JPS6037118B2 - ペニシラン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はべニシラン酸議導体に関する。

本発明の化合物は文献未教の新規化合物であって、一般
式〔式中ＲＩは水素原子、低級アルカノィル基又は低級
アルカスルホニル基を、Ｒ２は水素原子又は水酸基を夫
々示す。

〕で表わされるべニシラン酸誘導体及びその塩である。
本発明の化合物はグラム陽・性菌及びグラム陰性菌に対
して優れた抗菌作用を有し抗菌剤として有用である。

本発明の化合物は特に緑膿菌及び溶運菌に対し顕著な抗
菌作用を発揮する。上記一般式｛１に於て、ＲＩで示さ
れる低級ァルカノィル基といま炭素数１〜４の直鏡もし
くは分枝状のァルカノィル基を挙げることができ、具体
的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル基等を例示できる。

またＲＩで示される低級アルカスルホニル基としては前
記低級ァルキル基とスルホニル基とが結合した基を挙げ
ることができ、具体的にはメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、プロ／ぐンスルホニル、インプロパンスルホ
ニル、ブタンスルホニル、皮ｒｔ−ブタンスルホニル基
等を例示できる。本発明の代表的な化合物を以下に挙げ
る。

ｏ６−｛２一〔８−（１ーピベラジニル）一６，７−ジ
ヒドロー１−オキソーＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２−力ルボキサミド〕一２一フエニルアセトア
ミド｝一３，３−ジメチル２，０〕へブタン一２ーカル
ボン酸ｏ６−｛２一〔８一（１−ピベラジニル）一６，
７−ジヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ
〕キノリジンー２ーカルボキサミド〕一２−（４ーヒド
ロキシ）フエニルアセトアミド｝−３，３−ジメチルー
７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ〔３，２，０
〕へブタン−２ーカルボン酸。

６−｛２−〔８一（４−アセチル−１ーピベラジニル）
−６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，ＳＨ−ペンゾ
〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボキサミド〕−２一フエ
ニルアセトアミド｝−３，３ージメチルー７−オキソ−
４ーチアー１ーアザビシクロ〔３．２，０〕へブタン−
２ーカルボン酸ｏ６−｛２−〔８一（４ーホルミル−１
ーピベラジニル）一６，７ージヒドロー１−オキソ−Ｉ
Ｈ，９日ーベンゾ〔ｊｊ〕キノリジンー２ーカルボキサ
ミド〕−２一（４−ヒド。

キシ）フエエニルアセトアミド｝６３，３ージメチルー
７−オキソ−４ーチア−１ーアザピシクロ〔３，２，０
〕へブタン−２ーカルボン酸ｏ６一｛２−〔８−（４−
ブチリルー１−ピベラジニル）一６，７−ジヒドロー１
ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
ーカルボキサミド〕−２−フエニルアセトアミド｝一３
，３−ジメチルー７−オキソ−４ーチアー１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕へブタン一２−カルボン酸ｏ６一｛
２−〔８一（一メタンスルホニルー１一ピベラジニル）
一６，７−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｉｊ〕キノリジンー２−力ルボキサミド〕一２ーフヱ
ニルアセトアミド｝一３，３−ジメチル−７ーオキソー
４−チアー１−アザビシクロ〔３，２，０〕へブタン−
２ーカルポン酸ｏ６−｛２−〔８一（４ーエタンスルホ
ニルー１ーピベラジニル）一６，７ージヒドロ−１ーオ
キソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−力
ルボキサミド〕一２一（４−ヒドロキシ）フヱニルアセ
トアミド｝一３，３ージメチルー７ーオキソー４−チア
−１ーアザビシクロ〔３，２，０〕へブタン−２−カル
ボン酸ｏ６一｛２一〔８一（４ープタンスルホニルー１
ーピベラジニル）−６，７ージヒドロー１ーオキソーＩ
Ｈ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボキサ
ミド〕一２−フエニルアセトアミド｝−３，３ージメチ
ルー７ーオキソ−４ーチア−１ーアザビシクロ〔３，２
，０〕へブタン−２−カルボン酸一般式‘ｌｉで表わさ
れる本発明の化合物は下記一般式｛２１で表わされるペ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体を出発
原料として種々の方法により製造され得る。

〔式中ＲＩは前記に同じ。

〕一般式■で表わされるペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸誘導体は新規化合物であり、例えば下記反
応行程式一１に示す如くして製造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｒ３はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基又はｐ−トルェンスルホニル基を示す。

