JPS6040421B2 - ６−クロロ−α−メチルカルバゾ−ル−２−酢酸の製造方法 - Google Patents
６−クロロ−α−メチルカルバゾ−ル−２−酢酸の製造方法Info
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Description
本発明は、
【ａ｝ 式
の化合物を脱水剤で処理し、そして
｛ｂ’ 得られた式
の化合物を水素添加するか、あるいは
【ｃ’式Ｍｂの化合物を水素添加分解し、そして【ｄ｝
式の工程‘ｂはたは｛ｃ’の生成物を回収することか
らなる６−クロロ−Ｑーメチルカルバゾール−２一酢酸
の製造方法に関する。 工程ｔａ）および｛ｂ｝（ｍｂ→Ｎ→Ｖ）式ｍｂの６−
クロローＱ−ヒドロキシーＱ−メチルカルバゾールー２
一酢酸を脱水剤、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸ま
たは硫酸で、不活性有機溶媒、たとえば、テトラヒドロ
フランで処理する。 適当には、該脱水は反応混合物の還流温度で行なう。引
き続いて、生ずる６ークロローＱーメチレンー２ーカル
バゾール酢酸を水素添加剤、たとえば、水素および酸化
白金にて、アルカノール、たとえば、メチルまたはエタ
ノール中で処理して、式Ｖの６ークロロ−Ｑーメチルカ
ルバゾール−２一酢酸を生成せしめる。工程（ｃ’（風
ｂ→Ｖ） 式ｍｂの６−クロローＱーヒドロキシ−Ｑ−メチルカル
バゾールー２−酢酸を、たとえば、低級ァルカン酸、た
とえば、氷酢酸またはプロピオン酸のような有機酸およ
び塩酸のような無機酸、および塩化第一スズのような化
合物を用いて、水素添加分解して、単一工程において、
６−クロローＱーメチルカルバゾール−２一酢酸を生成
せしめることができる。 式Ｖの化合物は、抗炎症鎮痛剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｏひａ服１ｇｅｓｉｃａｇｅｎｔ）として有用
であり、反応混合物から、炉過のような普通の分離法に
よって回収することができる。 本発明はさらに、 鼠式 式中、ＲＩは低級ァルキルである、 の化合物を塩素化し、そして ‘ｂ｝ 得られた式 式中、ＲＩは上記のとおりである、 の化合物をメチルグリニャール試薬で処理し、そして、
【ｃー 得られた式式中、ＲＩは上記のとおりである、 の化合物を塩基で処理するか、あるいは ‘ｄｌ 式ロｃのェステルを塩基で処理し、そして‘ｅ
’得られた式の酸をメチルグリニャール試薬で処理する
ことからなる、上記式ｍｂの化合物の製造方法に関する
。 工程‘ａ’（ロｂ→ロｃ） 式Ｄｂのカルバゾールー２−シュウ酸低級アルキルェス
テルを塩素化する、すなわち、塩素化剤、たとえば、塩
化スルフリルにて、不活性有機溶媒、たとえば、ジメチ
ルホルムアミドまたは１・２−ジクロロェタンで処理す
る。 この塩素化は反応混合物の還流温度またはこれより低い
温度、たとえば一７０午０から還流温度までの範囲、好
ましくは約一４０ｑｏ〜約一６０ｑ０の範囲の温度にお
いて行なうことができる。低温において、６−位置の選
択的塩素化が起こる。工程｛ｂ偽よび【ｃー（ロｃ→ｍ
ａ→ｍｂ）式ロｃの６−クロロカルバゾールー２ーシュ
ウ酸低級アルキルェステルを、メチルグリニャール試薬
、たとえば、メチルマグネシウムハラィド、たとえば、
ョウ化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムと
、不活性有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフランまた
はエーテルの存在下に、好ましくは低温、たとえば、０
〜１ｏｏ○の範囲の温度において反応させる。 生ずる式ｍａの６ークロローＱ−ヒドロキシ−Ｑーメチ
ルカルバゾール−２一酢酸低級アルキルェステルを、塩
基、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
のようなアルカリ金属水酸化物にて、不活性有機溶媒、
たとえば、エタノールまたはメタノールのようなアルカ
ノール中で加水分解して、式ｍｂの６−クロロ−Ｑ−ヒ
ドロキシーＱーメチルカルバゾール−２一酢酸を生成せ
しめる。 適当には、この加水分解は反応混合物の還流温度におい
て行なう。工程【ｄ｝および【ｅー（ロｃ→ｏｄ→ｍｂ
）式ロｃの６−クロロカルバゾール−２−シュウ酸低級
アルキルェステルをまず、式ｍａの化合物について前述
したように、加水分解に付して、式０ｄの６ークロロカ
ルバゾール−２ーシュウ酸を生成させ、このものを次い
でメチルグリニヤール試薬で、式ｏｃの化合物の式ｍａ
の化合物への転化について前述したように処理すること
ができる。 得られた式ｍｂの６−ク。ローＱ−ヒドロキシーＱーメ
チルカルバゾール−２−酢酸は、普通の方法で分離する
ことができ、あるいは次の反応工程においてその場で使
用することができる。前記式ｏｂの化合物は、‘ａ｝
カルバゾールを低級アルカノィル化し、‘ｂ’得られた
式式中、Ｒは低級アルカノィルである、 の９一低級アルカノィルカルバゾールを対応する９一低
級アルカノイルカルバゾールー２−シュウ酸低級アルキ
ルェステルに変え、そして｛ｃ｝ 得られた式式中、Ｒ
は上記のとおりであり、そしてＲＩは低級アルキルであ
る、の化合物を脱−低級アルカノィル化することからな
る方法によって製造することができる。 工程（ａ｝（カルバゾール→１）カルバゾールを低級ア
ルカノィル化剤、たとえば、無水アルカン酸、たとえば
、無水酢酸または無水プロピオン酸にて、不活性有機溶
媒、たとえば、ハロゲン化アルカン、たとえば、塩化メ
チレンまたはクロロホルム中で、無機酸、たとえば、塩
酸、臭化水素酸または硫酸の存在下に処理する。 この反応は適当には反応混合物の還流温度で行なう。工
