（pH値６〜
７）。 水流ポンプによる真空下にて40℃でジメチル
ホルムアミドを留去した後に得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、この溶液を重炭酸カリウム
溶液と共に振盪して抽出し、乾燥し（Na2
SO4）、過し、溶媒を蒸発させた。 残渣：褐色油1.4ｇ。 ｂ から
炎剤として使用し得ることがすでに明らかにされ
ている。例として次のものを挙げることができ
る：シナメタシン〔INN；１−シンナモイル−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢
酸〕及びインドメタシン〔INN；１−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３
−インドール酢酸〕。両化合物は強い酸官能基を
有し、従つて副作用が避けられない。かくて、ソ
リンカ（J.Solinca）（Arzneimittelforschung
〔Drug Research〕21，No.11A（1971），1834頁参
照）は比較的弱い副作用として、神経感作的病
気、例えば頭痛、めまい及び集中力困難を極めて
度々観察しており、また度々食欲の損失、嘔気、
胃痛及び下痢による消化不良、わずかなきびしい
例として腸出血及び胃潰瘍、並びに或る場合には
神経障害の症状を見出している。モランデイ
（G.Morandi）及びセルニ（U.Serni）
（Arzneimittelforschung〔Drug Research〕21，
No.11a（1971），1834頁参照）は副作用のために、
ほとんどの場合に患者10人中１人は治療を中止し
なければならないことを見出している。 一般式（） 式中、Ｘは−COO−または−CONH−を表わ
し、そして Ｒはテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒド
ロピラニル−２−イル、アルコキシベンゾイル、
またはヒドロキシル基で随時置換されていてもよ
い直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表わすか、
或いはＸ−Ｒは一緒になつてオキサゾリン環を形
成し、該環はアルキル基で置換されていてもよ
い、 のインドール誘導体及び塩基によるその製剤上許
容し得る塩は、炎症に起因する病気の場合及びリ
ューマチ型の病気の場合に有利な効果を有する。
更に本化合物はデスクロルアセメタシンを含まぬ
アセメタシンを製造する際に出発化合物として有
利に用いられる。この目的に用いる場合、保護基
は必要に応じて開裂剤を用いて、容易に分裂させ
ることができ、アセメタシンを高収率及び高純度
で得ることができる。 一般式（）のインドール誘導体は、一般式
（） 式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土金属
の対応する化学量論的量、好ましくはカリウムま
たはナトリウムを表わす、 のインドールカルボン酸の塩及び一般式（） Hal−CH2−Ｘ−Ｒ （） 式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素、好まし
くは臭素を表わし、そして Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の化合物を不活性有機溶媒または有機溶媒と水と
の混合物の存在下において、−30〜＋70℃の温度
範囲で反応させることによつて製造することがで
きる。 一般式（）の代表的な化合物としてインドー
ルカルボン酸のカリウム塩を用い、そして一般式
（）の化合物を出発物質として用いる場合、反
応過程は次の反応式によつて示すことができる： 出発物質として用いる式（）及び（）の化
合物は公知のものであるか、或いは公知の方法に
よつて製造される。好ましくは式（）の化合物
として次の物質を用いる：テトラヒドロフラン−
２−イル−２−プロモアセテート、テトラヒドロ
ピラン−２−イル−２−ブロモアセテート、４−
メトキシベンジル−２−ブロモアセテート、Ｎ−
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）
−２−ブロモアセトアミド及び４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル−メチルブロマイ
ド。 本反応は希釈剤の存在下において有利に行われ
る。適当な希釈剤は一般に全ての不活性溶媒、好
ましくは不活性有機溶媒である。これらには好ま
しくは有極性及び非プロトン性溶媒、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタン及びジオキサンが含ま
れる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド及びヘキサメチルリン酸トリアミドを用いるこ
とが殊に好ましい。温度は比較的に広い範囲に変
えることができ、この反応は一般に約−30℃乃至
＋70℃間の温度で行われる。この反応は好ましく
は０乃至40℃間、殊に好ましくは室温、即ち約15
℃乃至25℃間の温度で行われる。 本反応を大気圧下で行うことが好ましい。 この方法を行う際に、反応体（）及び（）
を有利にはモル量で用いる。一般に処理は、反応
溶液を適当な非水和性溶媒で希釈し、水溶性部分
を洗い出し、有機相を過し、このものをSiO2
上でクロマトグラフイーにかけることによつて行
われる。また、得られるインドール誘導体（アセ
メタシン誘導体）は必要に応じて開裂剤によつて
アセメタシンに容易に転化することができる。 下記の化合物が殊に重要であり、この中でピラ
ニルエステル化合物が好ましい： 本発明者等は、上述した知見に基き、特許を請