ＲＩは前記に同じ。〕即ち一般式■の化合物は一般式【
３｝の化合物と一般式‘４｝の化合物とを反応させるこ
とにより製造される。

一般式糊の化合物のうちＲ３がハロゲン原子を示す化合
物は公知の化合物であるか或いは公知の方法に準じて容
易に製造される〔特公昭５１一６１５６号公報、ＵＳＰ
第４０１４８７７号明細書参照〕。一般式‘３｝の化合
物のうちＲ３が低級アルカンスルホニルオキシ基又はｐ
ートルェンスルホニルオキシ基を示す化合物（一般式（
粉）で示す）は新規化合物であって、例えば下記反応行
程式−２に示す方法で製造される。Ｒ３で示される低級
アルカンスルホニルオキシ基にはメタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、プロ／ぐンスルホニルオ
キシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニ
ルオキシ、にｒｔーブタンスルホニルオキシ基等が包含
される。反応行程式−２ 〔式中Ｒ４は低級アルカンスルホニル基又はｐートルェ
ンスルホニル基を、Ｒ５は低級アルキル基を、×はハロ
ゲン原子を夫々示す。

〕即ち一般式（３）の化合物は、一般舎側の化合物に一
般式■の化合物を反応させ、次に得られる一般式‘７１
の化合物を還元し、次いで得られる一般式｛８）の化合
物に一般式｛９）の化合物を反応させ、更に得られる一
般式ＯＱの化合物を遠化させ、次に得られる一般式（１
１）の化合物を加水分解することにより製造される。

一般式｛５１の化合物と一般式■の化合物との反応に於
て、両者の使用割合としては通常前者に対して後者を等
モルム久上、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのが
よい。

該反応は通常脱酸剤の存在下不活性溶媒中にて行なわれ
る。脱酸剤としては具体的には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機炭酸化合物類、ピリジン、キノリン、トリェチ
ルアミン等の第三級アミン類等を例示できる。斯かる脱
酸剤を一般式｛５｝の化合物に対して通常等モル以上、
好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。用いら
れる不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、ィソ
プロパノール等の低級アルコ−ル類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン
、トルェン等の芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ピリジン等を例示できる。該反応は通常０〜１０
０℃、好ましくは室温付近にて行なわれ、通常０．５〜
６時間程度で反応は終了する。斯くして一般式‘７１の
化合物が生成する。一般式‘７｝の化合物の還元には接
触還元方法、水素化剤による還元方法等が適用し得る。

水素化剤による還元が好ましい。水素化剤としては水素
化ホウ素ナトリウムもしくは水酸化リチウムアルミニウ
ムと酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の低級脂
肪酸類とを適宜組み合わせた水素化剤を挙げることがで
きる。水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチウム
アルミニウム及び低級脂肪酸類の使用量としてはそれぞ
れ一般式｛７〕の化合物に対して等モル〜過剰量、好ま
しくは３〜５倍モル量とするのがよい。水素化剤による
還元反応は不活性溶媒中にて行なわれる。用いられる不
活性溶媒としては具体的にはジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジグラィム等のエーテル類、ベンゼン、トルェ
ン等の芳香族炭化水素類、酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸等の低級脂肪酸類等を例示できる。該反応は
通常室温〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃にて行
なわれ、通常１〜６時間程度で反応は完結する。斯くし
て一般式■の化合物を収得し得る。一般式■の化合物と
一般式‘９１の化合物との反応は無溶媒又はメタノール
、ィソブロパノール、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ア
ミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行なわれる。

化合物■に対する化合物【９｝の使用割合は通常等モル
以上であればよく、無溶媒下の反応では好ましくは等モ
ル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜１．５音モ
ル量とするのがよい。反応温度は通常室温〜１５０℃程
度、好ましくは１００〜１３０ｑ○であり、反応は通常
０．５〜６時間で完了し、容易に一般式胤で表わされる
一般式を収得できる。かくして得られる化合物‘１０の
還化反応は従来公知の各種環化反応に準じて行ない得る
。

例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リン、チオニルクロラィド、濃硫酸、ポリリン酸
等の酸性物質を用いる環化法等を例示できる。加熱によ
る環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点
エーテル類例えばテトラリン、ジフヱニルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルェーテル等の溶媒を用い、
通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００ｑｏ
の加熱条件を採用できる。又酸性物質を用いる酸化法を
採用する場合これを化合物側に対して等モル量〜大過剰
量好ましくは１０〜２の音量用い、通常１００〜１５０
ｏｏで０．５〜６時間程度反応させればよい。斯くして
一般式（１１）の化合物が生成する。上記環化反応によ
り得られる化合物（１１）の加水分解反応は、常法に従
い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の滋酸
、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の
存在下に行なわれる。

