JPS6038394B2 - ２−アザエリスリナン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式〔１〕で表わされる２ーアザェリス
リナン誘導体およびその酸付加塩に関する。

ただし、Ｒ．，Ｒ２，Ｒ３は水素又は低級アルコキシを
表わし、Ｒ４は水素、低級アルキル、（ｍは１又は２を
表わ す。

）又は−Ｃ比ＣＨ；Ｃ比を表わし、Ｒ５は低級アルコキ
シカルポニル又はヒドロキシ低級アルキルを表わす。本
発明化合物は文献禾載の新規物質で中枢抑制作用、特に
鎮痛作用を有し医薬品として有用である。

本発明は種々の方法によって得ることができる。一般式
〔 ０〕（式中Ｒ６＝ペンジル、Ｒ７＝Ｃ０２Ｃ２日５
，Ｒ８＝アルキル）で示されるピベリドン誘導体と一般
式〔ｍ〕（式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。

）で示されるフェネチルアミン類とを不活性な有機溶媒
中で加熱縮合し、縮合物を単離するか又は単離すること
なく、酸性条件下で加熱して閉環せしめることにより得
ることができる。加熱縮合に使用する不活性な有機溶媒
としてはベンゼン，トルエン，キシレン，ＤＭＦ，ジオ
キサン，セルソルプ，ジグラィム等の高沸点溶媒を使用
し、水分除去器を付して加熱還流するのが好ましい。次
に酸性条件下での閉環反応は、硫酸，臭化水素酸，塩酸
，リン酸等の滋酸類あるし・はギ酸，ｐートルェンンス
ルホン酸，トリクロル酢酸，トリフルオロ酢酸等の有機
酸類か又はポリリン酸（ＰＰＡ），ポリホスェートェス
テル（ＰＰＥ），五酸化リン，酸性イオン交換樹脂等を
単独又は水溶液か有機溶媒中で加熱することにより行わ
れる。反応温度は３０〜２５０ｑｏの温度範囲内で、好
ましくは８０〜１６ぴ○で行うのがよく、反応時間は３
０分から数時間を要して閉環反応が達成される。一般式
〔１〕のＲ４が一般式〔ロ〕のＲ６以外の置換基の場合
は、一般式〔１〕のＲ４＝ペンジル体を脱ペンジル化し
てＲ４＝Ｈ体とし、しかる後所望の置換基を導入すれば
よい。脱ペンジル化は一般的な方法、たとえば加水素分
解により還元的に容易に行える。一般式〔 １〕のＲ４
＝Ｈ体への置換基の導入も一般的なアルキル化法、たと
えば脱酸剤の存在下に所望の置換基のハラィド類や反応
性ヱステル類を反応せしめるか、対応するァルデヒド類
を用い還元的にアルキル化する方法によって容易に行え
る。一般式〔１〕中Ｒ５がオキシメチル基を有する誘導
体は前記閉環反応で得られる一般的〔１〕の化合物、た
だし、Ｒ５＝ェトキシカルボニル体のェトキシカルポニ
ル基を還元することによって得られる。ェトキシカルボ
ニル基のアルコールへの還元は通常、金属水素化物によ
って容易に還元できるが、この場合は分子内にラクタム
環が存在するため、ェステル（ェトキシカルボニル基）
のみを選択的に還元しなければならない。そのため還元
剤としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
凡）や水素化ホウ素リチウム（ＬＩＢ比）等が好ましい
。反応溶媒としてはアルコール系、エーテル，テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ），ジオキサン等が好ましく、反応
時間は１時間から十数時間を要す。反応は室温でも十分
進行するが、加熱することにより容易に早く還元できる
。以上のようにして得た化合物〔１〕は塩酸あるいは生
理学的に許容し得る酸によって、その結晶性酸付加塩に
変えることができる。

以下に本発明化合物の一部を例示する。

表 Ｉ 以下に本発明化合物の製造に関する実施例を掲げる。

実施例 １ エチル２ーベンジル−８ーオキソ−２−アザエリスリナ
ンー６ーカルボキシレート（化合物番号１）エチル１−
ペンジルー３ーエトキシカルボニルメチル一４ーピベリ
ドン−３−力ルボキシレート７００雌と８ーフエネチル
アミン２４５のｏをトルエン２０の‘に溶解し、水分除
去器を付したフラスコ中で１５時間加熱還流する。

反応液を濃縮し、残留物にポリリン酸（ＰＰＡ）１０夕
を加えて１２０℃の油裕上で７時間加熱澄拝する。袷後
反応液を氷水に注ぎ、炭酸カリウムで中和、遊離する塩
基を酢酸エチルで抽出，水洗，乾燥して溶媒を蟹去する
。残留物７２０のｐをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し精製、６５０爪ｏの油状塩基を得た。この塩
基をメタンスルホンとの塩により結晶化、エタノールか
ら再結晶する。ｍｐ２３４℃ＩＲ〃椿巽肌‐１：２４０
０〜７００，１７３０，１７０５，１４５５，１４１５
，１２３０，１１熱３１１４５１０３５ ７７３ ７５
２実施例 ２６ーエトキシカルボニル−８ーオキソー２
−アザェリスリナン（化合物番号４）（エチル８ーオキ
ソ−２ーアザエリスリナン−６ーカルボキシレート）エ
チル２−ペンジルー８−オキソー２−アザエリスリナン
ー６ーカルボキシレート３．５夕をエタノールに溶解し
、これに２０％ＨＣＩ一ＥｔＯＨを加えて濃縮して塩酸
塩を得、８０％合水エタノール５０舵【に溶解、１０％
パラジウム炭素１．０夕を触媒にして４０ｏｏ、常圧に
て接触還元する。