程｛ｂ｝（１→ｏａ） 式１の９−低級アルカノイルカルバゾールの対応する式
ｏａのオキサレートへの転化は、たとえば、低級アルキ
ルオキサリルハラィド、たとえば、エチルオキサリルク
ロライドを用い、不活性有機溶媒、たとえば、ハロゲン
化アルカン、たとえば、塩化メチレン中でルイス酸、た
とえば、塩化アルミニウム、四塩化チタンまたは三フツ
化ホウ素の存在下に行なう。 この工程の反応温度は好ましくは約０〜５０ｑｏ、最も
好ましくは約０〜約２５℃の範囲内の温度である。工程
‘ｃー（ｏａ→ロｂ） 式ｏａの９−低級アルカノィルカルバゾールー２ーシュ
ウ酸低級アルキルェステルは、たとえば、硫酸または塩
酸のような無機酸を使用し、アルカノール、たとえば、
メタノールまたはエタ／ール中で脱アシル化して、式ｏ
ｂの対応するカルバゾールー２ーシュウ酸低級アルキル
ェステルを生成せしめる。 この脱アシル化は好ましくは約１０〜約８０℃の範囲内
の温度において行なう。式ｏｂ、ｍｂおよびＶの化合物
を製造するための上記の方法の反応工程のおのおのにお
いて、製造される中間体は分離することができ、あるい
は次の反応工程においてその場で反応させることができ
る。また、反応成分の比は臨界的でない。しかしながら
、好ましくは、等モル比を用いる。本発明は、さらに、
式ｏｂ、ｎｃ、ロｄ、ｍａおよびｍｂの新規な中間体、
および中間体、６−クロロ−Ｑ−メチルカルバゾールー
２一酢酸に関する。実施例 １ ４００の‘の塩化メチレン中の１６７．２夕のカルバゾ
ールの健拝された懸濁液に、１０３肌の無水酢酸と２．
０の‘の濃硫酸を加えた。 この混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、２畑時間還
流加熱した。生ずる溶液を、２０ｑ０に冷却後、１６０
０叫の水中の１７５夕の重炭酸ナトリウムの縄拝された
溶液に注ぎ入れた。この混合物を３船ご間蝿拝し、次い
で水層を２００の上の塩化メチレンで抽出した。合わせ
た有機溶液を２００の上の飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを炉
過により除去し、炉液を１．脚寺間塩化カルシウムおよ
び１０夕のカーボンブラックと一緒に蝿拝した。この混
合物を炉過し、４００の‘の新らしい塩化メチレンで洗
って、合計１０００叫９−アセチルカルバゾールの１モ
ルの溶液の炉液を得た。このような溶液は無限に安定で
あるように見える。２０００机の塩化メチレン中の６０
０夕の塩化アルミニウムの蝿群された懸濁液を脱気し、
窒素雰囲気下に置き、氷裕中で３℃に冷却した。 前記の９−アセチルカルバゾール溶液と１３４の‘のエ
チルオキサリルクロラィドとの混合物を、内部温度が５
℃に維持されるようにして、２．０時間以内に加えた。
窒素の入口を分離し、この系をガススクラバー（鉾ｓｓ
ｃｍｂｂｅｒ）へ排気して塩化水素ガスを除去した。氷
格を２５ｏ０の水浴と置き換えた。格温を４５℃に上げ
、縄拝を１５分間にわたって円滑に維持した。内部温度
は３５ｏｏの還流温度に上昇し、これを１．畑時間維持
した。２０００の‘のエタノールを１．０時間以内に加
えて、還流を維持した。 次いでこの混合物を４０００Ｍの鮒塩酸で１．０時間以
内に処理して、還流を続けた。この２相の混合物を１．
０時間還流加熱し、冷却した。水層を５００の上の塩化
メチレンで抽出し、合わせた有機溶液を炉過した。溶媒
を除去すると、粗製の結晶性の９ーアセチルカルバゾー
ルー２−シュウ酸エチルが得られた。上記粗製９ーアセ
チルカルバゾールー２ーシュウ酸エチル、１０００の‘
のエタノールおよび１００叫の鮒硫酸の混合物を脱気し
、窒素雰囲気中に置き、１．５時間還流加熱した。この
均質混合物を２０℃に冷却し、３０００Ｍの水で１餌時
間の間処理した。生ずる懸濁液をさらに３０分間燈拝し
、涙過した。固体を３０００泌の水で洗い、乾燥した。
生ずる粉末を３０００机上のクロロホルムと一緒に加熱
した。少量の不溶性物質と少量の水相が観察された。こ
の混合物を炉過し、２０００の上の０．卵の重炭酸ナト
リウム溶液で抽出した。クロロホルム溶液を硫酸ナトリ
ウムおよび２５夕のカーボンブラックと一緒に１０分間
雌拝し、炉遇し、６０００で８００叫の体積に蒸発した
。この混合物を加溢して溶解し、次いで３２００Ｍのｎ
−へキサンと共に蝿拝しながら周囲温度で加えた。生ず
る懸濁液を周囲温度で１６時間蝿拝し、炉過した。固体
を１０００地の４：１のｎーヘキサン−クロロホルムで
洗った。乾燥すると、１８１夕のカルバゾール−２−シ
ュウ酸エチル、融点１３０．５〜１３１．５００が得ら
れた。実施例 ２ ２０００の乙のジメチルホルムアミド中の２６７．２８
夕のカルバゾール−２ーシュュウ酸エチルの溶液を脱気
し、窒素雰囲気中に置き、−４２０に冷却した。 ９５のの塩化スルフリルを１２虫時間かけて加て、その
時温度を−４〆○〜一４５午○に維持する。 温度を約０℃に１時間かけて上昇させ、この溶液を５０
００の‘の水で１．餌寿間処理する。生ずる懸濁液を３
０分間燈拝し、炉遇する。固体を２０００泌の水で洗い
、１６時間乾燥した。粗製６ークロロカルバゾール−２
−シュウ酸エチルを９５００の‘のクロロホルム中に還
流下に取り、７５夕のカーボンブラックで処理し、炉遇
し、２５００の上の熱クロロホルムで洗った。合わせた
炉液を蒸留して７６００の上の体積にした。この溶液を
７６００の‘のｎ−へキサンで希釈し、周囲温度で１筋
時間婿拝し、炉適した。固体を６００の‘の１：１のク
ロロホルム一ｎーヘキサンで洗い、乾燥すると、２２８
夕の６−クロロカルバゾールー２ーシユウ酸エチル、融
点１７２．５〜１７３ｏｏが得られた。実施例 ３７５
．４３夕の６ークロロカルバゾール−２−シュウ酸エチ
ルと２５の‘メタノールとの混合物を、３７５泌の水中