求する発明として、一般式 式中、Ｍはアルカリ金属または相当する化学量
論的量のアルカリ土金属を表わす、 のインドールカルボン酸の塩を、不活性有機溶媒
または有機溶媒と水との混合物の存在下で、 一般式 Hal−CH2−XR 式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素を表わ
し、Ｘは−COO−を表わし、そしてＲはテトラ
ヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−
２−イル、アルコキシベンジルまたは直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは、
XRは一緒になつて−CO−NH−Ｃ（CH3）2−
CH2OHまたは を形成する、 の化合物と反応させて一般式 式中、ＸおよびＲは前記の意味を有する、 のインドール誘導体を生成させ、次いで、式 のアセメタシンを製造する方法において、加水分
解を氷酢酸／HClまたはｐ−トルエンスルホン酸
の存在下で行なうことを特徴とする方法をここに
提供する。 新規の活性化合物は強い抗炎症作用を有する。
かくて、炎症の公知の薬理学的モデル、ラツトの
足のカオリン浮腫〔Kemper，Z.ges.exp.
Med.131，407（1959）参照〕の場合、医薬に用い
られる炎症抑制剤に対応し、そして或る場合には
これを超える成果が達成された。消炎剤の活性の
尺度を表わす血清タン白のスルフヒドリル基活性
増加に関してさえも〔D.A.Gerber等、Biochem.
Pharmacol.16，115（1967）参照〕、本発明による
大部分の化合物は比較物質として用いられるフル
フエナミン酸よりも実質的にすぐれている。リユ
ーマチ型の病気を防除する際に、従つて本発明に
よる化合物は有望な薬剤である。 本発明には、無毒性の不活性な薬剤的に適する
賦形剤に加えて、本発明による活性化合物の１種
またはそれ以上を含有するか、或いは本発明によ
る活性化合物の１種またはそれ以上からなる薬剤
調製物並びに該調製物の製造方法が含まれる。 無毒性の不活性な薬剤的に適する賦形剤とは、
固体、半固体または液体希釈剤、充填剤及びあら
ゆる種類の組成物補助剤であることを理解すべき
である。 好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプ
セル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳
液を挙げることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には
普通の賦形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、
例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びシリカ、（ｂ）結合剤、例
えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、（ｃ）
ヒユーメクタント、例えばグリセリン、（ｄ）崩
壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイン、
（ｆ）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム
化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール
及びグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、
例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉ）
潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アグネシウム及び固体のポリエ
チレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示し
た化合物の混合物と共に本活性化合物またはその
複数を含ませることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻
を与えることができ、またこれらの形態のものは
腸管の或る部分で、場合によつては徐放性にして
活性化合物またはその複数のみを、或いはこれを
主として放出するような組成物であることがで
き、使用し得る埋込用組成物の例は重合体物質及
びロウである。 また場合によつては１種またはそれ以上の上記
賦形剤と共に活性化合物またはその複数をマイク
ロカプセル状にすることができる。 坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、
普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリ
エチレングリコール、脂肪例えばカカオ脂、及び
高級エステル（例えばC14−アルコールとC16−脂
肪酸）、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。 溶液及び乳液には活性化合物またはその複数に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び
乳剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、、安息香酸ベンジル、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメ
チルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、
トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び
ゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレング
リコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。 非経口投与に対しては、また溶液及び乳液は血
液と等張である無菌状態であることができる。 懸濁液には活性化合物またはその複数に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、
エチルアルコールまたはブロピレングリコール、
懸濁剤例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及
びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メ
タ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及び
トラガカント、或いはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。 また上記の調製物形態には着色剤、保存剤並び
に臭い及び風味を改善する添加物、例えばハツカ
油及びユーカリ油、及び甘味料例えばサツカリン
を含ませることができる。 治療的に活性化合物が好ましくは上記の薬剤調
製物中に全混合物の約0.1〜99.5重量％、好まし
くは約0.5〜95重量％の濃度で存在すべきである。 また上記の薬剤調製物には本発明による活性化
合物に加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方
法において、例えば活性化合物またはその複数を
賦形剤またはその複数と混合することによつて製
造される。 また本発明には上記の病気の予防、軽減及び／
または治療に対して医薬及び獣医薬として本発明
による活性化合物及び本発明による活性化合物の
１種またはそれ以上を含む薬剤調製物の使用が含
まれる。 活性化合物または薬剤調製物は局部的、経口
的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好
ましくは経口的に投与することができる。 一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の
成果を得るために、本発明による活性化合物また
はその複数を24時間当り約0.1〜約200mg／Kg体
重、好ましくは0.5〜10mg／Kgの合計量で、場合
によつては数回に分割して投与することが有利で
あることがわかつた。個々の投薬量は好ましくは
約0.1〜約70mg／Kg体重、殊に0.1〜2.0mg／Kgの量
で本発明による活性化合物またはその複数を含有
する。しかしながら、上記の投薬量からはずれる
必要があり、殊にそのことは処置する物体の種類
及び体重並びに病気の性質及び重さに依存する。 新規のアセメタシン誘導体は各場合に特定の実
施例においてその化学名及びその式に基づいて特
徴づけられる。実施例において、各々の場合に一
般式（）に対応する−Ｘ−Ｒによつて表わされ
る基のみを示す。 実施例 １ テトラヒドロフラン−２−イル〔１−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセトキシ〕−アセテートの
製造 テトラヒドロフラン−２−イル−２−プロモアセ
テート ブロモ酢酸6.95ｇ（0.05モル）及び２，３−ジ
ヒドロフラン2.80ｇ（0.4モル）を水分の不存在
下において室温で反応させ、この混合物を５時間
後に攪拌することにより（ブロモ酢酸は定量的に
転化された）、グリコール酸誘導体が得られた。
この反応溶液を単離せずに次の合成工程に用い
た。このグリコール酸は式 を有していた。 アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸3.58ｇ（0.01モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
乾燥し且つ粉末にした炭酸カリウム0.7ｇ
（0.0051モル）を加え、55℃で攪拌しながらカリ
ウム塩を生成させた。 次に上記の反応溶液７ｇ〔＝2.1ｇ（0.01モ
ル）〕をカリウム塩の透明な溶液に室温で滴下し
た。２時間後、反応が終了した（pH値約４）。 反応混合物を０℃に冷却し、冷酢酸エチル200
mlを加え、この混合物を順次氷冷した半飽和重炭
酸カリウム溶液及び水冷した高度に希釈した重炭
酸カリウム溶液と共に、そして氷水と共に３回振
盪することによつて抽出した。Na2SO4／K2CO3
上で乾燥した後、過剰量の２，３−ジヒドロフラ
ン及び溶媒を回転蒸発機中にて10℃及び40mmHg
で除去し、残渣として黄色油6.8ｇが得られた。 この油は水分の不存在下で（ソーダライム管）、
強度の凍結において２日後、結晶し始めた。結晶
化を終了させるために、四塩化炭素（K2CO3上
で乾燥したもの）４ml中で十分に攪拌し、この混
合物を冷所（冷蔵庫）に保持した。 吸引過した結晶を少量のCCl4で洗浄し、デ
シケーター中でKOH／パラフイン砕片上にて乾
燥した。収率：理論量の69.6％；融点86〜88℃。 酢酸−アセメタシンの製造 本発明によるアセメタシン誘導体の保護基の分裂 上記の方法で製造したテトラヒドロフラニルエ
ステル（3.3ｇ）を氷酢酸30mlに溶解し、この溶
液を40〜50℃に30分間加熱した。この過程中に保
護基が定量的に分裂した。氷酢酸を留去した後、
残渣を四塩化炭素から結晶させた。吸引過した
結晶をデシケーター中にてKOH上で乾燥した。 溶媒を除去した母液に、半飽和重炭酸カリウム
