JPS603840B2 - 血漿中のヘパリンの生物学的活性を測定する方法及びこの方法を実施するための試薬 - Google Patents

血漿中のヘパリンの生物学的活性を測定する方法及びこの方法を実施するための試薬

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JPS603840B2 JP56019132A JP1913281A JPS603840B2 JP S603840 B2 JPS603840 B2 JP S603840B2 JP 56019132 A JP56019132 A JP 56019132A JP 1913281 A JP1913281 A JP 1913281A JP S603840 B2 JPS603840 B2 JP S603840B2
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Description

【発明の詳細な説明】 血数中に存在するへパリン量の測定を行なうがへパリン
の実際の活性を行なっていない公知方法とは反対に、ヘ
パリンの生物学的活性を直接測定する、皿酸中のへパリ
ンを測定する方法及びその試薬は既に特願昭５４−１２
３４２号で提案されている。
既に提案されているこの方法は、血環に蛋白質分解酵素
としてのトロンビン又はＸａ因子及び酵素の色原性基質
を添加することにより、色原性基質から生じる色素を測
定することよりなり、この際この測定は外からの抗トロ
ンビンｍの不存在下に実施している。
この方法は、ヘパリン測定の評価能力を高め、殊に、血
栓症におけるへパリン療法の際のへパリン濃度の調節を
可能とする。
この方法は、特に、通常のへパリン適用量（へパリン０
．１〜０．８ＵＳＰ／正常皿環１の【）で好適である。
しかしながら、３７℃で、０．０２ＵＳＰ／地までの濃
度もなお測定できる。０．１〜０．０２殊に０．０８〜
０．０２ＵＳＰ／血綴似の低濃度範囲では、測定の正確
性が箸るしく低下し、測定条件に応じて、実際の活性か
ら著るしく偏った値が認められる。
従って、本発明は低濃度範囲のへパリン活性におけるこ
の従来方法を改良して、殊に感度及び信頼度を、測定は
ずれをさけ、この測定の正確性を正常範囲での正確性に
釣合わせる程度に、高めることを課題とする。意外にも
、この課題は、尿素及び特定の尿素誘導体を反応混合物
に添加することにより解決できることが判明した。
血酸に蛋白質分解酵素としてのトロンビン又はＸａ因子
及び酵素の色原性基質を添加し、色原性基質から生じる
色素を測定し、この際外からの抗トロンビンｍの不存在
下に測定を実施することにより血簸中のへパリンの生物
学的活性を測定する本発明の方法は、更に、一般式：〔
式中×は酸素又は基ＮＲ５を表わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ−原子又はＣ−原子
数１〜２のアルキル基を表わす〕の化合物少なくとも１
種を添加することを特徴とする。
添加量は、反応混合物に対して０．０２〜２．０モル／
そであるのが有利である。特に、×が酸素である場合は
０．２〜１．０モル／そ、Ｘが基ＮＲ５である場合は０
．０５〜０．２モル／そであるのが有利である。本発明
方法では、２５ｏｏですでに、約０．０２ＵＳＰ／地ま
でのへパリン活性も非常に敏感であり、正確に測定する
ことができる。
従って本発明の方法は、ヘパリン０．０２〜０．１ＵＳ
Ｐ／の‘を供給する血栓症合併症の予防のためのいわゆ
る低−投与量−療法で好適である。この低い範囲で実施
される治療法のために、従来は実際に実施可能で、自動
化可能な方法は存在しなかった。Ｊ．ＣＩｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．ＣＩｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７巻１８４／１８５
頁（１９７９年）には、所定の低範囲でへパリンを測定
する方法が記載されている。しかしながら、この方法は
２つの重大な欠点を有している。１つは、差異測定でも
つばら使用へパリンの作用が測定されることである。こ