の１９．６夕の水酸化カリウムの溶液で処理した。 この懸濁液を脱気し、窒素雰囲気中に置き、鷹拝し、１
．脚時間加熱還流してオレンジ色の溶液を得た。加熱を
停止し、溶液を２００私の水で処理し、次いで５２．５
叫の鮒塩酸で処理した。この懸濁液を１粉ご間還流加熱
してスラリ−を形成し、これを水浴中で３船ご間冷却し
た。固体を集め、７５物‘の水で洗い、乾燥すると、粗
製の６−クロロ−Ｑ−オキソカルバゾールー２一酢酸が
６７．５夕の赤−オレンジ色の固体として得られた。１
１２５のとのテトラヒドロフラン中の２７．２夕のマグ
ネシウムの懸濁液を脱気し、窒素雰囲気中に置いた。 ８０の‘の臭化メチルを１．０時間かけてフラスコへ蒸
留して入れた。約１び分後、フラスコを氷浴中で冷却し
、臭化メチルの流れを調節して内部温度を２０〜２８０
０に維持した。次いでこの混合物を冷却せずにさらに１
時間燈拝した。７５０のとのテトラヒドロフラン中の粗
６ークロローＱーオキソカルバゾール−２−酢酸のにご
つた溶液を脱気し、窒素雰囲気中に置き、氷浴中で冷却
し、その間臭化メチルマグネシウムの溶液を１．５〜２
．０時間かけて、内部温度を８℃に維持するような速度
で加えた（気体の発生）。 氷俗をその・まま放置して、反応混合物をゆっくり一夜
室温になるようにした。この混合物を氷裕中で再冷却し
、温度が１５００であるような速度で２５０の上の鮒塩
酸で３０分間かけて処理した。この混合物を５００泌の
飽和プラィンで処理し、冷却せずに３０分間燈拝し、炉
適し、２００叫のテトラヒドロフランで洗った。炉液の
水層を２００の‘のテトラヒドロフランで抽出した。合
わせた有機溶液を６０ｏｏでテトラヒドロフランがなく
なるまで蒸発させた。残留物をｌ０００泌の水中に懸濁
した。この懸濁液を１．餌時間蝿拝して、微細な懸濁液
を形成せしめ、これを炉過した。この固体を４０００奴
の水で洗い、乾燥すると、７２．８夕の生成物が得られ
、これは９４．１％の６ークロロ−Ｑ−ヒドロキシ−Ｑ
−メチルカルバゾールー２一酢酸、５．４％の６ークロ
ローＱーメチレンー２−カルバゾールー酢酸および０．
５％の未知の構造の化合物を含有していた。１６８５泌
の氷酢酸中の粗製６−クロロ−ＱーヒドロキシーＱーメ
チルカルバゾール−２一酢酸および６ークロローＱ−メ
チレンー２−カルバゾ−ル酢酸の懸濁液に、２２５夕の
塩化第一スズ二水和物を加えた。この混合物を脱気し、
窒素雰囲気下に置き、４７０の‘の濃塩酸で処理し、４
０℃に２幼時間加熱した。４〜５時間後、実質的にすべ
ての６ークロロ−ＱーヒドロキシーＱーメチルカルノゞ
ゾール−２一酢酸は粗製６−クロロ−Ｑ−メチルカルバ
ゾールー２−酢酸に変わった。 ６−クロローＱ−メチレン−２−カルバゾール酢酸およ
び粗製６−クロロ−Ｑ−メチルカルバゾール−２−酢酸
の溶液に１８５の９の酸化白金を加えた。 生ずる溶液を５０の‘の酢酸の助けによりガラスライナ
ー（ｇｌａｓｓｌｉｎｅｒ）に入れ、水素で５０他ｓｉ
に加圧し、４０００で振動しながら２観時間加熱した。
この溶液をライナーから５０の‘の酢酸の助けにより除
去し、３７５０の‘の水で希釈した。生ずる懸濁液を冷
却しながら２．０時間隣拝し、炉過した。固体を２００
０肌の２Ｎ塩酸、次いで６０００の‘の水で洗い、乾燥
すると、６５夕の粗製６−クロローＱーメチルカルバゾ
ール−２一驚酸、融点２０７．５〜２０８００、が得ら
れた。実施例 ４５夕のカルバゾール、５０叫のクロロ
ホルム、５叫の無水酢酸および３滴の濃硫酸の凝拝され
た溶液を還流下に（乾燥窒素雰囲気中で）５時間加熱し
た。 この反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をエーテ
ルと水との間に分配した。水の分離後、有機相を水、希
重炭酸ナトリウム、再び水を用いる抽出により洗った。
エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、吸
湿剤を炉過により除去し、そしてエーテルを蒸発した；
６．１夕の９−アセチルカルバゾール、融点７６〜７７
ｏＣ、が得られた。２時間かけて、２０夕の９ーアセチ
ルカルバゾール、１６夕のエチルオキサリルクロライド
および１２０の‘の塩化メチレンの溶液を、６０夕の無
水塩化アルミニウムおよび２００の【の塩化メチレンの
鷹拝された冷却した（十３℃）混合物に乾燥窒素雰囲気
中で滴々加えた。 添加後、反応混合物を１時間鷹枠し、その時温度は十３
℃から十１０午０となり、８■ご間還流加熱し氷と濃塩
酸との混合物上に注いだ。合わせた抽出液を１６００私
の水で抽出して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。吸湿剤を炉過し、塩化メチレンを乾燥すると、２８．
３夕の残留物が得られた。この残留物をエーテルととも
に粉砕し、炉適し、乾燥して、２１．２夕（７１．４％
）の９ーアセチルカルバゾールー２−シュウ酸エチルェ
ステル、融点１０１〜１０７０、を得た。実施例 ５ ６夕の９ーアセチルカルバゾールー２ーシユウ酸エチル
ェステル、１５０の【のメタノールおよび２柵の濃塩酸
（１州）の濃枠された溶液を５時間還流加熱し、減圧濃
縮乾固した。 残留物をメタノールから結晶化させると、４．６夕（９
３．６％）のカルバゾール−２−シュウ酸メチルヱステ
ル、融点１９１〜１９３ｏｏカギ２得られた。実施例
６ １．１の‘の塩化スルフリルと６０のＺの１・２−ジク
ロロェタンとの溶液を、３００の上の１・２ージクロロ
ェタン中の２．８夕のカルバゾール−２−シュウ酸メチ
ルェステルの蝿拝された還流溶液へ滴々加えた（乾燥窒
素の雰囲気中）。 添加後、反応混合物を２０分間還流し、燈拝した。この
反応混合物を減圧濃縮乾固した。残留物をエーテルと水
との間に分配した。エーテル層を分離した後、水、希重
炭酸ナトリウムおよび再び水を用いる抽出により洗浄し