該反応は一般には水、メタノール、エタノール、イソプ
ロ／ゞノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキ
サン、エチレングリコール、酢酸等の通常の溶媒中で実
施される。反応温度は通常温度〜２００ｑｏ、好ましく
は５０〜１５０℃である。斯くして一般式（＄）の化合
物が容易に収得される。一般式（４｝の化合物は公知の
化合物であるか或いは公知の方法に準じて容易に製造さ
れる。

一般式糊の化合物と一般式‘４ーの化合物との反応に於
て、両者の使用割合としては特に限定されず広い範囲内
で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を等モ
ル量以上、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよ
い。

該反応は不活性溶媒中にて行なわれる。斯かる溶媒とし
ては具体的には水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、ベンゼン、トルヱン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサソ、ジグラィム等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸
トリアミド等を例示できる。これらのうちジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド及びへキサメチルリン
酸トリアミドが好ましい。該反応は通常１〜２世気圧（
好ましくは１〜１戊気圧）の圧力下、１００〜２５００
０（好ましくは１４０〜２０００Ｃ）にて行なわれ、一
般に５〜２畑時間程度で反応は終了する。斯くして一般
式【２１で表わされる化合物が合成される。化合物（２
）を出発原料として本発明のべニシラン酸議導体を製造
する方法は種々あるが、下記二種の方法に大別できる。

１ 化合物【２）又はそのカルボキシル基の活性化合物
に公知のアンピシリン類又はそのアミノ基の活性化合物
を反応させる方法。

２ 化合物■又はそのカルボキシル基の活性化合物にフ
ェニルグリシン類又はそのアミノ基の活性化合物を反応
させて後、これに６一アミノべニシラン酸又はそのアミ
ノ基の活性化合物を反応させる方法。

上記各方法は公知のアミド結合生成反応に従い容易に実
施でき、例えば上記１の方法は下記各種の方法により実
施できる。

‘ィ｝ 混合酸無水物法 化合物■にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸
無水物とし、これにアンピリシン類を反応させる方法。

【ｏｌ 活性ェステル法化合物■を例えばパラニトロフ
ェニルェステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸ィミドェステ
ル、１ーヒドロキシベンゾトリアゾールェステル等の活
性ェステルとし、これにアンピシリン類を反応させる方
法。

し一 カルボジィミド法 化合物ｔ２｝とアンピシリン類を例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、力ルポニルジイミダゾール類の脱水
剤の存在下に脱水縮合させる方法。

９ その他 化合物■を例えば無水酢酸等の脱水剤により無水物の形
態とするか又はハロゲン化剤により酸ハラィドの形態と
して後アンピシリン類と反応させる方法及び化合物‘２
１と低級アルコールとのェステルにアンピシリン類を高
温高圧下に反応させる方法。

上記万法のち特に好ましい方法である混合酸無水物法は
、更に具体的には下記反応行程式−３に示すようにして
行なわれる。

反応行程式−３ 〔式中Ｒ６は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、
Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を夫々示す。

ＲＩ及びＲ２は前記に同じ。〕上記反応行程式−３にお
いて化合物■と一般式（１２）で表わされるアルキルハ
ロカルボン酸との反応は、通常のショッテンーバゥマン
反応に従えばよく、これにより得られる一般式（１３）
で表わされる化合物ｔ２｝のカルボキシル基活性化合物
は、通常単離されることなく引き続き一般式（１４）で
表わされるァンピシリン類と反応させることができる。

上記における化合物■と化合物（１２）とのショッテン
ーバゥマン反応は、塩基性化合物の大在下に無溶媒でも
行ない得るが、好ましくはクロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
○、ヘキサメチルリン酸ァミド等の適当な溶媒中で塩基
性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化合物としては
、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
メチルァニリン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類や
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナト
リウム等の無機もしくは有機の金属塩を例示できる。ま
た一般式（１２）で表わされるアルキルハロカルボン酸
としては例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸メチル、
クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロルギ酸イソ
ブチル等を使用できる。之等化合物（１２）の化合物‘
肌こ対する使用割合は、通常等モル以上であれば任意に
決定できるが、溶媒を用いる場合好ましくは１．１〜１
．牙音モル程度とするのがよい。反応温度は、一２０こ
０〜３０つ○程度好ましくは０℃〜室温であり、反応は
約０．５〜３時間で完了する。上記反応により得られる
一般式（１３）で表わされる化合物と一般式（１４）で
表わされるアンピシリン類との反応は、上記反応溶媒中
又はこれと水との混合溶媒中で有利に進行する。アンピ
シリン類の使用割合は通常化合物（１３）に対し等モル
以上好ましくは１〜１．５音モルとされる。反応温度は
通常室温〜１００ｑ０程度好ましくは室温が採用でき、
反応は一般に２〜１餌時間で完結する。また本発明のべ
ニシラン酸議導体を得るための前記２の方法は、更に詳
しくは次の反応行程式一４に示されるようにして行なわ
れる。