れに反して本発明の方法では、医者にとって実際に決定
的なパラメータである血数の全抗凝固作用が測定される
。更に、差異測定の必要性により第２の測定段階が必要
であり、この際、血小板因子Ｗをへパリン中和剤として
添加する。これは、公知法の自動化を阻止し、臨床での
使用も阻止する。本発明の方法を実施するためには、更
に、高い試料量を使用する点を除き、特願昭５４一１２
３４２言明細書に記載された方法と同様に行なう。
従って、特に色原性基質として、アルギニン残基のカル
ボキシル基にアミド結合によってｐーニトロアニリド基
が結合しているべプチドを使用するのが有利である。特
に、基質としてのトロンビンの使用の際にはＢｚ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ−〜ｇ−ｐＮＡ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−
Ａ唯一ｐＨＡ又はＴｏｓ一ＧＩｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ
ＮＡが有利であることが立証された。酵素としてＸａ因
子を使用すると、色原性基質Ｂｚ−ｎｅ−ＧＩｕ−ＧＩ
ｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡが有効であった。更に試薬にアプロ
チニン、ＥＤＴＡ並びに塩化アルカリ及び緩衝液（ｐＨ
６〜９）更に、場合によってはポリエチレングリコール
を添加するのも有利である。８付近のｐＨ値並びにトリ
ス緩衝液（トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタ
ン／ＨＣＩ）が有利である。
好適な他の例はトリス／ィミダゾールー又はィミダゾー
ル／ＨＣＩ−緩衝液である。この方法は動的にも最終値
法でも実施できる。評価は検量曲線で行なうのが有利で
ある。本発明のもう１つの目的は、 緩衝液（ｐＨ６〜９） ０．０１〜０．２モル
／そ塩化アルカリ ０．０５〜０．２５モ
ル／そトロンビン又はＸａ因子 ２００〜１１０
岬ＩＨ／そ色原性基質 ０．１２〜１２ミ
リモル／そアプロチニン ０〜０．
０１汐′ＺＥＤＴＡ Ｏ〜０．０
３モルノそポリエチレングリコール ０〜１０夕
／夕を含有し、更に一般式： 〔式中×は酵素原子又は基ＮＲ５を表わし、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ−原子又はＣ
−原子数１〜２のアルキル基を表わす〕の化合物少なく
とも１種０．０２〜２．０モル／夕を含有する、本発明
方法を実施するための試薬である。
本発明による試薬は乾燥状態で良好に保存可能である。
水を加えることにより使用準備された試薬溶液を製造し
た後に、この保有性は約１週間である。塩酸グアニジン
及び尿素に関して、添付図面で、添加量と感度増加との
関係を示す。
試料として血鰍一ベース上の標準（０．１の【）を使用
した。次に実施例につき本発明を説明する。例１ 残留活性パーセントで表現されるへパリン０．０８ＵＳ
Ｐ／正常血※の‘の活性を測定し、この際、１実験系で
は尿素を加え、他のもう１つの実験系では加えなかった
。
次の組成の試薬混合物２０の‘： トリス／ＨＣ１（ｐＨ７．５） ０．２モ
ル／そＮａＣＩ Ｏ．０７
モル／メトロンビン ３３州Ｉ
Ｈ／〆アプロチニン ０．０１
夕／ＺＥＤＴＡ Ｏ．０１
モル／クポリエチレングリコール １０タ′
そを被検試料０．０５０の‘と混合し、２５０○で１８
硯砂間インキュベートした。
引続き、Ｔｏｓ−ＧＩｙ−Ｐｒｏ一〜ｇ−ｐＮＡＩ．５
ミリモル／そ−溶液０．２０の‘を加え、１分当りの吸
光度差を２分間にわたり測定した。もう１つの実験で、
試料を同量の蒸溜水に代えた。こうして得られた値を出
発値＝１００％として基本にした。測定は５個の並行実
験で実施した。
結果を第１表に示した。本発明により尿素５０夕（０．
８３モルノ〆）を反応混合物に添加した点を除き同機な
実験を繰り返した。
この実験の結果も同様に第１表に示した。第１表トロン
ビン残留活性（％） 尿素不含の試薬 尿素含有試薬（本発明による）７９．
９ ６１．５６１．５