反応終了後触媒を炉去し、炉液を濃縮して残澄を結晶化
，炉取，エタノールで洗浄して風乾。塩酸塩得量＝２．
６０９（９３％）エタノールから再結晶。ｍｐ２５５ｑ
０（ｄｅｃ）ＩＲレ総王の‐１：３４００，２９５０〜
２５００，１７２０・１６８５ １５０９０，１４５５
，１４４０，１４２５，１３００，１２７２，１１９５
１０５０，７５０，７６０実施例 ３ エチル２−メチル−８ーオキソー２−アザエリスリナン
ー６ーカルボキシレート（化合物番号５）エチル８−オ
キソー２ーアザ・エリスリナン−６−カルボキシレート
塩酸２．０夕を塩基にもどし、これにパラホルムアルデ
ヒド４０咳ｏとギ酸５の‘を加えて２時間加熱錠蓋流す
る。

反応許度を濃縮し、残留物にエタノール性塩酸を加えて
加熱溶解して濃縮する。残留物を結晶化して炉取、エー
テル洗浄して風乾。粗塩酸塩得量＝２．１０夕、エタノ
ールから再結晶して１．８５夕を得る。ｍｐ２５４〜６
℃（ｄｅｃ．）塩基結晶化ｍｐ１２２〜３℃（酢酸エチ
ルから再結晶）ＩＲレ益鼓仇‐１：（塩酸塩）２９００
〜３０００，２４００〜２６００，１７２０，１６９０
，１４６０，１４２２，１３００，１２０３，１０１０
，７７５実施例 ４ ′エチル２−アリルー８−オキソー２ーアザエリスリナ
ンー６ーカルポキシレート（化合物番号６）エチル８ー
オキソー２ーアザエリスリナンー６ーカルボキシレート
塩酸塩２．０夕を塩基にもどしアセトン３助けこ溶解、
炭酸カリウム１．６夕を加え室温燈梓下にアリルブロミ
ド０．斑夕を滴加、１６時間燈梓する。

反応液を濃縮し、残澄にクロロホルムを加えて溶解，水
洗して乾燥，クロロホルムを留去し残留物をェタ／ール
性塩酸で処理して塩酸塩として結晶化，炉取，風乾。得
量＝２．０夕（９０％）エタノールから再結晶。ｍｐ２
３ぴ０（ｄｅｃ．）ＩＲレ総支弧‐１：２９００〜３０
００，２３００〜２６００，１７２５，１６７７，１４
９０，１４６０，１４２０，１３５０，１３００，１２
６５ １２４５ １１９０，１１５３ １００５ ７６
５実施例 ５エチル８−オキソー２−フエネチルー２−
アザェリスリナンー６ーカルボキシレート（化合物番号
７）エチル８−オキソ−２−アザエリスリナン−６−カ
ルボキシレート塩酸塩２．０夕を塩基にもどしてアセト
ン３０の【に溶解、これに炭酸カリウム１．６夕とョウ
ドカリウム０．５０夕を加え室温縄梓下にフェネチルプ
ロミド１．６夕を添加、後４０〜５０ｑｏで６時間加熱
蝿拝する。

反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して水洗、
次に１０％塩酸に加えて酸抽出し、酸性液を中和して遊
離物を酢酸エチルで抽出，水洗，乾燥して溶媒を蟹去す
る。残留物をエーテルから結晶化，炉取する。得量＝２
．１５夕（９０％），エーテルから再結晶、ｍｐｌ１５
〜６℃ 塩酸塩（５０％舎水アルコールから再結晶）
ｍｐ２７０〜２℃（ｄｅｃ．）ＩＲレ総支仇‐１：２９
００〜３０００，２３００〜２６００，１７３０，１筋
７，１６００，１４９２，１４５３，１４１０，１３０
８，１２７５ １１９５，１０５５ ７７２，７５３
７０５実施例 ６２ーベンジル−６−ハイドロキシメチ
ルー８ーオキソー２ーアザェリスリナン（化合物番号９
）乾燥したテトラヒドロフラン１０の‘に水素化ホウ素
リチウム４４のｏをサスベンドし、室温鷹梓下にエチル
２ーベンジルー８ーオキソー２−アザヱリスリナンー６
ーカルボキシレート４０４のｏを添加し、室温で１斑時
間縄拝する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔I〕で表わされる２−アザエリスリナ
   ン誘導体およびそのの酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３は水素又は低級アルコ
   キシを表わし、Ｒ＿４は水素、低級アルキル、▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｍは１又は２を表わ す。 ）又は−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２を表わし、Ｒ＿５は低
   級アルコキシカルボニル又はヒドロキシ低級アルキルを
   表わす。