反応行程式−４ 〔式中Ｒ１、Ｒｑ皮びＭは前記に同じ。

〕即ち化合物｛２｝又はそのカルボキシル基の活性化合
物に一般式（１５）で表わされるフェニルグリシン類を
反応させて、一般式（１６）で表わされる化合物を得、
次いで該化合物（１６）に式（１７）で表わされる−６
アミノベニシラン酸又はその塩を反応させることにより
本発明のペニシリン誘導体‘１’を収得できる。

上記における各反応は、例えば前述した反応行程式−３
に示すような公知のァミド結合生成反応に従い容易に実
施できる。

かくして得られる本発明の一般式‘１１で表わされるべ
ニシラン酸誘導体は、その薬理的に許容される酸付加塩
とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包含する
。

酸付加塩の形成に用いられる酸は薬理的に許容される各
種の有機酸又は無機酸でよく、これには例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、修
酸、マロン酸、コハク酸、マレィン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、マソデル酸、ェタンスルホン酸、ｐ−トシル酸
等の有機酸を例示できる。また本発明の一般式｛１｝で
表わされる化合物は、之を医薬的に許容される塩基性化
合物で処理してカルボン酸塩とすることができる。

用いられる塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミ
ニウム、炭酸水素ナトリウム等の無機の塩基性化合物及
びモルホリン、ピベラジン、ピリジン、ピベリジン、エ
チルアミン、ジメチルアミン、トリェチルァミン、アニ
リン等の有機の塩基性化合物を例示できる。かくして得
られた本発明の一般式｛１）で表わされるべニシラン酸
誘導体及びその塩は、上記した反応行程の終了後に慣用
の分離手段により容易に単離精製できる。

分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。尚本発明化合物に光学
異性体の形態をとり得るものであり、本発明にはこの光
学異性体も亦包含される。

かくして得られる本発明の一般式‘１｝で表わされるべ
ニシラン酸議導体及びその塩は、之を抗菌剤として用い
るに当り、通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態とさ
れる。

挺体としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、糟沢剤等の希釈剤あるし、は賦形剤を例示
できる。抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤
、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、親粒剤、カプセル
剤、座剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例示
できる。

錠剤の形態に成形するに際しては、迫体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ素等の賦形
剤、水、ェタノ−ル、プロパノール、単シロップ、ブド
ウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
ァルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリァ末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ッウィン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デン
プン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、
デンプン等の保温剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン
トナィト、コ。ィド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエ
チレングリコール等の糟沢剤等を例示できる。丸剤の形
態に成形形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、硬カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊
剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糠衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破綻、
フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのェステル類、ゼラチン、半合成グリセラィド等
を挙げることができる。注射剤として調製される場合に
は液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形す
るのに際しては稀釈剤としてこの分野に於いて慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシェチレンソルピット、ソルピタンェステル
等を挙げることができる。なおこの場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを抗菌剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無病化剤、保存剤等を更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品
を該治療剤中に含有せしめてもよい。べ−スト、クリ−
ム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色
ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体
、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナィト等
を例示できる。抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物
の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常全組成物中１〜７の重量％とするのがよい。

また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限はなく各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顎粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは
腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。本発明化合物の抗菌剤と
しての投与量は使用目的、症状等により適宜選択され、
通常本発明化合物を１日当り１０の９〜５夕／ｂｄｙ・
舷ｙ程度含有する製剤組成物を３〜４回に分けて投与す
ればよい。