溶液10ml及びテトラヒドロフラン15mlを加え、こ
の混合物を十分に攪拌し、エーテル20mlで３回抽
出した。アルカリ性の相を酸性にし、酢酸エチル
で抽出し、有機相を洗浄して中性にした。有機相
をNa2SO4上で乾燥した後、このものを濃縮し、
残渣を四塩化炭素から結晶させた。 合計収量：3.5ｇ＝理論量の84.2％ 実施例 ２ テトラヒドロピラン−２−イル〔１−（４−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセトキシ〕−アセテートの
製造 テトラヒドロピラン−２−イルブロモアセテート ブロモ酢酸6.95ｇ（0.05モル）及び３，４−ジ
ヒドロ−2H−ピラン33.6ｇ（0.4モル）を水分の
不存在下にて且つN2の保護雰囲気下にて室温で
反応させ、この混合物を17時間攪拌することによ
り（薄層クロマトグラフイー及びNMRによれば
ブロモ酢酸の定量的転化）、グリコール酸誘導体
が得られた。この反応溶液を単離せずに次の合成
工程に用いた。このグリコール酸誘導体は式 を有していた。 アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸3.58ｇ（0.01モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
乾燥し且つ粉砕した炭酸カリウム0.7ｇ（0.0051
モル）を加え、55℃で６時間攪拌しながら、カリ
ウム塩を生成させた。 次に上記の反応溶液8.1ｇ（ほぼ0.01モル）を
カリウム塩の透明な溶液に室温で10分間にわたつ
て滴下した。２時間後、反応が終了した（pH値
６）。 この反応混合物に酢酸エチル100mlを加え、こ
の混合物を順次半飽和重炭酸カリウム溶液、そし
て更に希釈した重炭酸カリウム溶液で４回振盪す
ることによつて抽出した。この溶液をNa2SO4／
K2CO3上で乾燥した後、これを過し、溶媒を
回転蒸発機中にて20℃及び60mmHgで除去した。
過剰量の３，４−ジヒドロ−2H−ピランを20℃
及び20mmHgで留去した。 この油の結晶化は、種結晶の存在下において且
つ水分の不存在下において（ソーダライム管）強
い凍結で始まつた。結晶化を終了させるために、
四塩化炭素（K2CO3上で乾燥したもの）４mlと
共に十分に攪拌し、この混合物を冷所（冷蔵庫）
に保持した。 吸引別した結晶を少量のCCl4で洗浄し、デ
シケーター中で乾燥した（パラフイン／KOH）。 母液から得られた油は、石油エーテル25mlを加
え、そしてこの混合物を−15℃で２週間放置した
後、完全に結晶した。 合計収量：4.6ｇ＝理論量の92.0％。 アセメタシンの製造 本発明によるアセメタシン誘導体の保護基の分裂 上記の方法で製造したテトラヒドロピラニルエ
ステル（4.6ｇ）をトルエン30mlに溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸５mgを加え、この混合物を室
温で１時間攪拌した。褐色の反応溶液からトルエ
ン及び生じた３，４−ジヒドロ−2H−ピランを
回転蒸発機中にて30℃で除去した；更にトルエン
を加え、同様の方法でこのトルエンを除去した。 アセトン30mlに30℃で溶解した上記の残渣に、
水10ml及び種結晶を加え、次に攪拌しながら１時
間にわたり、再び水10mlを滴下した。この物質は
容易に結晶しなかつた。 生成物を吸引別し、四塩化炭素で２回洗浄し
た後、ほとんど無色の物質が得られた。溶媒を除
去した母液から残渣が得られ、このものを四塩化
炭素から再結晶した際、更に生成物2.9ｇを得た。 合計収量：3.9ｇ＝理論量の93.8％。 実施例 ３ ４−メトキシベンジル−〔１−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセトキシ〕−アセテートの製造 ４−メトキシベンジル２−ブロモアセテート ブロモアセチルブロマイド20.2ｇ（0.1モル）
をトルエン100mlに溶解し、この溶液を−10℃に
冷却し（CaCl2管）、ピリジン8.7ｇ（0.11モル）
を−10℃で滴下した。その後、この混合物に−10
℃で20分間にわたり、トルエン20mlに溶解した４
−メトキシベンジルアルコール13.8ｇ（0.1モル）
を滴下し、混合物をこの温度で１時間反応させ
た。 室温に加温した反応混合物を水で４回振盪する
ことによつて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、回転
蒸発機中で溶媒を除去し、10-2mmHg及び40℃で
脱気した。 残渣：23.9ｇ＝理論量の92.3％；褐色油、この
ものを更に精製せずに次の工程に用いた。 アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸7.16ｇ（0.02モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド40mlに溶解し、
乾燥し且つ粉砕した炭酸カリウム1.38ｇを加え、
５時間後に透明な黄色溶液を生じるまで、55℃で
攪拌しながらカリウム塩を生成させた。 ４−メトキシベンジル２−ブロモアセテート
5.18ｇ（6.02モル）を室温で加え、この混合物を
３時間反応させた（pH値６〜７）。この反応混合
物に酢酸エチル200mlを加え、混合物を水200mlで
４回振盪することにより、次に半飽和重炭酸カリ
ウム溶液で２回振盪することによつて抽出し、水
で洗浄して中性にした。有機相をNa2SO4上で乾
燥し、過し、溶媒を回転蒸発機中で蒸発させた
後、油状の残渣が得られ、このものをエーテル／
ジイソプロピルエーテルから結晶させ、9.4ｇ＝
理論量の87.8％の収量で無色の結晶を得た；融点
