JPS6038382A - 食欲不振誘発性麦角誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発１す農１１゛エルゴリン誘導体、その製造方法及び
該誘導体を含む医薬組成物に関する。

本発明は一般式（Ｉ）； ２ ■ ＣＩ−Ｌ、−Ｃ−ＣＲ。

〔式中Ｒ１はメチル基、フェニル基、ピペリジノ基、１
−ピロリジニル基、モルホリノ基又は４−メチル−１−
ピペラジニル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基若し
くはアルコキシ基、アミノ基、弐ＮＨＲ’（式中Ｒ°は
炭素原子数１〜４個のアルキル基又はシクロアルキル基
、ベンジル基又はフェニル基を表す）の置換アミノ基又
は弐ＮＲ’″Ｒ″′（式中ＲＩＩ及びＲ″′はそれぞれ
独立に炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す）の置換
アミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜４個
のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ３は弗素原子、
シアノ基、ジフルオロメチル基、ジフルオロブロモメチ
ル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、メチルス
ルホニル基又はスルホンアミド基、炭素原子数１〜４個
のアルコキシ基、炭素原子数２〜５個のアルカノイル基
又はベンゾイル基を表し、Ｒ４は炭素原子数１〜４個の
炭化水素基を表し、Ｒ５は水素原子又はメトキシ基を表
し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はチオ
メチル基を表し、Ｒ７は水素原子又はメチル基を表ず〕
を有するエルゴリン誘導体を提供するものである。

Ｒ４で表される炭化水素基は、アルキル基、シクロアル
キル基又は不飽和（エチレン性及び／又はアセチレン性
）基であってよい。代表的な基はメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基、シフ１１プロピル基、メチル
シクロプロピル基、ビニル基、アリル基及びプロパルギ
ル基である。

本発明は更に、前記の一般式（１）のエルゴリン誘導体
の製造方法を提供するもので、該方法は一般式（■）： 〔式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ　、Ｒ７は前記のものを表す〕
を有するエルゴリン誘導体を一般式（■）：２ 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕を有す
る化合物のアルカリ性塩と縮合させることからなる。

一般式（ｎ）のエルゴリン誘導体は公知化合物であるか
、又は周知反応によって公知化合物から製造することが
できる。

縮合を極性非プロトン溶剤中で５０〜１００℃の温度で
２〜１０時間実施するのが好ましい。適当な極↑１１非
プロトン溶剤はジメチルスルホキシド及びジメチルボル
ムアミドである。縮合を沃化すトリウム又は沃化カリウ
ムの存在で実施するのが好ましい。縮合生成物を常法で
精製することができ、シリカゲル」二でのクロマトグラ
フィーが特に適当である。

８β−構造を有するこの種の半合成変角誘導体は、最近
、多数製造され、有用な抗高血圧作用を有することが示
されている（米国特許第４２５２９４１号及び同第４３
２］Ｚｆｌ１号明細書参照）。ところで、本発明者は、
本発明の対象である８α−構造の生成物が、むしろ意夕
（にも、食欲不振誘発剤として有用であることを見い出
した。

更に、本発明は、前記の一般式（１）を有するエルゴリ
ン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容
しうる希釈剤又は賦形剤と混合して含む医薬組成物を提
供する。

実施例１ 五二ノＪソに一二町（二（２ヱニ１」１り列升オ丘湛に
一−ａ二二−ンーアノ二二舌チー！１つ一二−↓〕にブ
男−乙（Ｉ：Ｒ，＝ＯＣＨ２ＣＩＩ３　、ｌ？：ｌ　＝
ＣＮ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ２＝　Ｒ５＝　Ｒｅ　＝　Ｒｒ
１＝　Ｈ）　。

