JPS6040860B2 - ポリアクリルエステル系抗血栓性医療材料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリアクリルェステル系抗血栓性医療材料に
関する。

近年、医療材料の分野において高分子材料が使われるよ
うになったが、高分子材料を人工血管、カテーテル、人
工腎臓、人工心臓、人工肺、血管縫合糸など直接血液と
接する部位に使用した場合、血栓形成を引きおこすとい
う問題がある。

血栓形成は血液凝固系における一連の複雑な酵素反応に
より最終的にはフィプリノーゲンが不溶性のフィプリン
に変化することを意味している。従来の抗血栓医療材料
の開発は、この血液凝固系に注目し、血液凝固系酵素の
阻害剤として働くへパリンを材料表面に適用し、フィプ
リノーゲンのフィブリンへの変化を阻害することにあっ
た。生体内では、血液凝固系においてフィブリンは絶え
ず一定の割合で形成されると同時に、いったん形成され
たフィプリソは線溶糸（フイブリン溶解系）において絶
えず溶解していくことにより平衡状態が保たれている。

本発明者らは、この線溶系に注目し、種々の材料表面に
線溶活性物質（フィブリンの溶解に関与する物質）を適
用することを検討した結果、血液接触材料として効果の
顕著な新規材料の開発に成功したものである。すなわち
本発明は、アクリル酸ェステルの重合体を素材とするか
あるいはメタクリル酸ェステルの重合体を素材とし、表
面に線溶活性物質が固定化されたポリアクリルェステル
系抗血栓性医療材料である。

本発明におけるアクリル酸ェステルあるいはメタクリル
酸ェステルとしては、アクリル酸あるいはメタクリル酸
のメチル、エチル、プロピル、フチル、アミルしへキシ
ル、オクチル、ドデシルなどのアルキルエステル、クロ
ルメチル、２ークロルェチル、２−ブロムェチルなどの
ハロゲン化アルキルエステル、２ーエトキシエチル、２
ーブトキシエチル、２一（２−エトキシエトキシ）エチ
ル、フエノキシエチル、グリシジルなどのエーブル基を
有するェステル、２−アミノェチル、２一Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチル、２一Ｎ，Ｎ−ジヱチルアミ／エチル
、２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノェチルなどの塩基性窒
素を有するェステルなどがあげられる。

さらにアクリル酸ェステルあるいはメタクリル酸ェステ
ルとしてはエチレングリコール、ジエチレングリコール
、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールな
どのジオールのモノあるいはジアクリル酸ェステルある
いはメタクリル酸ェステルがあげられる。これらのアク
リル酸ェステルあるいはメタクリル酸ェステルは公知の
方法により単独あるいは共重合される。

本発明におけるアクリル酸ェステルの重合体はメタクリ
ル酸ヱステルあるいはメタクリル酸ェステル以外のビニ
ルモノマーを共重合したものであってもよいし、またメ
タクリル酸ェステルの重合体はアクリル酸ェステルある
いはアクリル酸ェスァル以外のビニルモノマ−を共重合
したものであってもよい。これらのビニルモノマ−とし
ては、ブタジエン、エチレン、スチレン、ｐ−アミノス
チレン、Ｑ−メチルスチレン、２ービニルピリジン「４
ービニルピリジン「アクリロニトリル、アクロレイン、
アリルグリシジルエーテル、アクリル酸、メタクリル酸
、無水マレイン酸「酢酸ビニル「塩化ビーニル、塩化ビ
ニリデン、スチレンスルホン酸ナトリウムなどがあげら
れる。アクリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリル
酸ェステルの重合体の重合体は繊維、中空系、チューフ
、フィルム「皮膜、透過性膜、ビーズ、粉末など目的に
応じて種々の形状に加工することができる。

さらにトアクリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリ
ル酸ヱステルの重合体以外の材質でできている繊維、中
空系「チューブ、フィルム、皮膜、透過性膜、ビーズ、
粉末などの表面にアクリル酸ェステルあるいはメタクリ
ル酸ェステルをグラフト重合することができる。本発明
における線澄清性物質とはフィブリンの熔解に関与する
合成および天然の物質のことであり、たとえばウロキナ
ーゼ、ストレブトキナ−ゼ、プラスミン、ブリノラーゼ
などの酵素、メフヱナム酸、フルフヱナム酸、フェニル
ブタゾン、オキシフヱニルブタゾン、インドメタシン、
３−ペンジル−丁−レゾルシル酸、ニフルム酸、トリメ
タゾン、Ｑ−ｎ−プロピル−ｐ−フロム桂皮酸などの合
成物質があげられるが、代表的なものはウロキナーゼお
よびストレプトキナーゼである。

これらの線溶活性物質は共有結合法、イオン結合法、物
理吸着法などの方法によりアクリル酸ェステルの重合体
あるいはメタクリル酸ェステルの重合体の表面に固定化
される。共有結合法は、重合体の表面の反応耐に富む官
能基と線溶活性物質との間に共有結合を形成せしめる方
法である。反応性官能基としてはアミ／基、カルボキシ
ル基、醗無水物基、ホルミル基、ェポキシ基などがあげ
られる。これら官能基は繊維、中空系、フィルム、皮膜
、透過性膜、チューブなどの形状に加工する前に存在し
ていたものであってもよいし、加工後表面処理により表
面に導入されたものであってもよい。イオン結合法は、
重合体の表面に存在するアンモニウム基、スルホネート
基、カルボシレート基などのイオン交換基と線溶活性物
質との間にイオン結合を形成させる方法である。物理的
吸着法とは疎水性結合、ファン・デア・ワールス力など
により線溶活性物質を重合体の表面に吸着せしめる方法
である。線溶活性物質を固定化する方法としては、前述
したような種々の方法があげられるが、線溶活性物資と
アクリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリル酸ェス
テルの重合体との結合力が大きく、したがって活性の持
続性に優れているという点でアクリル酸ヱステルの重合
体あるいはメタクリル酸ェステルの重合体に反応性官能
基あるいはイオン交換基を導入し、しかるのち該反応性
官能基あるいは該イオン交換基と綾溶活性物質とを共有
結合させるかあるいはイオン結合させることにより重合
体に線溶活性物質を固定化するのが望ましい。

アクリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリル酸ェス
テルの重合体に線溶活性物質を共有結合させるかあるい
はイオン結合させる際に用いられる反応性官能基あるい
はイオン交換基の導入方法について以下に列記する。

｛１ー グリシジルアクリレート、′グリシジルメタク
リレート、２一アミノメチルメタクリレートなど反応性
官能基を有するアクリル酸ヱステルあるいはメタクリル
酸ェステルを重合することにより、反応性官能基である
ェポキシ基、ァミノ基などを導入する。

｛２１ ２一Ｎ，Ｎージメチルアミノヱチルメタクリレ
ート、２一Ｎ，Ｎージメチルアミノエチルアクリレート
、２−Ｎ，Ｎ−ジヱチルアミノエチルメタクリレート、
２一Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノェチルァクリレートなどイ
オン交換基を有するアクリル酸ェステルあるいはメタク
リル酸ヱステルを重合することにより、イオン交換基で
あるアンモニウム基を導入する。

‘３１ ｐーアミノスチレン、アリルグリシジルエ−テ
ル、アクリル酸「 メタクリル酸、無水マレィン酸、ア
クロレィンなど反応性官能基を有するビニルモノマーを
反応性官能基を有しないアクリル酸ヱステルあるいはメ
タクリル酸ェステルと共重合することによりアミノ基、
ェポキシ基、カルボキシル基、酸無水物基、ホルミル基
などの反応性官能基を導入する。