た。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、吸湿剤を炉過により除去し、エーテルを蒸発して、３
．０夕を得た。クロロホルムから再結晶すると、１．７
５夕（５４．８％）が得られた。メタノールから第２回
目の再結晶を行うと、】．３夕の６−クロロカルバゾー
ル−２−シュウ酸メチルェステル、融点１９１〜１９ｙ
０、が得られた。実施例 ７１時間かけて、０．４２夕
のマグネシウムと４．２夕のョゥ化メチル（過剰）とか
らつくった２．９夕のョウ化メチルマグネシウムの４０
奴のエーテル中の溶液を冷却した（十２００）かきまぜ
た１００叫のテトラヒド。 フラン中の２夕の６−クロロカルバゾール−２−シュウ
酸メチルェステルの溶液に滴々加えた。添加後、反応混
合物を冷却せずに１時間櫨拝し、３０分間還流加熱し、
再び氷水裕中で冷却した。４机‘の濃塩酸を含有する水
（６０の‘）を滴々加えた。 この混合物を塩化ナトリウムで飽和し、エーテル（５×
１００の上）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を水
の抽出により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。吸湿剤を炉過し、エーテルを蒸発した後、２．５夕の
残留物が得られた。この残留物を１００の‘のエタノー
ル中に溶かし、２０の‘の刈水酸化ナトリウムを加えた
。１時間還流加熱した後、反応溶液を減圧渡縦乾間した
。 残留物を９００地の水に溶かし、炉遇した。わずかに過
剰の濃塩酸を炉液に加え、遊離した酸をエーテル（３×
２００の‘）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を水
の抽出により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。吸湿剤を炉過し、エーテルを蒸発した後、１．５夕の
固体が残った。固体をクロロホルムとともに粉砕し、炉
過すると、１．２夕（５９．６％）が得られた。４００
ｍｇのこの粗製酸を再結晶すると、２０６の９の６−ク
ロロ−Ｑ−ヒドロキシ−Ｑ−メチルカルバゾール−２−
酢酸、融点２１８〜２２０℃、が得られた。 実施例 ８ ０．４夕の６−クロローＱーヒドロキシーＱＨ〆チルカ
ルバゾールー２−酢酸、２物上のテトラヒドロフランお
よび０．８の‘の濃硫酸のかきまぜた溶液を２観音間還
流加熱した。 この反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、３００肌
のエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水の抽出によ
り洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。吸湿剤を
炉適し、エーテルを蒸発し、酢酸エチルから結晶化する
と、０．１夕（１２．０％）の生成物が得られた。メタ
ノールから再結晶すると、４５の９の６ークロローＱ−
メチルカルバゾール−２一酢酸、融点２３３〜２３４０
０（分解）、が得られた。実施例 ９ ４０の９の６ークロローＱ−メチルカルバゾールー２−
酢酸、５０叫のエタノールおよび３０の９の酸化白金の
混合物を水素雰囲気中で室温において振とうした。 ７時間後、結晶を混合物から炉過し、エタノールを蒸発
した後、残留物をクロロホルムから結晶化すると、１３
の９（３２．３％）の６ークロロ−Ｑーメチルカルバゾ
ール−２一酢酸、融点１８４〜１８６℃（分解）が得ら
れた。
式の工程‘ｂはたは｛ｃ’の生成物を回収することか
らなる６−クロロ−Ｑーメチルカルバゾール−２一酢酸
の製造方法に関する。 工程ｔａ）および｛ｂ｝（ｍｂ→Ｎ→Ｖ）式ｍｂの６−
クロローＱ−ヒドロキシーＱ−メチルカルバゾールー２
一酢酸を脱水剤、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸ま
たは硫酸で、不活性有機溶媒、たとえば、テトラヒドロ
フランで処理する。 適当には、該脱水は反応混合物の還流温度で行なう。引
き続いて、生ずる６ークロローＱーメチレンー２ーカル
バゾール酢酸を水素添加剤、たとえば、水素および酸化
白金にて、アルカノール、たとえば、メチルまたはエタ
ノール中で処理して、式Ｖの６ークロロ−Ｑーメチルカ
ルバゾール−２一酢酸を生成せしめる。工程（ｃ’（風
ｂ→Ｖ） 式ｍｂの６−クロローＱーヒドロキシ−Ｑ−メチルカル
バゾールー２−酢酸を、たとえば、低級ァルカン酸、た
とえば、氷酢酸またはプロピオン酸のような有機酸およ
び塩酸のような無機酸、および塩化第一スズのような化
合物を用いて、水素添加分解して、単一工程において、
６−クロローＱーメチルカルバゾール−２一酢酸を生成
せしめることができる。 式Ｖの化合物は、抗炎症鎮痛剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｏひａ服１ｇｅｓｉｃａｇｅｎｔ）として有用
であり、反応混合物から、炉過のような普通の分離法に
よって回収することができる。 本発明はさらに、 鼠式 式中、ＲＩは低級ァルキルである、 の化合物を塩素化し、そして ‘ｂ｝ 得られた式 式中、ＲＩは上記のとおりである、 の化合物をメチルグリニャール試薬で処理し、そして、
【ｃー 得られた式式中、ＲＩは上記のとおりである、 の化合物を塩基で処理するか、あるいは ‘ｄｌ 式ロｃのェステルを塩基で処理し、そして‘ｅ
’得られた式の酸をメチルグリニャール試薬で処理する
ことからなる、上記式ｍｂの化合物の製造方法に関する
。 工程‘ａ’（ロｂ→ロｃ） 式Ｄｂのカルバゾールー２−シュウ酸低級アルキルェス
テルを塩素化する、すなわち、塩素化剤、たとえば、塩