ジメチルスルホキシＦ４５ｍｌ及びエチルシアノアセテ
ート３０ｍ１中のナトリウムエチルシアノアセテート３
．１２　ｇ、６−メチル−８α−トシルオキシメチルー
エルゴリン８．２ｇ及び沃化カリウム３、１２　ａの混
合物を９０°Ｃで５時間攪拌しながら加熱した。溶液を
２１の氷水中に注ぎ、生じる沈澱を２戸別し、乾燥し、
シリカゲルカラム上で溶離剤としてクロロホルムを使用
してクロマトグラフィー処理して４．５ｇの標題の化合
物を得た。融点１４７〜１４８℃。

実施例２ ０ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ：Ｉｃｏ、Ｒ４＝ＣＨ３、
Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝ＲＩ７＝Ｈ）。

ナトリウムエチルシアノアセテートの代わりにナトリウ
ムエチルアセトアセテートを使用する以外は、実施例１
と同様に操作すると、融点１６７〜１６９℃の標題の化
合物が３１％の収率で得られた。

実施例３ ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ，Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ２−
Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ）。

ジメチルスルホキシド１０ｍ１及びＮ−エチル−シアノ
アセトアミ１′２ｇ中のナトリウムＮ−エチル−シアノ
アセ１アミド０．６５ｇ、６−メチル−８α−トシルオ
キシメチル−エルゴリン２ｇ及び沃化すｌ・リウム０．
６ｇの混合物を８０℃で１０時間攪拌しながら加熱した
。溶液を５００ｍ１の水中に注ぎ、生じる沈澱をｒ別し
、乾燥し、シリカゲル」二でクロマトグラフィー処理し
て０．８５　ｇの標題の化合物を得た。融点２３２〜２
３３℃。

実施例４ Ｒ３＝ＣＮ、、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒｑ
＝Ｈ）。

ナトリウムＮ−エチル−シアノアセトアミドの代わりに
ナトリウムシアノアセトアミドを使用する以外は、実施
例３と同様に操作すると、融点２８０〜２８１℃の標題
の化合物が４０％の収率で得られた。

