JPS6038375A

JPS6038375A - ケトンの製法

Info

Publication number: JPS6038375A
Application number: JP58147060A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Mimori; 三森　信夫; Takashi Okubo; 大久保　隆志; Tsugio Obara; 小原　次男; Tomiyoshi Aoki; 青木　富義
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1983-08-10
Filing date: 1983-08-10
Publication date: 1985-02-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、以下の式（１）で表わされる４−（１−ピロ
リジニル）−２’　、４’　、６’−トリメトキシブチ
ロフェノン及びその非毒性付加塩の製法に関する。　・（１）及びその非毒性付加塩（以下、１本発明化合物」
という）は、末梢血管拡張作用を有し、極めて有用な医
薬品となりえることが知られている。

本発明化合物の製造法についてはこれまで種々の研究が
なされており１例えば、特公昭５１−２３４９２号公報
には、以下に示すような方法が明示されている。

し１／Ｊ　［Ｉ］この製法によれば、　１，３．５−）リメトキシヘンゼ
ン（ＩＩ）に４−クロルブチロニトリル（ＩＩＩ）又は
４−（１−ピロリジニル）ブチロニトリル（Ｖｌ）を塩
化水素ガスの存在下に反応させてケチミン体（ＩＶ）又
は〔■〕を導き、それらを酸性水溶液中で加熱加水分解
してケトン体（Ｖ）又は〔■〕に導く。（Ｖ）はピロリ
ジンと反応させることにより（Ｉ）　１．こ導くもので
ある。

この製法は（ＩＩ）　−（ＩＶ）　−（Ｖ）−（１）と
、（ＩＴ）−（■）−（１）の二つの合成経路より成り
立っているが、前者は（ＩＶ）　−（Ｖ）の工程でクロ
ルが加水分解された４−ハイドロキシ−２′、４’　、
６′−トリメトキシブチロフェノンを副生しくＶ）の収
率を低下させるほか、Ｕ〕がやや高価な原料である点が
欠点であり、後者は、〔■〕よりも高価な［ＶＩ）を用
いなければならない点が不利となる。

また１両合成経路とも酸性条件での反応を伴っているの
で１条件によってはメトキシ基が加水分解されたフェノ
ール誘導体が製品中に混入する可能性があり、工業化に
際して大きな問題となり得る。

本発明者らは、工業的に有利な（１）の製法の確立を口
重して鋭意検討を重ねた結果、ついに安価で高品質な（
１）を製造しうる本発明の製法を完成させることに成功
したものである。

以下に本発明方法を詳細に説明する。

文献（Ｓｈｉｒｌｅｙ　Ｄ、＾＋Ｉ　Ｊ、　Ｏｒｇａｎ
ｏｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ。

１１２０９　（１９６８）　、　Ｇｉｌｍａｎ、　ｔｌ
、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　６２．６６７　（１９４０）　、Ｇｉｌｍ
ａｎ、　Ｉｌ、。

Ｊ、　八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６２．　１９６３　
（１９４０）　。

Ｗｉｔｔｉｇ、　Ｇ、、　Ｂｅｒ、、　７１．１９０３
　（１９３Ｂ）　）に記載のアニソール、レゾルシンジ
メチルエーテル、ピロカテコールジメチルエーテルのリ
チオ化反応に着目した本発明者らは、１，３．５−　）
リメトキシヘンゼンをリチオ化し、得られる２゜４．６
−）リメトキシフェニルリチウムと４−（１−ピロリジ
ノ）酪酸エチルエステルとの反応による（ｒ）の合成を
試みた。

一般的には、フェニルリチウムとエステルの反応は第三
アルコールまで進行するが３本反応の場合には大きな立
体障害によりケトン段階で反応が終了することが期待さ
れたところ、幸運にも期待どおりの結果となり、目的化
合物〔Ｉ〕が得られることが判明した。しかしながら。

この方法に使用されるリチオ化剤は必ずしも安価なもの
とは言えず１例えば特開昭５０−１０００３２号公報記
載の方法等に比べ格別有利な方法と言うことはできず、
更に有利な方法の開発が望まれた。

上記方法の検討を続けた結果、この方法においては、４
−　（１−ピロリジノ）酪酸エチルエステルの原料費に
占める割合が、特公昭５１−２３４９２号公報記載の方
法における４−（１−ピロリジノ）ブチロニトリルはど
ではないが、それでもかなり高いことがわかった。そこ
でこの点を工夫すれば、　２，４．６−）リメトキシフ
ェニルリチウムを使用すること自体は工業的製法として
成り立つことは容易に推察された。