〈抗菌作用〉 本発明の化合物である６−｛２一〔８−（４−アセチル
−１ーピベラジニル）−６，７−ジヒドロー１ーオキシ
−ＩＨ，ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−力ルボ
キサミド〕一２−フエニルアセトアミド｝一３，３−ジ
メチルー７ーオキシー４ーチア−１−アザビシクロ〔３
，２，０〕へブタン−２ーカルボン酸（化合物Ａ）及び
６一｛２一〔８一（１ーピベラジニル）−６，７ージヒ
ドロ−１−オキシーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジンー２ーカルボキサミド〕一２一フエニルアセトアミ
ド｝−３，３ージメチルー７−オキシー４−チア−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕へブタン−２−カルボン酸
（化合物Ｂ）について、種々の菌に対する抗菌作用を寒
天希釈平板法により求めた。

得られた最少増殖阻止濃度を下記第１表に示す。尚各種
菌は１×１ぴ菌数／奴（０．Ｄ．６６０肌仏、０．１３
〜０．１４）及び１×１ぴ菌数／机上に調製した。第１
表以下に参考例、実施例及び製剤例を挙げる。

参考例 １水酸化カリウム３．８夕をメタノール１００
の‘に溶かした溶液に５ーヒドロキシー３，４ージヒド
ロカルボスチリル１０夕を加え、室温で３０分間燈拝し
たのち減圧下メタノールを蟹去する。残繕にベンゼンを
加え、結晶化した後ベンゼンを蟹去する。残澄をジメチ
ルホルムアミド５０の‘に懸濁させ氷冷損梓下メタンス
ルホニルクロラィド１０．６夕を滴下する。滴下後更に
メタンスルホニルクロライド３．５夕を滴下したのち室
温で４時間櫨拝する。反応終了後減圧下溶媒を蟹去し、
残溶をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル；ワコウＣ−２００（和光純薬■製）、溶出液；クロ
ロホルム）で単離精製したのち含水エタノールより再結
晶して無色柱状晶の５ーメタンスルホニルオキシ−３，
４ージヒドロカルボスチリルを得る。収量５．７タ ｍ
ｐ２２７〜２３１℃ 参考例 ２ 参考例１と同様にして５一（ｐートルェンスルホニルオ
キシ）一３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。

ｍＰ ２１５〜２１６００ 参考例 ３ ５−メタンスルホニルオキシー３，４−ジヒドロカルボ
スチリル４．５夕をジオキサン９０ｍ‘に懸濁させ、Ｎ
ａＢ日４３５夕を加えたのち、酢酸５．３叫を滴下する
。

滴下後１時間加熱還流したのち、減圧下溶媒を留去する
。残笹に飽和重曹水を加え析出する沈澱を涙過、クロロ
ホルム洗浄し、炉液をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層をＮａ２Ｓ０４で乾燥後溶媒を留去し、残造を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル；ワ
コウＣ−２００（和光純薬■製）漆出液：クロロホルム
〕で単機精製後、石油エーテルで結晶化する。得られた
結晶をメタノールより再結晶して無色プリズム状晶の５
−メタンスルホニルオキシ−１’２’３，４−テトラヒ
ドロキノリンを得る。収量．９タ ｍｐ７４〜７が○ 参考例 ４ 参考例３と同様にして５一（ｐ−トルヱンスルホニルオ
キシ）一１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る
。

ｍＰＩ１２〜１１ｙｏ 参考例 ５ ５−メタンスルホニルオキシー１，２，３，４一テトラ
ヒドロキノリン２２．４夕にエチルエトキシメチレンマ
ロネート２１．６夕を加え、縄投下油浴上１１０ｑｏに
て３０分間加熱する。

エタノールの蟹出が観察される。加熱後リン酸１２０夕
と五酸化リン１２０夕より調製したポリリン酸２４０夕
を加え、油裕上１４０００にて４５分間反応させる。反
応後室温まで冷却し、水４００叫中に投じた後再び氷冷
し４０％−苛性ソーダ水溶液で中和して結晶を析出させ
る。得られた結晶に１０％カセィソーダ水溶液１５０私
を加え４び分間還流する。熱時活性炭処理後炉遇する。
炉液を冷却し濃塩酸にてｐＨ＝２としたのち析出晶を炉
取する。細結晶をジメチルホルムアミドより再結晶して
白色針状晶の８ーメタンスルホニルオキシー６，７ージ
ヒドロー１ーオキシーＩＨ，ＱＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸を得る。収量２１．３タ ｍｐ
２７０〜２７５午０５一（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）一１，２，３，４一テトラヒドロキノリン３０．０
夕にエチルェトキシメチレンマロネート２１．６夕を加
え損梓下油裕上１１０℃にて３び分間加熱する。