化スルフリルにて、不活性有機溶媒、たとえば、ジメチ
ルホルムアミドまたは１・２−ジクロロェタンで処理す
る。 この塩素化は反応混合物の還流温度またはこれより低い
温度、たとえば一７０午０から還流温度までの範囲、好
ましくは約一４０ｑｏ〜約一６０ｑ０の範囲の温度にお
いて行なうことができる。低温において、６−位置の選
択的塩素化が起こる。工程｛ｂ偽よび【ｃー（ロｃ→ｍ
ａ→ｍｂ）式ロｃの６−クロロカルバゾールー２ーシュ
ウ酸低級アルキルェステルを、メチルグリニャール試薬
、たとえば、メチルマグネシウムハラィド、たとえば、
ョウ化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムと
、不活性有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフランまた
はエーテルの存在下に、好ましくは低温、たとえば、０
〜１ｏｏ○の範囲の温度において反応させる。 生ずる式ｍａの６ークロローＱ−ヒドロキシ−Ｑーメチ
ルカルバゾール−２一酢酸低級アルキルェステルを、塩
基、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
のようなアルカリ金属水酸化物にて、不活性有機溶媒、
たとえば、エタノールまたはメタノールのようなアルカ
ノール中で加水分解して、式ｍｂの６−クロロ−Ｑ−ヒ
ドロキシーＱーメチルカルバゾール−２一酢酸を生成せ
しめる。 適当には、この加水分解は反応混合物の還流温度におい
て行なう。工程【ｄ｝および【ｅー（ロｃ→ｏｄ→ｍｂ
）式ロｃの６−クロロカルバゾール−２−シュウ酸低級
アルキルェステルをまず、式ｍａの化合物について前述
したように、加水分解に付して、式０ｄの６ークロロカ
ルバゾール−２ーシュウ酸を生成させ、このものを次い
でメチルグリニヤール試薬で、式ｏｃの化合物の式ｍａ
の化合物への転化について前述したように処理すること
ができる。 得られた式ｍｂの６−ク。ローＱ−ヒドロキシーＱーメ
チルカルバゾール−２−酢酸は、普通の方法で分離する
ことができ、あるいは次の反応工程においてその場で使
用することができる。前記式ｏｂの化合物は、‘ａ｝
カルバゾールを低級アルカノィル化し、‘ｂ’得られた
式式中、Ｒは低級アルカノィルである、 の９一低級アルカノィルカルバゾールを対応する９一低
級アルカノイルカルバゾールー２−シュウ酸低級アルキ
ルェステルに変え、そして｛ｃ｝ 得られた式式中、Ｒ
は上記のとおりであり、そしてＲＩは低級アルキルであ
る、の化合物を脱−低級アルカノィル化することからな
る方法によって製造することができる。 工程（ａ｝（カルバゾール→１）カルバゾールを低級ア
ルカノィル化剤、たとえば、無水アルカン酸、たとえば
、無水酢酸または無水プロピオン酸にて、不活性有機溶
媒、たとえば、ハロゲン化アルカン、たとえば、塩化メ
チレンまたはクロロホルム中で、無機酸、たとえば、塩
酸、臭化水素酸または硫酸の存在下に処理する。 この反応は適当には反応混合物の還流温度で行なう。工
程｛ｂ｝（１→ｏａ） 式１の９−低級アルカノイルカルバゾールの対応する式
ｏａのオキサレートへの転化は、たとえば、低級アルキ
ルオキサリルハラィド、たとえば、エチルオキサリルク
ロライドを用い、不活性有機溶媒、たとえば、ハロゲン
化アルカン、たとえば、塩化メチレン中でルイス酸、た
とえば、塩化アルミニウム、四塩化チタンまたは三フツ
化ホウ素の存在下に行なう。 この工程の反応温度は好ましくは約０〜５０ｑｏ、最も
好ましくは約０〜約２５℃の範囲内の温度である。工程
‘ｃー（ｏａ→ロｂ） 式ｏａの９−低級アルカノィルカルバゾールー２ーシュ
ウ酸低級アルキルェステルは、たとえば、硫酸または塩
酸のような無機酸を使用し、アルカノール、たとえば、
メタノールまたはエタ／ール中で脱アシル化して、式ｏ
ｂの対応するカルバゾールー２ーシュウ酸低級アルキル
ェステルを生成せしめる。 この脱アシル化は好ましくは約１０〜約８０℃の範囲内
の温度において行なう。式ｏｂ、ｍｂおよびＶの化合物
を製造するための上記の方法の反応工程のおのおのにお
いて、製造される中間体は分離することができ、あるい
は次の反応工程においてその場で反応させることができ
る。また、反応成分の比は臨界的でない。しかしながら
、好ましくは、等モル比を用いる。本発明は、さらに、
式ｏｂ、ｎｃ、ロｄ、ｍａおよびｍｂの新規な中間体、
および中間体、６−クロロ−Ｑ−メチルカルバゾールー
２一酢酸に関する。実施例 １ ４００の‘の塩化メチレン中の１６７．２夕のカルバゾ
ールの健拝された懸濁液に、１０３肌の無水酢酸と２．
０の‘の濃硫酸を加えた。 この混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、２畑時間還
流加熱した。生ずる溶液を、２０ｑ０に冷却後、１６０
０叫の水中の１７５夕の重炭酸ナトリウムの縄拝された
溶液に注ぎ入れた。この混合物を３船ご間蝿拝し、次い
で水層を２００の上の塩化メチレンで抽出した。合わせ
た有機溶液を２００の上の飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを炉
過により除去し、炉液を１．脚寺間塩化カルシウムおよ
び１０夕のカーボンブラックと一緒に蝿拝した。この混
合物を炉過し、４００の‘の新らしい塩化メチレンで洗
って、合計１０００叫９−アセチルカルバゾールの１モ
ルの溶液の炉液を得た。このような溶液は無限に安定で
あるように見える。２０００机の塩化メチレン中の６０
０夕の塩化アルミニウムの蝿群された懸濁液を脱気し、
窒素雰囲気下に置き、氷裕中で３℃に冷却した。 前記の９−アセチルカルバゾール溶液と１３４の‘のエ
チルオキサリルクロラィドとの混合物を、内部温度が５