｛４） ２−ビニルピリジン、４ービニルピリジン、ア
クリル酸、メタクリル酸、スチレンスルホン酸ナトリウ
ムなどイオン交換基を有するビニルモノマーをイオン交
換基を有しないアクリル酸ェステルあるいはメタクリル
酸ェステルと共重合することによりイオン交換基である
アンモニウム基、カルボキレート基、スルホネート基な
どを導入する。

｛５｝ ポリメタクリル酸メチルをアンモニアの存在下
あるいは窒素と水素の混合ガスの存在下にプラズマ処理
することにより表面にアミノ基を導入する。

このようにして導入されたアミノ基、カルボキシル基、
酸無水物基、ホルミル基、ェポキシ基などの反応性官能
基は線溶活性物質と容易に反応し、アクリル酸ェステル
の重合体あるいはメタクリル酸ェステルの重合体と線溶
活性物質との間に共有結合が形成される。

たとえばアミノ基あるいはカルボキシル基が導入された
アクリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリル酸ェス
テルの重合体を１−シクロヘキシルー３−〔２−モルホ
リニル−■−エチル〕−カーボジイミドーメトーパラト
ルエンスルホネート、Ｎ−シクロヘキシルー５ーフエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホネートなどの存在下
でウロキナ、ーゼ、ストレプトキナーゼなどの線溶活性
酵素と反応させることにより両者の間に共有結合が形成
される。酸無水物基、ホルミル基、ェポキシ基を有する
アクリル酸ヱステルの重合体あるいはメタクリル酸ェス
テルの重合体の場合は、重合体を緑溶活性酵素の溶液と
接触させるだけで両者の間に共有結合が形成される。ゥ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼなどの線溶活性を有す
酵素はカルボキシル基、アミノ基などのイオン形成基を
有し、またメフェナム酸、フルフヱナム酸、インドメタ
シン、３ーベンジルー７ーレゾルシル酸、ニフルム酸、
Ｑ−ｎープロピル−ｐ−フロム桂皮酸などの線溶活性を
有する合成物質はイオン形成基であるカルボキシル基を
有する。

さらにフエニルブタゾン、オキシフエンブタゾン、トリ
メタゾンなどの線溶活性を有する合成物質はピラゾリン
環の４位の炭素原子に活性水素を有し、陰イオンを形成
じうる。これらイオン形成基を有する線顔活性化合物は
、アクリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリル酸ェ
ステルの重合体に導入されたイオン交換基とイオン結合
を形成することにより固定化される。たとえばカルボキ
シル基が導入されたアクリル酸ヱステルの重合体あるい
はメタクリル酸ェステルの重合体をウロキナーゼ、スト
レブトキナーゼなどの酵素溶液に浸債することにより重
合体のイオン交換基と酵素との間にイオン結合が形成さ
れる。２一Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヱチル基あるいは２
一Ｎ，Ｎ−ジェチルアミノェチル基などが導入されたア
クリル酸ェステルの重合体あるいはメタクリル酸ェステ
ルの重合体をメフェナム酸、フルフェナム酸、フェニル
ブタゾン、オキシフェニルブタゾン、インドメタシン、
３−ペンジルー７−レゾルシル酸、ニフルム酸、トリメ
タソン、Ｑ−ｎ−プロピル−ｐ−フロム桂皮酸などの陰
イオンを形成しうる合成線熔活性化合物により処理する
ことにより、これら合成線綾活性化合物を陰イオン交換
基を有するアクリル酸ヱステルあるいはメタクリル酸ェ
ステルにイオン的に固定化すること、ができる。

このようにして線溶活性物質が固定化された材料表面は
優れた抗血栓性を示す。

本発明の抗血栓材料は人工血管、カテーテル、人工弁、
人工心臓、人工肺、人工腎臓、血管縫合糸などとして有
用である。次に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。