加熱後ポリリン酸２４０夕（リン酸１２０夕及び五酸化
リン１２０夕より調製）を加え油浴上１４００Ｃいて４
０分間反応させる。反応後室温まで冷却し、水４００地
中に投じた後４０％苛性ソーダ水溶液で中和後、析出す
る結晶を炉取する。得られた結晶に１０％カセィソーダ
水溶液１５０の‘を加え４０分間還流する。熱時活性炭
処理後炉過する。炉液を冷却し濃塩酸にてｐＨ＝２とし
たのち析出晶を炉取する。粗結晶をジメチルホルムアミ
ドより再結晶して白色針状晶の８一（ｐ−トルヱンスル
ホニルオキシ）一６，７ージヒドロ−１−オキシ−ＩＨ
，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸を
得る。収量２７．４タ ｍｐ３００３０以上 参考例 ７ ８−クロルー６，７−ジヒドロー１−オキシ−ＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジソ−２ーカルボン酸１９．
２夕及びピベラジン３５．５夕を無水ジメチルスルホキ
シド３５０の‘に加え１７０〜１８０ｑｏにて６時間加
熱燈梓する。

反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残澄に水５
００の【を加えたのち濃塩酸でｐＨ：２とし、不溶物を
炉去し、炉液を約１００の‘に減圧下濃縮し、１０％水
酸化ナトリウム水溶液でＰＨ＝９とする。アルカリ水溶
液をクロロホルムで抽出し、クｏ。ホルム溶解する物質
を除去したのちアルカリ水層を放置し、析出する結晶を
炉取する。得られた粗結晶を１０％水酸化ナトリウム水
溶液１０の上に溶解！．、活性炭処理したのち「１０％
塩酸水溶液でｐＨ＝８とする。析出した結晶を炉取し、
十分に水洗したのちジメチルホルムアミドより再結晶し
て白色針状晶の８一（１−ピベラジニル）一６，７ージ
ヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノ
リジン−２−カルボン酸を得る。収量６．５タ ｍｐ２
６７〜２６８ｑ○得られた８−（１−ピベラジニル）−
６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸６．４夕を水５０
の‘に懸濁させ、１０％塩酸水溶液１５地を加え不溶物
を炉去したのち、減圧下水を蟹去して白色無定形晶の８
−（１ーピベラジニル）−６，７−ジヒドロ−１ーオキ
ソーＩＨ，ＳＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカル
ボン酸塩酸塩を得る。

収量５．７タ ｍｐ３００００以上 適当な出発原料を用い参考例７と同様にして第２表に示
す化合物を得る。

第２表 参考例 １１ ８−（ｐートルエンスルホニルオキシ）−６，７ージヒ
ドロー１−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン−２ーカルボン酸１９．１夕及びピベラジン１２．
９夕を無水ジメチルスルホキシド２００Ｍに加え、窒素
気流下１ぴ気圧１５０〜１６０ｏｏにてオートクレ−ブ
中で１糊時間加熱蝿拝する。

反応終了後、溶媒及び過剰のピベラジンを減圧下蟹去し
、残澄にメタノールーェーテルを加えて析出する沈澱を
炉取し、エーテルで洗浄する。得られた結晶を水２００
凧‘及び１０％塩酸水溶液４０のとを加え懸濁させ、不
溶物を炉去し炉液を飽和重曹水で中和し、この溶液をア
ンバーライトＬＨ−２０〔東京有機化学工業■製〕を充
填したカラムクロマトグラフィー（熔出液、水、エタノ
ール）で単離精製後、ジメチルホルムアミドより再結晶
して白色針状晶の８−（１ーピベラジニル）−６，７−
ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸を得る。収量２．７タ ｍｐ
２６７〜２６が○ 実施例 １ ８一（４−ホルミル−１−ピベラジニル）一６，７−ジ
ヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸０．８５夕を乾燥ジメチルホル
ムァミド２５奴‘に懸濁し、トリヱチルアミン０．４２
羽を加え、氷冷下１５分間鷹拝する。