℃に維持されるようにして、２．０時間以内に加えた。
窒素の入口を分離し、この系をガススクラバー（鉾ｓｓ
ｃｍｂｂｅｒ）へ排気して塩化水素ガスを除去した。氷
格を２５ｏ０の水浴と置き換えた。格温を４５℃に上げ
、縄拝を１５分間にわたって円滑に維持した。内部温度
は３５ｏｏの還流温度に上昇し、これを１．畑時間維持
した。２０００の‘のエタノールを１．０時間以内に加
えて、還流を維持した。 次いでこの混合物を４０００Ｍの鮒塩酸で１．０時間以
内に処理して、還流を続けた。この２相の混合物を１．
０時間還流加熱し、冷却した。水層を５００の上の塩化
メチレンで抽出し、合わせた有機溶液を炉過した。溶媒
を除去すると、粗製の結晶性の９ーアセチルカルバゾー
ルー２−シュウ酸エチルが得られた。上記粗製９ーアセ
チルカルバゾールー２ーシュウ酸エチル、１０００の‘
のエタノールおよび１００叫の鮒硫酸の混合物を脱気し
、窒素雰囲気中に置き、１．５時間還流加熱した。この
均質混合物を２０℃に冷却し、３０００Ｍの水で１餌時
間の間処理した。生ずる懸濁液をさらに３０分間燈拝し
、涙過した。固体を３０００泌の水で洗い、乾燥した。
生ずる粉末を３０００机上のクロロホルムと一緒に加熱
した。少量の不溶性物質と少量の水相が観察された。こ
の混合物を炉過し、２０００の上の０．卵の重炭酸ナト
リウム溶液で抽出した。クロロホルム溶液を硫酸ナトリ
ウムおよび２５夕のカーボンブラックと一緒に１０分間
雌拝し、炉遇し、６０００で８００叫の体積に蒸発した
。この混合物を加溢して溶解し、次いで３２００Ｍのｎ
−へキサンと共に蝿拝しながら周囲温度で加えた。生ず
る懸濁液を周囲温度で１６時間蝿拝し、炉過した。固体
を１０００地の４：１のｎーヘキサン−クロロホルムで
洗った。乾燥すると、１８１夕のカルバゾール−２−シ
ュウ酸エチル、融点１３０．５〜１３１．５００が得ら
れた。実施例 ２ ２０００の乙のジメチルホルムアミド中の２６７．２８
夕のカルバゾール−２ーシュュウ酸エチルの溶液を脱気
し、窒素雰囲気中に置き、−４２０に冷却した。 ９５のの塩化スルフリルを１２虫時間かけて加て、その
時温度を−４〆○〜一４５午○に維持する。 温度を約０℃に１時間かけて上昇させ、この溶液を５０
００の‘の水で１．餌寿間処理する。生ずる懸濁液を３
０分間燈拝し、炉遇する。固体を２０００泌の水で洗い
、１６時間乾燥した。粗製６ークロロカルバゾール−２
−シュウ酸エチルを９５００の‘のクロロホルム中に還
流下に取り、７５夕のカーボンブラックで処理し、炉遇
し、２５００の上の熱クロロホルムで洗った。合わせた
炉液を蒸留して７６００の上の体積にした。この溶液を
７６００の‘のｎ−へキサンで希釈し、周囲温度で１筋
時間婿拝し、炉適した。固体を６００の‘の１：１のク
ロロホルム一ｎーヘキサンで洗い、乾燥すると、２２８
夕の６−クロロカルバゾールー２ーシユウ酸エチル、融
点１７２．５〜１７３ｏｏが得られた。実施例 ３７５
．４３夕の６ークロロカルバゾール−２−シュウ酸エチ
ルと２５の‘メタノールとの混合物を、３７５泌の水中
の１９．６夕の水酸化カリウムの溶液で処理した。 この懸濁液を脱気し、窒素雰囲気中に置き、鷹拝し、１
．脚時間加熱還流してオレンジ色の溶液を得た。加熱を
停止し、溶液を２００私の水で処理し、次いで５２．５
叫の鮒塩酸で処理した。この懸濁液を１粉ご間還流加熱
してスラリ−を形成し、これを水浴中で３船ご間冷却し
た。固体を集め、７５物‘の水で洗い、乾燥すると、粗
製の６−クロロ−Ｑ−オキソカルバゾールー２一酢酸が
６７．５夕の赤−オレンジ色の固体として得られた。１
１２５のとのテトラヒドロフラン中の２７．２夕のマグ
ネシウムの懸濁液を脱気し、窒素雰囲気中に置いた。 ８０の‘の臭化メチルを１．０時間かけてフラスコへ蒸
留して入れた。約１び分後、フラスコを氷浴中で冷却し
、臭化メチルの流れを調節して内部温度を２０〜２８０
０に維持した。次いでこの混合物を冷却せずにさらに１
時間燈拝した。７５０のとのテトラヒドロフラン中の粗
６ークロローＱーオキソカルバゾール−２−酢酸のにご
つた溶液を脱気し、窒素雰囲気中に置き、氷浴中で冷却
し、その間臭化メチルマグネシウムの溶液を１．５〜２
．０時間かけて、内部温度を８℃に維持するような速度
で加えた（気体の発生）。 氷俗をその・まま放置して、反応混合物をゆっくり一夜
室温になるようにした。この混合物を氷裕中で再冷却し
、温度が１５００であるような速度で２５０の上の鮒塩
酸で３０分間かけて処理した。この混合物を５００泌の
飽和プラィンで処理し、冷却せずに３０分間燈拝し、炉
適し、２００叫のテトラヒドロフランで洗った。炉液の
水層を２００の‘のテトラヒドロフランで抽出した。合
わせた有機溶液を６０ｏｏでテトラヒドロフランがなく
なるまで蒸発させた。残留物をｌ０００泌の水中に懸濁
した。この懸濁液を１．餌時間蝿拝して、微細な懸濁液
を形成せしめ、これを炉過した。この固体を４０００奴
の水で洗い、乾燥すると、７２．８夕の生成物が得られ
、これは９４．１％の６ークロロ−Ｑ−ヒドロキシ−Ｑ
−メチルカルバゾールー２一酢酸、５．４％の６ークロ
ローＱーメチレンー２−カルバゾールー酢酸および０．
５％の未知の構造の化合物を含有していた。１６８５泌
の氷酢酸中の粗製６−クロロ−ＱーヒドロキシーＱーメ
チルカルバゾール−２一酢酸および６ークロローＱ−メ
チレンー２−カルバゾ−ル酢酸の懸濁液に、２２５夕の
塩化第一スズ二水和物を加えた。この混合物を脱気し、
窒素雰囲気下に置き、４７０の‘の濃塩酸で処理し、４
０℃に２幼時間加熱した。４〜５時間後、実質的にすべ
ての６ークロロ−ＱーヒドロキシーＱーメチルカルノゞ
ゾール−２一酢酸は粗製６−クロロ−Ｑ−メチルカルバ
ゾールー２−酢酸に変わった。 ６−クロローＱ−メチレン−２−カルバゾール酢酸およ
び粗製６−クロロ−Ｑ−メチルカルバゾール−２−酢酸