88〜90℃ アセメタシンの製造 本発明によるアセメタシン誘導体の保護基の分裂 上記の如くして製造した４−メトキシベンジル
エステル（5.35ｇ＝0.01モル）をアニソール5.4ｇ
（0.05モル）に溶解し、氷酢酸／HCl（HCl75.9
mg／ml）0.73ｇ（0.02モル）を攪拌し且つ水分の
不存在下で加えた。５時間の反応時間後、転化は
定量的であつた。 上記の反応混合物に酢酸アンモニウム1.8ｇ
（0.023モル）を加え、この混合物を10分間攪拌
し、水20mlを加え、更に攪拌を10分間続けた。そ
の後、この混合物をトルエン40mlで抽出し、有機
相を洗浄して中性にし、Na2SO4上で乾燥し、溶
媒を留去した。残渣を石油エーテル200mlと共に
十分に攪拌した。結晶を生じ、このものを吸引
別し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
この物質を、塩化メチレンに溶解し、四塩化炭素
80mlを加え、そして70℃で塩化メチレンを留去す
ることによつて精製した。アセメタシンが室温で
結晶した。 トルエンから再結晶し、2.8ｇ＝理論量の67.3
％の収量で、融点150〜151℃の純物質を得た。 実施例 ４ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２
−イル）−〔１−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチルインドール−３−アセト
キシ〕−アセトアミドの製造 Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２
−イル）−２−ブロモアセトアミド １−ヒドロキシ−２−メチル−２−アミノプロ
パン35.6ｇ（0.4モル）を無水塩化メチレン100ml
に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、この溶液に
３時間50分間にわたり、水分の不存在下で且つ０
℃の温度を保持しながら、塩化メチレン100mlに
溶解したブロモアセチルブロマイド40.4ｇ（0.2
モル）を滴下した。この混合物を室温で更に２時
間反応させた。１−ヒドロキシ−２−メチル−２
−アミノプロパン臭化水素酸塩を吸引別し、塩
化メチレンで洗浄した。液から溶媒を蒸発させ
て得られた淡黄色油を、塩化メチレン／イソプロ
パノール（95：５；９：１；４：１）を用いて、
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。 収量＝17.3ｇ＝理論量の41.2％；融点61〜63℃ アセメタシン誘導体 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸17.9ｇ（0.05モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、
粉砕した炭酸カリウム3.7ｇ（0.027モル）の添加
後、60℃７時間後にカリウム塩に転化された。上
記の如くして得られた化合物11.3ｇ（0.054モル）
を室温で加え反応を45℃で３時間行つた。 溶媒を留去した後に得られた油状の残渣を酢酸
エチル200mlに溶解し、この溶液から、半飽和炭
酸カリウム溶液と共に３回振盪して抽出すること
より、未反応の出発酢酸誘導体を除去し、水で洗
浄して中性にした。有機相から、このものを乾燥
し（Na2SO4）、過し、そして溶媒を蒸発させ
た後、残渣が得られ、このものをエーテル／ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶した。母液からの
残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
た。 合計収量：19.4ｇ＝理論量の79.7％、融点107
〜109℃。 アセメタシンの製造 四二酸化窒素による保護基の分裂 ａ ボンべから四二酸化窒素3.4ｇを、水分の不
存在下において〔シツコペント（Siccopent）
管〕、細いサイフオン管によつて冷却トラツプ
中に凝縮させ、冷無水テトラヒドロフランで容
量12mlに希釈した（青色溶液）。 ｂ アセメタシン誘導体2.4ｇ（0.005モル）を氷
酢酸５mlに溶解し、無水ジオキサン５ml及び酢
酸ナトリウム1.64ｇ（0.02モル）を加え、この
混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。その
後、溶液ａ）を０℃で滴下し、この混合物をこ
の温度で２時間反応させた（アセメタシン誘導
体の定量的転化）。 反応混合物を氷上に注ぎ、冷エーテルで抽出し
た。エーテル相を順次氷冷水、氷冷重炭酸カリウ
ム溶液及び氷水で十分に洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、過し、回転蒸発機中にて０℃で80mlに濃
縮した。次に炭酸カリウム（細かく粉砕したも
の）0.7ｇ（0.005モル）を加え、この混合物を攪
拌し且つ水分の不存在下において０℃で３時間反
応させた。生じたガスをビユーレツトに捕集した
（０℃＝165ml；理論量：224ml）。この混合物を室
温で一夜放置した際、もはや実質的なガスの発生
はなかつた；しかしながら、物質が沈殿し、この
ものから、エーテル性溶液をデカンテーシヨン
し、沈殿物を酢酸で酸性にし、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した後、アセメタシン700mgが得られた。 上記のエーテル抽出のアルカリ性−水性母液か
ら、酸性化及び抽出によつて更に主としてアセメ
タシン200mgが得られた。 次に上記の900mgをシクロヘキサン／酢酸エチ
ル／氷酢酸（10：10：１）を用いてシリカゲルで