第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号す

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ）： ２ ＣＮ３−ＯＣＲ。 〔式中Ｒ＋　はメチル基、フェニル基、ピペリジノ基、
   １−ピロリジニル基、モルポリ４基又は４−メチル−１
   −ピペラジニ／Ｉ／基、炭素原子数１〜４個のアルキル
   基若しくはアルコキシ基、アミノ基、弐ＮＨＲ’（式中
   Ｒ″は炭素原子数１〜４個のアルキル基又はシフ１１ア
   ルキル基、ベンジル基又はフェニル基金表す）の置換ア
   ミノ基又は式Ｎ　Ｒ”　Ｒ’　’（式中Ｒ″′及びＲ′
   ４Ｊそれぞれ独立に炭素原子数１・〜４個のアルキル基
   を表す）の置換アミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素
   原子数１〜４個のア月バドル基又はフェニル基を表し、
   Ｒ３は弗素原子、シアノ基、ジフルオロメチル基、ジフ
   ルオロブロモメチル基、トリフルオロメチル基、メチル
   チオ基、メチルスルボニル基又はスルホンアミド基、炭
   素原子数１〜４個のアルコキシ基、炭素原子数２〜５個
   のアルカノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ４は炭素
   原子数１〜４個の炭化水素基を表し、Ｒ５は水素原子又
   はメトキシ基を表し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、
   メチル基又はチオメチル基を表し、Ｒ２７は水素原子又
   はメチル基を表す〕を有するエルゴリン誘導体又はその
   薬学的に許容しうる塩。
2. （２）６−メチル−８α−（２−エトキシカルボニル−
   ２−シアノ−エチル）−エルゴリンである特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。
3. （３）６−メチル−８α−（２−工ｌ・キシカルボニル
   −３−オキソ−ブチル）−エルゴリンである特許請求の
   範囲第１項記載の誘導体。
4. （４）６−メチル−８α−（２−エチルカルバモイル−
   ２−シアノ−エチル）−エルゴリンである特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。
5. （５）６−メチル−８α−（２−カルバモイル−２−シ
   アノ−エチル）−エルゴリンである特許請求の範囲第１
   項記載の誘導体。
6. （６）一般式（■）： ■（２ Ｃｌ−Ｉ２−　Ｃ−Ｃ−Ｒ。 〔式中ｒ？＋ｉ：Ｉメチル基、フェニル基、ピペリジノ
   基、１−１１′オリジニル基、モルホリノ基又は４−メ
   チル−ｉ−ピペラジニル基、炭素原子数１〜４個のアル
   キル基若しくはアルコキシ基、アミノ基、弐Ｎ１１１１
   ’（式中Ｒ′は炭素原子数１〜４個のアルキル基又はシ
   クロアルキル基、ベンジル基又はフェニル基を表す）の
   置換アミノ基又は式Ｎ　Ｒ”　Ｒ”’（式中１？　”及
   びＲ″′はそれぞれ独立に炭素原子数１〜４個のアルキ
   ル基を表す）の置換アミノ基を表し、Ｒ２Ｇ才水素原子
   、炭素原子数１〜４個のアルギル基又ＬＪフェニル基を
   表し、Ｒ３は弗素原子、シアノ基、リフルオロメチル基
   、ジフルオロブロモメチル基、１−リフルオロメチル基
   、メチルチオ基１、メチルスルホニル基又はスルホンア
   ミド基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、炭素原子
   数２〜５個のアルカノイル基又はベンゾイル基を表し、
   Ｒ４は炭素原子数１〜４個の炭化水素基を表し、Ｒ５は
   水素原子又はメトキシ基を表し、Ｒ６は水素原子、ハ１
   ゛１ゲン原子、メチル基又はチオメチル基を表し、Ｒ７
   は水素原子又はメチル基を表す〕を有するエルゴリン誘
   導体を製造するため、一般式（■）： 〔式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前記のものを表す〕を
   有するエルゴリン誘導体を一般式（＋１１）：を有する
   化合物のアルカリ性塩と縮合させることを特徴とするエ
   ルゴリン誘導体の製造方法。
7. （７）縮合を極性非プロトン溶剤中で実施する特許請求
   の範囲第６項記載の方法。
8. （８）極（１１非ブロー・ン溶剤がジメチルスルホキシ
   ｌ゛又し：１ジメチルホルムアミドである特許請求の範
   囲第７項記載の方法。
9. （９）縮合を５０〜１００℃で２〜１０時間行う特許請
   求の範囲第７項又は第８項記載の方法。
10. （１０）縮合を沃化ナトリウム又は沃化カリウムの存在
    で実施する特許請求の範囲第７項〜第９項のいずれか１
    項に記載の方法。
11. （１１）一般式（Ｉ）： ２ ■ Ｃｌ−Ｔ２ＣＣ−Ｒ，。 〔式中Ｒ１はメチル基、フェニル基、ピペリジノ基、ｌ
    −ピロリジニル基、モルホリノ基又は４−メチル−１−
    ピペラジニル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基若し
    くはアルコキシ基、アミノ基、式ＮＨＲ’（式中Ｒ°は
    炭素原子数１〜４個のアルキル基又はシクロアルキル基
    、ベンジル基又はフェニル基を表す）の置換アミノ基又
    は式Ｎ　Ｒｌ′Ｒ”’（式中Ｒ゛′及びＲ″′はそれぞ
    れ独立に炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す）の置
    換アミノ基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜４
    （ｆｌｉｔのアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ３は
    弗素原子、シアノ基、ジフルオロメチル基、ジフルオロ
    ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基
    、メチルスルホニル基又はスルホンアミド基、炭素原子
    数１〜４個のアルコキシ基、炭素原子数２〜５個のアル
    カノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ４は炭素原子数
    １〜４個の炭化水素基を表し、Ｒ５ば水素原子又はメト
    キシ基を表し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、メチル
    基又はチオメチル基を表し、Ｒ７は水素原子又はメチル
    基を表ず〕を有するエルゴリン誘導体又はその薬学的に
    許容しうる塩を薬学的に許容しうる希釈剤又は賦形剤と
    一緒に含む医薬組−酸物。