次にクロル炭酸ィソブチル０．４の‘を加え同温度で４
８分間鷹洋を続ける。一方、アンピシリン１．３夕を乾
燥ジメチルホルムアミド１５肌に懸濁し、氷冷下トリェ
チルアミン０．７の【と無水硫酸マグネシウム０．５夕
を加え同温度で３０分間額群後不溶物を炉去して得たア
ンピシリンのトリェチルアミン塩溶液を先の反応液中に
加え氷冷下２時間燈梓する。反応後、不溶物を炉取し、
裾液に２０％２−エチルヘキサン酸ナトリウムのｎ−ブ
タノール溶液２．５泌を加え、更にエチルエーテル２０
０泌を加えて析出する結晶を炉取する。この結晶を水ｌ
００机上に溶解し、希塩酸で酸性とし析出する固形物を
得、水で洗浄後、室温乾燥し目的とする６−｛２−〔８
−（４ーホルミル−１ーピベラジニル）一６，７ージヒ
ドロー１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｊｊ〕キノリ
ジンー２ーカルボキサミド〕一２−フヱニルアセトアミ
ド｝一３，３，ージメチルー７ーオキソ−４ーチアー１
−アザビシクロ〔３，２，０〕へブタン−２ーカルポン
酸０．８７夕を得る。白色無定形結晶、ｍＰ２１７〜２
２４ｏｏ（分解） 実施例 ２ ８一（４ーホルミルー１ーピベラジニル）６一，７ージ
ヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸０．８５夕を乾燥ジメチルホル
ムアミド２５泌に懸濁し、トリェチルアミン０．４２の
‘を加え、氷冷下１５分間損拝する。

次にクロル炭酸ィソブチル０．４のＺを加え同温度で４
粉ご間燈梓を続ける。一方、ァモキシシリン１．３夕を
乾燥ジメチルホルムアミド１５の【に懸濁し、氷袷下ト
リェチルアミン０．７Ｍと無水硫酸マグネシウム０．５
夕を加え同温度で３０分間燈梓後不港物を炉去して得た
アモキシシリンのトリェチルアミン塩溶液を先の反応液
中に加え氷袷下２時間蝿拝した後、実施例１と同様に処
理して目的とする６−｛２一〔８一（４−ホルミルー１
ーピベラジニル）‐６，７‐ジヒドロ‐１‐オキソ‐Ｉ
Ｈ，斑−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボキサミ
ド〕一２一（４−ヒドロキシ）フエニルアセトアミド｝
一３，３−ジメチルー７−オキソー４−チアー１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕へブタン一２−カルボン酸１．
０夕を得る。白色無定形結晶ｍｐ２４９〜２５４ｏｏ（
分解）実施例 ３ ８一（１ーピべうジニル）一６，７ージヒドロー１−オ
キソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジン−２−
カルボン酸０．７８夕を乾燥ジメチルホルムアミド２５
Ｍに懸濁し、トリヱチルアミン０．４２の‘を加え、氷
袷下１８分間蝿拝する。

次にクロル炭酸イソブチル０．４叫を加え同温度で４８
分間燈拝を続ける。一方、アンピシリン１．３夕を乾燥
ジメチルホルムアミド１５叫に懸濁し、氷袷下トリェチ
ルアミン０．７泌と無水硫酸マグネシウム０．５夕を加
え同温度で３０分間縄梓後不溶物を炉去して得たアンピ
シリンのトリェチルアミン塩溶液を先の反応液中に加え
氷冷下２時間燈梓する。反応後、不溶物を炉去し、炉液
に２０％２−エチルヘキサン酸カリウムのｎ−ブタノー
ル溶液２．５肌を加え、更にエチルエーテル３００泌を
加えて目的とする６一｛２一〔８一（１−ピベラジニル
）一６，７−ジヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベン
ゾ 〔ｉｊ〕キノリジン−２−力ルボキサミド〕一２一
フエニルアセトアミド｝一３，３ージメチルー７ーオキ
ソー４−チアー１ーアザビシクロ〔３，２，０〕へブタ
ン−２−カルボン酸カリウム塩０．９７夕を得る。淡黄
色無定形結晶、ｍｐ２１８〜２２５００（赤色変化）、
２４５〜２５び０（分解）実施例 ４ ８一（１ーピベラジニル）−６，７ージヒドロー１ーオ
キソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカ
ルボン酸０．７８夕を乾燥ジメチルホルムアミド２５泌
に懸濁し、トリェチルアミン０．４２の‘を加え、氷冷
下１５分間燈枠する。