上でクロマトグラフイーにかけた。 実施例 ５ （４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−
イル）−メチル１−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドールアセテー
トの製造 ４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル−メチルブロマイド まず （0.01モル）を水分の不存在において（CaCl2
管）導入し、CH2Cl2５mlに溶解した塩化チオニ
ル3.5ｇ（0.03モル）を攪拌しながら室温で滴下
した（温度は26℃に上昇）。その後、この混合物
を２時間40℃に加熱し、次に室温に放冷し、攪拌
しながらエーテル25mlを加え、黄色油が分離し
た。このものを分離し、再びエーテル25mlと共に
十分に攪拌した。エーテル25mlを再びこの油に注
ぎ、このものを１回再単離し、この混合物を−10
℃に冷却し、攪拌しながら冷20％NaOH5mlを加
えた。エーテル相を分離し、水相を再びエーテル
で抽出した後、合液したエーテル相をNaCl溶液
と共に振盪することによつて抽出し、Na2SO4上
で乾燥し、過し、そして回転蒸発機中で溶媒を
除去した。 残渣：橙色の油0.9ｇ、このものを更に精製せ
ずに次の合成に用い、このものは次の構造式を有
していた： アセメタシン誘導体 ａ １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチルインドール−３−酢酸1.43ｇ
（0.004モル）を無水ジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、N2の保護雰囲気下で水分の不存在
下にて且つ攪拌しながら、粉砕した炭酸カリウ
ム0.28ｇ（0.002モル）を加えた後、40℃で1.5
時間後にカリウム塩に転化した。その後、４、
４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル−
メチルブロマイド0.77ｇ（0.004モル）を加え、
反応を60〜70℃で5.5時間行つた（pH値６〜
７）。 水流ポンプによる真空下にて40℃でジメチル
ホルムアミドを留去した後に得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、この溶液を重炭酸カリウム
溶液と共に振盪して抽出し、乾燥し（Na2
SO4）、過し、溶媒を蒸発させた。 残渣：褐色油1.4ｇ。 ｂ から
【式】の製造
式(2)の化合物9.74ｇ（0.02モル）をｏ−ジクロ
ロベンゼン20mlに溶解し、この溶液を攪拌しなが
ら、水分の不存在下で且つN2の保護雰囲気下で、
５時間還流下（185℃）で加熱した。溶媒を回転
蒸発機中にて45℃及び５×10-2mmHgで留去し、
淡褐色油状残渣（＝9.2ｇ）を球管中で高真空蒸
留に付した。 収量：式(1)6.5ｇ＝理論量の69.3％；沸点194〜
206℃／４×10-4mmHg、黄色油、このものは砕解
し、冷却した後に結晶した；融点51〜53℃。式(1)
の塩酸塩の融点は266／270℃であつた。 アセメタシンの製造
ロベンゼン20mlに溶解し、この溶液を攪拌しなが
ら、水分の不存在下で且つN2の保護雰囲気下で、
５時間還流下（185℃）で加熱した。溶媒を回転
蒸発機中にて45℃及び５×10-2mmHgで留去し、
淡褐色油状残渣（＝9.2ｇ）を球管中で高真空蒸
留に付した。 収量：式(1)6.5ｇ＝理論量の69.3％；沸点194〜
206℃／４×10-4mmHg、黄色油、このものは砕解
し、冷却した後に結晶した；融点51〜53℃。式(1)
の塩酸塩の融点は266／270℃であつた。 アセメタシンの製造
【式】における保護基の分裂
保護基分裂に対する全ての試みは中間生成物
の生成により、主としてオキサゾール環の開鎖を
誘導した。 このものを実施例４に述べた如く、四二酸化窒
素によつて側鎖におけるアミド開裂に付し、アセ
メタシンを生成させた。
誘導した。 このものを実施例４に述べた如く、四二酸化窒
素によつて側鎖におけるアミド開裂に付し、アセ
メタシンを生成させた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｍはアルカリ金属または相当する化学量
論的量のアルカリ土金属を表わす、 のインドールカルボン酸の塩を、不活性有機溶媒
または有機溶媒と水との混合物の存在下で、一般
式 Hal−CH2−XR 式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素を表わ
し、Ｘは−COO−を表わし、そしてＲはテトラ
ヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−
２−イル、アルコキシベンジルまたは直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは、
XRは一緒になつて−CO−NH−Ｃ（CH3）2−
CH2OHまたは を形成する、 の化合物と反応させて一般式 式中、ＸおよびＲは前記の意味を有する、 のインドール誘導体を生成させ、次いで、式 のアセメタシンを製造する方法において、加水分
解を氷酢酸／HClまたはｐ−トルエンスルホン酸
の存在下で行なうことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823206885 DE3206885A1 (de) | 1982-02-26 | 1982-02-26 | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3206885.9 | 1982-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164570A JPS58164570A (ja) | 1983-09-29 |