そこで更に検討を重ねた結果１本発明者らは。

２．４．６−）リメトキシフェニルリヂウムとγ−ブチ
ロラクトンとの反応により、４−ハイドロキシ−２’　
、４’　、６’　−）リメトキシブチロフェノンを得、
これをクロル化して、４〜クロル−２′、４′、６′−
トリメトキシブチロフェノンに導き、これにピロリジン
を反応させてＣＩ）を得る方法に想到したのである。本
発明者らの研究によれば。

ここにおいて、クロル化以外の１例えばブロム化、トシ
ル化等を経由する方法は、その反応性において、またそ
の収率において劣ることが明らかとなっている。

本発明を更に詳細に説明する。

１．３．５−）リメトキシベンゼンを反応不活性な溶剤
（石油エーテル、シクロヘキサン等が好ましい）に熔解
し、好ましくはアルゴンガス又は窒素ガス中、ｎ−ブチ
ルリチウムｌ　５ｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウムのようなり千オ化剤を反応させ、　２，４．６−ド
リメトキシフエニルリチウムを製造する。反応温度は水
冷下でも溶剤の沸点でもよいが１通常室温で充分である
。反応時間は２時間から２４時間が適当であるがＩ　Ｎ
ＩＮ、Ｎ’、Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン等の
活性化試薬を用いると反応時間は短縮することができる
。

２．４．６−）リメトキシフェニルリチウムの生成は、
５ｈｉｒｌｅｙらの方法（Ｊ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　
Ｃｈｅｍ。

１１、　２１７　（１９６Ｂ）　）に準じ、　２，４．
６−トリメ］・キシ安息香酸に導き市販品と同定するこ
とによりｆＩ認した。

４−ハイドロキシ−２’　、４’　、６′−）リメトキ
ジブチロフェノンは前述の２．４．６−）リメトギシフ
ェニルリチウムの反応液にγ−ブチロラクトンをそのま
まか反応不活性溶剤（ヘキサン、エーテル、ベンゼン等
）に溶かして加え、室温ないし溶剤の沸点の温度範囲で
２時間から２４時間（通常は３〜５時間）保った後９反
応液に水を加え分岐して有機層に通常の処理を施すこと
により油状物質として得られる。

反応条件によっては原料のＬ３，５−　トリメ１−キシ
ヘンゼンが混入することがあるが１次工程の反応に影響
しないので精製することなく次工程に進んでも良い。

４−クロロ−２’　、４’　、６′つトリメトキシブチ
ロフェノンは、前工程で得られる４−ハイドロキシ−２
’　、４′、６′−トリメトキシブチロフェノンをベン
ゼン、クロロホルムのような反応不活性溶剤の存在下、
当モルないしやや過剰のチオニルクロリドと塩化水素の
発生が認められなくなるまで反応させ１通常処理を施す
ことによりほぼ定量的に得られる。

この反応はチオニルクロリドと当モルのＮ。

Ｎ−ジメチルアニリンのような脱酸剤を使用するとより
円滑に進行する。

４−（１−ピロリジノ’）−２’　、４’　、６’　−
トリメトキシブチロフェノンは、前工程で得られる４−
クロロ−２′、４′、６’　−）リメトキシブチロフェ
ノンをベンゼン、トルエンのような不活性溶剤中で、当
モル以上のピロリジンを加え、好ましくは加熱還流する
ことによりほぼ定量的に得ることができる。

この反応では、触媒量のヨウ化ナトリウムを用いると反
応時間を短縮することができる。

反応液から目的とする４−（１−ピロリジノ）−２′、
４’　、６′−）リメトキシブチロフエノンを取り出す
のは１通常の酸アルカリ処理により塩基性部分を取れば
よく、中性部分を処理すれば第一工程の原料である１、
３．５−）リメトキシベンゼンが回収される。

このようにして得られる４−（１〜ピロリジノ）−２’
　、４’　、６’　−１−リメトキシブチロフエノンは
若干の不純物を含んでいるが８通常の方法により塩酸塩
に導き再結晶により精製することで医薬品として必要な
高度の純度にすることができる。

