JPS6041053B2 - ペプチドホルモンの安定化剤 - Google Patents
ペプチドホルモンの安定化剤Info
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- JPS6041053B2 JPS6041053B2 JP56048887A JP4888781A JPS6041053B2 JP S6041053 B2 JPS6041053 B2 JP S6041053B2 JP 56048887 A JP56048887 A JP 56048887A JP 4888781 A JP4888781 A JP 4888781A JP S6041053 B2 JPS6041053 B2 JP S6041053B2
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、インシュリンおよびセクレチン投与時におけ
るその安定化および吸収促進剤に関する。
るその安定化および吸収促進剤に関する。
インシュリンはスィ臓中ランゲルハンス島から分泌され
るホルモンとして有名で、その本体は５１個のアミノ酸
よりなるべプチドであり、今日では糖尿病治療等の医薬
として広範囲に用いられている。
るホルモンとして有名で、その本体は５１個のアミノ酸
よりなるべプチドであり、今日では糖尿病治療等の医薬
として広範囲に用いられている。
またセクレチンは腸粘膜より分泌されるホルモンで、分
子量約５０００のべプチドであり、腸機能調整等の重要
な疾患治療効果を有している。このようにインシュリン
およびセクレチンは今日では臨床面においてひろく繁用
されている医薬品であるが「一方これらの消化管での不
安定性や鱗吸収性の理由の為、通常は皮下注射あるいは
筋肉内注射による投与が行なわれている。しかしながら
、これらインシュリンおよびセクレチンはかような投与
方法によっても、投与部位である皮下や筋肉中において
代謝・分解等をうけるため実用上はその安定性が大きな
問題となっている。本発明者らは、これらの投与部位で
の安定性の上昇が、薬物の利用率を高め医薬効果を増大
させうろことに着目し、種々検討を重ねた結果、ある種
のオリゴベプチドがインシュリンおよびセクレチンに対
し安定化作用ひいては吸収増大作用を有することを見出
し、本発明を完成した。本発明に用いられる上記オリゴ
ベプチドは一般式（１）Ｒ−Ｐｍ−Ｌｅｕ−ＧＩｙ （
１）で表わされる。
子量約５０００のべプチドであり、腸機能調整等の重要
な疾患治療効果を有している。このようにインシュリン
およびセクレチンは今日では臨床面においてひろく繁用
されている医薬品であるが「一方これらの消化管での不
安定性や鱗吸収性の理由の為、通常は皮下注射あるいは
筋肉内注射による投与が行なわれている。しかしながら
、これらインシュリンおよびセクレチンはかような投与
方法によっても、投与部位である皮下や筋肉中において
代謝・分解等をうけるため実用上はその安定性が大きな
問題となっている。本発明者らは、これらの投与部位で
の安定性の上昇が、薬物の利用率を高め医薬効果を増大
させうろことに着目し、種々検討を重ねた結果、ある種
のオリゴベプチドがインシュリンおよびセクレチンに対
し安定化作用ひいては吸収増大作用を有することを見出
し、本発明を完成した。本発明に用いられる上記オリゴ
ベプチドは一般式（１）Ｒ−Ｐｍ−Ｌｅｕ−ＧＩｙ （
１）で表わされる。
ただし式中、Ｒはペンジルオキシカルボニルグリシル基
又はジニトロフェニル基をである。さてポリベプチドの
注射部位での安定化剤の研究は、今迄のところあまり行
なわれていない。
又はジニトロフェニル基をである。さてポリベプチドの
注射部位での安定化剤の研究は、今迄のところあまり行
なわれていない。
わずかに一般的蛋白分解酵素阻害剤アプロチニンによる
試みや、またインシュリンの脂肪組織における酵素的分
解機構の研究から、Ｌｅｕ−Ｔの等のべプチドによイン
シュリン安定化作用の可能性を示唆する論文（Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７８， １６９（１９６６）
）がみられるにすぎない。本発明者らはさまざまのべプ
チド、キモスタチン、アプロチニン等についてインシュ
リンおよびセクレチンの安定化作用を種々検討した結果
、ついに絶大な効果を有する本発明物質を見出すに至り
、本発明に想到したものである。
試みや、またインシュリンの脂肪組織における酵素的分