| JPH054383B2 true JPH054383B2 (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=6156730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58027851A Granted JPS58164570A (ja) | 1982-02-26 | 1983-02-23 | アセメタシンの製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4513004A (ja) |
| EP (1) | EP0087655B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58164570A (ja) |
| AT (1) | ATE20737T1 (ja) |
| CA (2) | CA1331603C (ja) |
| DE (2) | DE3206885A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
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| WO2007149456A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Vanderbilt University | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of cox-2 |
| WO2013059245A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
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| JPS5147708A (ja) * | 1974-10-23 | 1976-04-23 | Hitachi Ltd | Denshanontenkairo |
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| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2740852A1 (de) * | 1977-09-10 | 1979-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2853824A1 (de) * | 1978-12-13 | 1980-07-03 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2943125A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsaeure |
| DE3049405A1 (de) * | 1980-12-23 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
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- 1982-02-26 DE DE19823206885 patent/DE3206885A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-03 US US06/463,370 patent/US4513004A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-12 DE DE8383101352T patent/DE3364462D1/de not_active Expired
- 1983-02-12 AT AT83101352T patent/ATE20737T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-12 EP EP83101352A patent/EP0087655B1/de not_active Expired
- 1983-02-23 JP JP58027851A patent/JPS58164570A/ja active Granted
- 1983-02-24 CA CA000422332A patent/CA1331603C/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-24 CA CA000617063A patent/CA1339687E/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3364462D1 (en) | 1986-08-21 |
| CA1331603C (en) | 1994-08-23 |
| DE3206885A1 (de) | 1983-09-15 |
| JPS58164570A (ja) | 1983-09-29 |
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| EP0087655B1 (de) | 1986-07-16 |
| US4513004A (en) | 1985-04-23 |
| ATE20737T1 (de) | 1986-08-15 |
| CA1339687E (en) | 1998-02-24 |
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