なお、抗血栓性は線溶活性（フィブリン溶解性）の測定
によった。すなわち、金井、金井編著「臨床検査法提要
」改訂第２７版（金原出版）Ｗ−１００を参照し、人フ
ィブリノーゲン水溶液にトロンビン生理食塩水溶液を添
加して作成したフィブリン平板にて測定した。試料片を
フィブＩＪン平板上におき、３７℃で２蝿時間放置した
後、試料片のまわりのフィブリン膜の溶解の程度により
線済活性を測定した。また、例中の「部」は「重量部」
を表す。実施例 １ Ｈｏｌｌａｈａｎらの方法〔Ｊ．Ｒ．Ｈｏｌｌａｈａｎ
，Ｂ．Ｂ．ＳＯｆｆｏｒｄ，Ｒ．Ｄ．Ｐａｌｂ，Ｓ，Ｔ
，Ｐａｙ肥．Ｊｏ町雌ｌ ｏｆａｐｐｌｉｅｄ ＰｏＩ
Ｍｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１３巻，８０７頁（１９
６９）〕を参照して、ポリメタクリル酸メチル・シート
をアンモニアの低温ガスプラズマにより処理し、シート
の表面にアミノ基を導入した。

アミノ基が導入されたポリメタクリル酸メチル・シート
を４ｗｔ％無水マレィン酸−メチルビニルェーテル共重
合体のアセトン溶液中に１時間、室温で放置し、ァセト
ンにより洗浄後乾燥した。引き続きシートをゥロキナー
ゼの生理食塩水溶液（６００単位／汎‘）中に７℃で２
４時間放置した後、生理食塩水により洗浄した。直径５
側に切断した試料片はフィプリン膜を直径１１柳にわた
って溶解した。実施例 ２ウロキナ−ゼをストレプトキ
ナーゼに代えたほかは実施例１と同様にしてストレプト
キナーゼを固定化して得られた試料片はフィブリン膿を
直径側肋の円形に溶解した。

実施例 ３ 英国特許第９８７７５１号明細書を参照して、メタクリ
ル酸メチルと無水マレィン酸の共重合体（無水マレィン
酸５．２モル％）を合成した。

この共重合体より作ったフィルム片をウロキナ−ゼ生理
食塩水溶液に浸潰して７℃で２４時間放置した。放置後
のフィルム片を生理食塩水により洗浄した後その活性を
測定したところ、直径５肋の円形試料片はフィブリン膜
を直径１４肌の円形に溶解した。実施例 ４ｌｏａｎｉ
ｓｉａｎｉらの方法〔Ｐ．Ｇ．ｌｏａｎｉｓｉａｎｉ，
Ｂ．Ｎ．Ｌａｓｋｏｒｉｎ，Ｎ．Ｌ．川ｅｋｓｅｙｅｖ
ｏ，Ｐｏｌｙｍｅｒ ＳｃｉｅｎｃｅＵＳＳＲ，第５巻
，２８３頁（１９６４）〕を参照してグリシジルメタク
リレートとトリエチレングリコール３ジメタクリレート
より類粒状の共重合体を合成した。

共重合体をウロキナーゼのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５
６０の単位／私）に浸潰して７℃で２独特間放置後、生
理食塩水にて洗浄した。このようにして得たウロキナー
ゼを固定化した額粒（直径約０．５４肋）はフィブリン
膜を直径２帆の円形に溶解した。実施例 ５ オランダ特許第６７０１９４５号明細書を参照して、反
応器に水１００の部、ナトリウムオクチルフェノキシポ
リェトキシスルホネート乳化剤の１０％溶液４１．６部
、酢酸の０．１４部、エチルアクリレート１３９部、エ
チレングリコールジアクリレート１．３＄部及び・ジイ
ソフ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アクリル酸エステルの重合体を素材とするかあるい
   はメタクリル酸エステルの重合体を素材とし、表面に線
   溶活性物質が固定化されたポリアクリルエステル系抗血
   栓性医療材料。 ２ 線溶活性物質がウロキナーゼである特許請求の範囲
   第１項記載の医療材料。 ３ 線溶活性物質がストレプトキナーゼである特許請求
   の範囲第１項記載の医療材料。