本発明の工業的有用性を纏めれば、以下のようである。

（１）各工程における収率は、第一工程を除いてすべで
定量的である。

（２）第一工程での未反応原料である１、３．５−トリ
メトキシベンゼンは最終工程でほぼ定量的に回収するこ
とができる。

（３）ピロリジノ基を最終工程で導入しているので、比
較的高価なピロリジンの損失が少ない。

（４）γ−ブチロラクトンは安価な原料であるから、経
済性に優れている。

（５）全工程を通じて反応は比較的緩和な条件下で進行
するから、特殊な装置、設備等を必要としない。

本発明は既知の方法の改良に係るものであるが、塩基性
条件下でのケトン合成法であることに特徴を有しく特公
昭５１−２３４９２号公報に記載の方法は、この虫酸性
条件下でのケトン合成法である）、それゆえに上に列挙
したような多くの有用性をもっている。

本発明の最大の特徴は、立体障害に起因する選択的反応
性にある。一般にフェニルリチウムとエステルとの反応
は第三アルコールまで進行するものであるが８本発明は
１反応における立体障害によってケトン体が優先すると
いう特殊０状態を現出させることによって、初めて優れた選択性を
実現させることに成功したものである。

即ち、立体障害の大きな２，４．６−）リフェニルリチ
ウムと反応性の高いＴ−ブチロラクトンとを緩和な条件
下で反応させることにより１選択的に４−ハイドロキシ
−２’　、４’　、６’　）リメトキシブチロフェノン
を得ることができ、更にこれを原料とする一連の反応に
より、目的とする薬理効果を有する物質に到達すること
ができるのである。

以下に本発明の実施例を示して本発明をより詳しく説明
する。

１．３．５−１−リメトキシベンゼン１．０ｇをエーテ
ル１０ｍ１に溶解し、アルゴン気流中、室温攪拌下、ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液１．．９ｍｌを滴下し１
滴下終了後、室温で更に２０時間攪拌する。ついでこの
反応混合物に水冷攪拌下γ−ブチロラクトン　０．２６
ｇのエーテル溶液を滴下し。

１滴下終了後反応液を室温に戻し、１２時間攪拌後冷水２
ｍｌを加え水層をエーテル１０ｍ１で２回抽出し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すれば、目的
物を油状残留物として得る。

元素分析値：Ｃ１３Ｈ１ＢＯ５として計算値：　Ｃ：　６１．４０　Ｈ：　７．１４実測値：
　Ｃ：　６１．１６　Ｈ：　７．１８ＴＬＣニジリカゲル６０Ｆ２Ｓ４．ベンゼン・酢酸エチル（１：
２）ＵＶ４４ｎｍ照射、　Ｒｆ値　約０．３ＩＲ（液膜
）：３４２０（Ｏｗ＋）　、　１６９８（Ｃ−０）　、１６
１０．　１５９０゜１１３０ｃｍ’ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｂ中）δ：１．８４〜２．２０　（２１１，ｍ、　−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−０Ｈ）　。

２．８６　（２１１，＋＋　Ｊ＝　ｃａ７１１ｚ、−Ｃ
Ｉ２−ＯＨ）　。

３．７０　（２１１，ｔ、　Ｊ＝　ｃａ６．５１１ｚ、
−ＣＯＣＨ２−）　。

３．７８　（６ｔｈ　ｓ、　２．６位の０ＣＨ３）。

３．８２　（３１１，ｓ、　４位の０ＣＨ３）。

６．０９　（２１Ｌ　ｓ、ベンゼン環上の２個のプロト
ン）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　２５４（Ｍ”）、　２３６（Ｍ
十　−Ｉ２　０）。

１９５　（Ｃ＋ｏＨ＋＋　０４）４−ハイドロキシ−２’　、４′、６’　−トリメトキ
シブチロフェノン０．５１ｇとＮ、　Ｎ−ジメチルアニ
リン０．２９ｇをクロロホルム０．５ｍｌに溶解し、水
冷攪拌下塩化チオニル０．２９ｇをクロロホルムに溶か
した液を徐々に滴下する。滴下終了ｆ＆２０分間攪拌し
た後１反応混合物を塩化水素の発生が認められなくなる
まで加熱還流する。反応液を放冷後、　ＩＮ塩酸４．５
ｍｌ中に注入し、クロロホルム５ｍｌを加え分液する。

クロロホルム層は更にＩＮ塩酸５ｍｌ、水５ｍｌ、　２
Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液５…１．水５ｍｌの順で洗
浄し、塩酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すれば油状残
渣として４−クロロ−２’　、４′、６′−）リメトキ
シブチロフェノン０．５４ｇを得る。