次にクロル炭酸ィソブチル０．４舷を加え同温度で４５
分間撹梓を続ける。一方アモキシシリン１．３夕を乾燥
ジメチルホルムアミド１５叫に懸濁し、氷冷下トリェチ
ルアミン０．７泌と無水硫酸マグネシウム０．５夕を加
え同温度で３び分間蝿梓後、不落物を炉去して得たアモ
キシシリンのトリェチルアミン塩溶液を先の反応液中に
加え氷冷下２時間燈拝する。反応後、不落物を炉去し、
炉液に２０％２−エチルヘキサン酸ナトリウムのｎ−ブ
タノール溶液２．５肌を加え、更にエチルエーテル３０
０叫を加えて析出する結晶を炉取する。この結晶に氷１
００机を加え、少量の不溶物を炉去し、炉液を凍結乾燥
することによって白色無定形の６一｛２−〔８−（１−
ピベラジニル）‐６，７−ジヒドロ−１−オキソ‐ＩＨ
，弧ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボキサミド
〕−２−（４−ヒドロキシ）フエニルアセトアミド｝−
３，３ージメチル−７ーオキソ−４ーチアー１ーアザビ
シクロ〔３，２，０〕へブタン−２ーカルボン酸ナトリ
ウム塩０．８１夕を得る。白色無定形結晶元素分析値（
Ｃ３３日３６Ｎ６０６Ｓ・５．拍夕として）Ｃ 日Ｎ計
算値（％） ５３．２５ ６．３２ １１．２９実測値
（％） ５２．９７ ６．１２ １１．０８実施例 ５
８−（４−アセチルー１−ピベラジニル）一６，７−ジ
ヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２−カルボン酸０．７夕を乾燥ジメチルホルム
アミド２０の上に懸濁し、トリェチルアミン０．３４の
‘を加え、氷冷下１５分間燈梓する。

次にクロル炭酸ィソブチル０．３２の上を加え同温度で
４５分間縄拝する。一方、アンピシリン１夕を乾燥ジメ
チルホルムアミド１０の‘‘こ懸濁し、氷冷下トリェチ
ルアミン０．５物上と無水硫酸マグネシウム０．４夕を
加え同温度で３船ご間蝿伴後不落物を炉去して得たアン
ピシリンのトリェチルアミン塩溶液を先の反応液中に加
え氷袷下２時間櫨拝した後、実施例１と同様に処理して
目的とする６一｛２一〔８一（４ーアセチルー１−ピベ
ラジニル）一６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，Ｑ
Ｈーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボキサミド）
一２一フエニルアセトアミド｝一３，３ージメチルー７
ーオキソー４ーチア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
へブタン−２−カルボン酸０．７５夕を得る。白色無定
形結晶 ｍｐ２１４〜２１９００（分解）実施例 ６８
一（４ーメタンスルホニルー１−ピベラジニル）一６，
７−ジヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ
〕キノリジンー２ーカルボン酸０．８１夕を乾燥ジメチ
ルホルムアミド２５のとに懸濁し、トリェチルアミン０
．４２の‘を加え、氷袷下１８分間蝿拝する。

次にク。ル炭酸ィソブチル０．４の‘を加え同温度で４
５分間櫨拝する。一方、アンピシリン１．３夕を乾燥ジ
メチルホルムアミド１５の‘に懸濁し、氷袷下トリェチ
ルアミン０．７の【と無水硫酸マグネシウム０．５夕を
加え同温度で３０分間燈梓後不落物を炉去して得たアン
ピシリンのトリェチルアミン塩溶液を先の反応液中に加
え氷冷下２時間鷹拝した後、実施例１と同機に処理して
目的とする白色無定形の６−｛２一〔８一（４ーメタン
スルホニル−１ーピベラジニル）−６，７−ジヒドロー
１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２ーカルボキサミド〕一２ーフヱニルアセトアミド｝−
３，３−ジメチルー７ーオキソー４ーチア−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕へブタン一２ーカルボン酸１．２
５夕を得る。ｍＰ１８２〜１８７０（分解） 製剤例 １ 注射用蒸留水に本発明化合物及びブドウ糖を溶解させた
後５の‘のアンプルに注入し、窒素置換後１２ｒｏで１
５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例 ２ ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣ＲＩ比
駁のキネで打錠する。

得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６
０００、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコー
ティング剤で被覆を行ない上言己組成のフィルムコーテ
ィング錠を製造する。製剤例 ３ 化合物Ｂ ２夕 精製ラノリン ５夕 サラシミツロウ ５夕 白色ワセリン ８８夕 全 量 １００夕 サラシミツロウを加溢して液状とし、次いで本発明化合
物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え液状となるま
で加温後、固化し始めるまで濃伴して、上記組成の軟膏
剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルカノイル基又は低
   級アルカンスルホニル基を、Ｒ＾２は水素原子又は水酸
   基を夫々示す。 〕で表わされるペニシラン酸誘導体及びその塩。