６０．６ ７９．５ ６０．２ ７９．５ ５８．８ ６４．６ ５８．８ 第１表の実験結果は、この測定法の実施の際に、尿素を
添加しないと、変動性で部分的に箸るしく誤った結果が
得られることを示している。
本発明により尿素を添加した場合には、非常に良好な再
現可能な結果が得られる。例 ２〜１０尿素の代りに第
２表に記載の尿素誘導体をこの表中に記載の量で使用す
る点を除いて、例１に記載の方法を実施した。
結果は例１の結果と同様であった。第２表 例 一般式の化合物 添加量（モル／〆） ２ 塩酸グアニジン ０．０８３ Ｎーメ
チル尿素 ０．８４ Ｎ・Ｎージメチル尿
素 ０．４５ Ｎ・Ｎ′−ジメチル尿素
０．８６ テトラメチル尿素 ０．２７ メ
チルグアニジン ０．０８８ Ｎ−エチル
尿素 ． ０．６９ テトラエチル尿素
０．２１０Ｎ・Ｎ′ージェチル尿素 ０．４
【図面の簡単な説明】
添付図面は、塩酸グアニジン及び尿素に関する添加量と
感度増加との関係を示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 血漿に蛋白質分解酵素としてのトロンビン又はＸａ
    因子及び酵素の色原性基質を添加し、この色原性基質か
    ら生じる色素を測定し、この際外部からの抗トロンビン
    IIIの不存在下に測定を実施することにより血漿中のヘ
    パリンの生物学的活性を測定する場合に、更に、一般式
    ：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｘは酸素原
    子又は基ＮＲ＿５を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
    Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ独立してＨ−原子又はＣ−
    原子数１〜２のアルキル基を表わす〕の化合物少なくと
    も１種を添加することを特徴とする、血漿中のヘパリン
    の生物学的活性を測定する方法。 ２ 反応混合物に対して０．０２〜２．０モル／ｌの一
    般式の化合物を添加する、特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ３ 一般式中のＸが酸素である場合は、０．２〜１．０
    モル／ｌを添加する、特許請求の範囲第２項記載の方法
    。 ４ 一般式中のＸがＮＲ＿５である場合は、０．０５〜
    ０．２モル／ｌを添加する、特許請求の範囲第２項記載
    の方法。 ５ 緩衝液（ｐＨ６〜９） ０．０１〜０．２モル／ｌ
    塩化アルカリ ０．０５〜０．２５モル／ｌトロンビン
    又はＸａ因子 ２００〜１１００ＮＩＨ／ｌ色原性基質
    ０．１２〜１２ミリモル／ｌアプロチン ０〜０．０
    １ｇ／ｌ ＥＤＴＡ ０〜０．０３モル／ｌ ポリエチレングリコール ０〜１０ｇ／ｌを有し、一般
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは酸素原子又は基ＮＲ＿５を表わし、Ｒ＿１、
    Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ独立して
    Ｈ−原子又はＣ−原子数１〜２を有するアルキル基を表
    わす〕の化合物少なくとも１種０．０２〜２．０モル／
    ｌを含有することを特徴とする、血漿中のヘパリンの生
    物学的活性を測定するための試薬。 ６ 式中のＸが酸素である一般式の化合物０．２〜１．
    ０モル／ｌを含有する、特許請求の範囲第５項記載の試
    薬。 ７ 式中のＸがＮＲ＿５である一般式の化合物０．０５
    〜０．２モル／ｌを含有する、特許請求の範囲第５項記
    載の試薬。
JP56019132A 1980-02-14 1981-02-13 血漿中のヘパリンの生物学的活性を測定する方法及びこの方法を実施するための試薬 Expired JPS603840B2 (ja)

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