３元素分析値：Ｃｌ５ＨＩ７０４として計算値：　Ｃ：５７．２５　Ｈ：６．２８　Ｃ１：１３
．００実測値：　Ｃ；５６．９７　Ｈ：６．１２　ＣＩ
：１３．０２ＴＬＣニジリカゲル６０Ｆ２５４．ベンゼン・酢酸エチル（３：
１）ＵＶ２５４ｎｍ照射、　Ｒｆ値　約０．５５ＪＲ（
液膜）：１７００　（Ｃ＝　０　）　、　１６１０．　１５９０
．１１３０ｃｍ−’＋１（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ中）δ
：２．０８〜２．２２　（２１＋、　ｍ、　−ＣＩ２−　
ＣＩ２−　ＣＩ２−ＣＩ）　。

３．６１　（２１１，ｔ、　Ｊ＝　ｃａ６．５１１ｚ、
−ＣＯＣＨ２−）　。

３．７８　（６１１，Ｓ、　２．６位の０ＣＨ３）。

３．８２　（３１１，ｓ、　４位の０ＣＨａ　）。

６．０９　（２１１，ｓ、ベンゼン環上の２ＩｌｌｉＩ
のプロトン）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　２７２（Ｍ”　）　、
２７４（Ｍ＋−１−２）　。

１９５　（Ｃ＋ｏＨ＋＋　０４　）４フェノン０．９６ｇ、ピロリジン０．６３ｇ、ヨウ化ナ
トリウム０．０１ｇをベンゼン４ｍｌに溶かし、７時間
加熱還流後反応液を放冷し、飽和食塩水１０ｍ１で２回
洗浄後、ＩＮ塩酸１０ｍ１で２回抽出し、ついでこの抽
出液を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ベン
ゼン１０ｍ１で３回抽出後、ベンゼン層を合わせ水５ｍ
ｌで洗浄し、塩酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する
。残渣として得られる粘稠な油状物（１，０ｇ）をエー
テル５ｍｌに溶解し、濃塩酸０．３６　ｍｌを加えると
結晶が析出する。この結晶を濾取し、イソプロパツール
１０ｍ１で再結晶すれば融点が１９４．５〜１９５．５
°Ｃの無色結晶として、４−（１−ピロリジノ）−２′
、４’　、６’−トリメトキシブチロフェノン１．０ｇ
を得る。

元素分析値：　Ｃ１１ｆ（２ＢＣＩＮ　０４として計算
値：　Ｃ：　５９．３８　Ｈ：　７．６２　Ｎ　：　４
．０７　ＣＩ　：　］、０．３１実測値：　Ｃ：　５９
．２８　Ｈ：’７．７９　Ｎ　：　４．０８　ｃ＋：　
１０．０６ＴＬＣニジリカゲル６０Ｆ２５４．ベンゼン・メタノール・酢酸
（４：　３　：　１　）　、　ＵＶ？Ｓ４ｎｍ照射、Ｒ
ｆ値　約０．３５５ＩＲ（ＫＢｒ）　：２７５０〜２２５０（Ｎ”Ｈ）、　１７００（Ｃ＝０）
。

１６０５、１５９０．１４１５．１２３０．１１３０ｃ
ｍ’３．７０〜３．９４　（２１１，ｍ、−ＣＯＣＩ−
（２−）　。

３．７８　（６１１，ｓ、　２．６位の０ＣＨ３）。

３．８２　（３１１，ｓ、　４位の０ＣＨ３）。

６．０８　（２１Ｌ　ｓ、ベンゼン環」二の２１固のプ
ロトン）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　２７２（Ｍ＋　）、　２１
４　（Ｍ＋　＋２）。

１９５　（Ｃ＋ｏＨｎ　０４　）出願人　日本新薬株式会社代理人　弁理士　片間　宏６

Claims

【特許請求の範囲】

１．３．５−トリメトキシベンゼンを２．４．６４リメ
トキシフエニルリチウムに導き、これにγ−ブチロラク
トンを反応させて４−ハイドロキシ−２′。４′、６’−）リメトキシブチロフェノンを得。次にこれをクロル化して４−クロル−２’　、４′、６
′−トリメトキシブチロフェノンとなし、更にこれをピ
ロリジンと反応させ、上記一連の工程を経ることを特徴
とする。４−（１−ピロリジニル）−２”　、４’　、
６”　−トリメトキシブチロフェノン及びその非毒性付
加塩の製法。