の溶液に１８５の９の酸化白金を加えた。 生ずる溶液を５０の‘の酢酸の助けによりガラスライナ
ー（ｇｌａｓｓｌｉｎｅｒ）に入れ、水素で５０他ｓｉ
に加圧し、４０００で振動しながら２観時間加熱した。
この溶液をライナーから５０の‘の酢酸の助けにより除
去し、３７５０の‘の水で希釈した。生ずる懸濁液を冷
却しながら２．０時間隣拝し、炉過した。固体を２００
０肌の２Ｎ塩酸、次いで６０００の‘の水で洗い、乾燥
すると、６５夕の粗製６−クロローＱーメチルカルバゾ
ール−２一驚酸、融点２０７．５〜２０８００、が得ら
れた。実施例 ４５夕のカルバゾール、５０叫のクロロ
ホルム、５叫の無水酢酸および３滴の濃硫酸の凝拝され
た溶液を還流下に（乾燥窒素雰囲気中で）５時間加熱し
た。 この反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をエーテ
ルと水との間に分配した。水の分離後、有機相を水、希
重炭酸ナトリウム、再び水を用いる抽出により洗った。
エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、吸
湿剤を炉過により除去し、そしてエーテルを蒸発した；
６．１夕の９−アセチルカルバゾール、融点７６〜７７
ｏＣ、が得られた。２時間かけて、２０夕の９ーアセチ
ルカルバゾール、１６夕のエチルオキサリルクロライド
および１２０の‘の塩化メチレンの溶液を、６０夕の無
水塩化アルミニウムおよび２００の【の塩化メチレンの
鷹拝された冷却した（十３℃）混合物に乾燥窒素雰囲気
中で滴々加えた。 添加後、反応混合物を１時間鷹枠し、その時温度は十３
℃から十１０午０となり、８■ご間還流加熱し氷と濃塩
酸との混合物上に注いだ。合わせた抽出液を１６００私
の水で抽出して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。吸湿剤を炉過し、塩化メチレンを乾燥すると、２８．
３夕の残留物が得られた。この残留物をエーテルととも
に粉砕し、炉適し、乾燥して、２１．２夕（７１．４％
）の９ーアセチルカルバゾールー２−シュウ酸エチルェ
ステル、融点１０１〜１０７０、を得た。実施例 ５ ６夕の９ーアセチルカルバゾールー２ーシユウ酸エチル
ェステル、１５０の【のメタノールおよび２柵の濃塩酸
（１州）の濃枠された溶液を５時間還流加熱し、減圧濃
縮乾固した。 残留物をメタノールから結晶化させると、４．６夕（９
３．６％）のカルバゾール−２−シュウ酸メチルヱステ
ル、融点１９１〜１９３ｏｏカギ２得られた。実施例
６ １．１の‘の塩化スルフリルと６０のＺの１・２−ジク
ロロェタンとの溶液を、３００の上の１・２ージクロロ
ェタン中の２．８夕のカルバゾール−２−シュウ酸メチ
ルェステルの蝿拝された還流溶液へ滴々加えた（乾燥窒
素の雰囲気中）。 添加後、反応混合物を２０分間還流し、燈拝した。この
反応混合物を減圧濃縮乾固した。残留物をエーテルと水
との間に分配した。エーテル層を分離した後、水、希重
炭酸ナトリウムおよび再び水を用いる抽出により洗浄し
た。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、吸湿剤を炉過により除去し、エーテルを蒸発して、３
．０夕を得た。クロロホルムから再結晶すると、１．７
５夕（５４．８％）が得られた。メタノールから第２回
目の再結晶を行うと、】．３夕の６−クロロカルバゾー
ル−２−シュウ酸メチルェステル、融点１９１〜１９ｙ
０、が得られた。実施例 ７１時間かけて、０．４２夕
のマグネシウムと４．２夕のョゥ化メチル（過剰）とか
らつくった２．９夕のョウ化メチルマグネシウムの４０
奴のエーテル中の溶液を冷却した（十２００）かきまぜ
た１００叫のテトラヒド。 フラン中の２夕の６−クロロカルバゾール−２−シュウ
酸メチルェステルの溶液に滴々加えた。添加後、反応混
合物を冷却せずに１時間櫨拝し、３０分間還流加熱し、
再び氷水裕中で冷却した。４机‘の濃塩酸を含有する水
（６０の‘）を滴々加えた。 この混合物を塩化ナトリウムで飽和し、エーテル（５×
１００の上）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を水
の抽出により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。吸湿剤を炉過し、エーテルを蒸発した後、２．５夕の
残留物が得られた。この残留物を１００の‘のエタノー
ル中に溶かし、２０の‘の刈水酸化ナトリウムを加えた
。１時間還流加熱した後、反応溶液を減圧渡縦乾間した
。 残留物を９００地の水に溶かし、炉遇した。わずかに過
剰の濃塩酸を炉液に加え、遊離した酸をエーテル（３×
２００の‘）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を水
の抽出により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。吸湿剤を炉過し、エーテルを蒸発した後、１．５夕の
固体が残った。固体をクロロホルムとともに粉砕し、炉
過すると、１．２夕（５９．６％）が得られた。４００
ｍｇのこの粗製酸を再結晶すると、２０６の９の６−ク
ロロ−Ｑ−ヒドロキシ−Ｑ−メチルカルバゾール−２−
酢酸、融点２１８〜２２０℃、が得られた。 実施例 ８ ０．４夕の６−クロローＱーヒドロキシーＱＨ〆チルカ
ルバゾールー２−酢酸、２物上のテトラヒドロフランお
よび０．８の‘の濃硫酸のかきまぜた溶液を２観音間還
流加熱した。 この反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、３００肌
のエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水の抽出によ
り洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。吸湿剤を
炉適し、エーテルを蒸発し、酢酸エチルから結晶化する
と、０．１夕（１２．０％）の生成物が得られた。メタ
ノールから再結晶すると、４５の９の６ークロローＱ−
メチルカルバゾール−２一酢酸、融点２３３〜２３４０
０（分解）、が得られた。実施例 ９ ４０の９の６ークロローＱ−メチルカルバゾールー２−
酢酸、５０叫のエタノールおよび３０の９の酸化白金の
混合物を水素雰囲気中で室温において振とうした。 ７時間後、結晶を混合物から炉過し、エタノールを蒸発
した後、残留物をクロロホルムから結晶化すると、１３
の９（３２．３％）の６ークロロ−Ｑーメチルカルバゾ
ール−２一酢酸、融点１８４〜１８６℃（分解）が得ら
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を脱水剤で処理し、そして （ｂ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水素添加することを特徴とする式▲数式、化
学式、表等があります▼の６−クロロ−α−メチルカル
バゾール−２−酢酸の製造方法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水素添加分解することを特徴とする▲数式、
化学式、表等があります▼の６−クロロ−α−メチルカ
ルバゾール−２−酢酸の製造方法。 ３ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は低級アルキルである、 の化合物を塩素化し、 （ｂ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は上記のとおりである、 の化合物をメチルグリニヤール試薬で処理し、（ｃ）
得られる式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は上記のとおりである、 の化合物を塩基で処理し、 （ｄ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を脱水剤で処理し、そして （ｅ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水素添加するとを特徴とする式▲数式、化学
式、表等があります▼ の６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸の製
造方法。 ４ 式IIｂの化合物を塩素化剤で−４０〜−６０℃の範
囲の温度において処理する特許請求の範囲第３項載の方
法。 ５ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は低級アルキルである、 の化合物を塩素化し、 （ｂ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は上記のとおりである、 の化合物をメチルグリニヤール試薬で処理し、（ｃ）
得られる式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は上記のとおりである、 の化合物を塩基で処理し、そして （ｄ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水素添加分解することを特徴とする式▲数式
、化学式、表等があります▼ の６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸の製
造方法。 ６ 式IIｂの化合物を塩素化剤で−４０〜−６０℃の範
囲の温度において処理する特許請求の範囲第５項記載の
方法。 ７ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は低級アルキルである、 のエステルを塩基で処理し、 （ｂ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸をメチルグリニヤール試薬で処理し、（ｃ） 得ら
れる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を脱水剤で処理し、そして （ｄ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水素添加することを特徴とする式▲数式、化
学式、表等があります▼の６−クロロ−α−メチルカル
バゾール−２−酢酸の製造方法。 ８ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は低級アルキルである、 のエステルを塩基で処理し、 （ｂ） 得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸をメチルグリニヤール試薬で処理し、（ｃ） 得ら
れる ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水素添加分解することを特徴とする式▲数式
、化学式、表等があります▼ の６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US05/919,010 US4150031A (en) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters |
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|---|---|---|---|
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