解機構の研究から、Ｌｅｕ−Ｔの等のべプチドによイン
シュリン安定化作用の可能性を示唆する論文（Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７８， １６９（１９６６）
）がみられるにすぎない。本発明者らはさまざまのべプ
チド、キモスタチン、アプロチニン等についてインシュ
リンおよびセクレチンの安定化作用を種々検討した結果
、ついに絶大な効果を有する本発明物質を見出すに至り
、本発明に想到したものである。
なお、本発明に係る物質は、動物を使った実験において
も蔓性を示すことがなかった。本発明に係る物質（１）
は、いずれもアミノ酸数個からなるオリゴベプチドで市
場における入手可能であり、また周知の方法により容易
に製造することができる。
も蔓性を示すことがなかった。本発明に係る物質（１）
は、いずれもアミノ酸数個からなるオリゴベプチドで市
場における入手可能であり、また周知の方法により容易
に製造することができる。
以下、説明の便宜のために一般式（１）においてＺがペ
ンジルオキシカルボニルグリシル基の物質をＡ、そして
Ｚがジニトロフェニル基の物質Ｂと略称すること）する
。以下本発明を実例についてさらに詳しく説明する。ま
ず皮下注射時における、投与部位でのインシュリン分解
に及ぼすＡ及び８の効果を第１図に示す。
ンジルオキシカルボニルグリシル基の物質をＡ、そして
Ｚがジニトロフェニル基の物質Ｂと略称すること）する
。以下本発明を実例についてさらに詳しく説明する。ま
ず皮下注射時における、投与部位でのインシュリン分解
に及ぼすＡ及び８の効果を第１図に示す。
その測定実験は次のようにして行なった。すなわち、１
２５１標識インシュリンの動物への皮下投与５分後にお
ける皮下残存放射活性の存在様式をゲル炉過法により求
めインシュリンの分解の度合を調べた。ゲル炉過にはＴ
ＯＹＯＰＥＡＲＬＨＷ−５５（１．５×４８伽）を用い
、溶出液には、虫けグアニジン塩酸塩と２．４Ｍギ酸を
使った。図中ａはインシュリン単独、ｂはインシュリン
とＡの同時投与、ｃはインシュリンとＢの同時投与の場
合である。ａの場合にみられた日（後述）又はＬ（後述
）の山は、ｂおよびｃにおいてはほとんど消失しており
、本発明に係る物質の分解集合抑制効果が明らかである
。次いで動物の心臓を停止させ血流をとめた状態で同様
の実験を行ない、１び分後における皮下でのインシュリ
ン分解様式をあきらかにしたのが第２図である。
２５１標識インシュリンの動物への皮下投与５分後にお
ける皮下残存放射活性の存在様式をゲル炉過法により求
めインシュリンの分解の度合を調べた。ゲル炉過にはＴ
ＯＹＯＰＥＡＲＬＨＷ−５５（１．５×４８伽）を用い
、溶出液には、虫けグアニジン塩酸塩と２．４Ｍギ酸を
使った。図中ａはインシュリン単独、ｂはインシュリン
とＡの同時投与、ｃはインシュリンとＢの同時投与の場
合である。ａの場合にみられた日（後述）又はＬ（後述
）の山は、ｂおよびｃにおいてはほとんど消失しており
、本発明に係る物質の分解集合抑制効果が明らかである
。次いで動物の心臓を停止させ血流をとめた状態で同様
の実験を行ない、１び分後における皮下でのインシュリ
ン分解様式をあきらかにしたのが第２図である。
こ）においてもｂおよびｃはａに比べ、日やＬの山が消
失しており、本発明に係る物質の安定化作用が明白であ
る。次の第３図は心臓停止動物における薬物投与１び分
後の変化をセクレチン単独ａおよびセクレチン＋Ａ｛ｂ
｝についてみたものである。セクレチンに該当するフラ
クション（ナンバー２０の付近）での山が増大している
のがわかる。セクレチンに該当するフラクションの全体
に対する割合は、セクレチン単独で７．５３％またセク
レチン十Ａでは２７．７２％であり、安定性の飛躍的増
大が確認されている。さて皮下注射あるいは筋肉内注射
されたインシュリン（以下「×」と略す）は、注射部位
において、より高分子の物質日やより低分子の物質Ｌに
一変化する。
失しており、本発明に係る物質の安定化作用が明白であ
る。次の第３図は心臓停止動物における薬物投与１び分
後の変化をセクレチン単独ａおよびセクレチン＋Ａ｛ｂ
｝についてみたものである。セクレチンに該当するフラ
クション（ナンバー２０の付近）での山が増大している
のがわかる。セクレチンに該当するフラクションの全体
に対する割合は、セクレチン単独で７．５３％またセク
レチン十Ａでは２７．７２％であり、安定性の飛躍的増
大が確認されている。さて皮下注射あるいは筋肉内注射
されたインシュリン（以下「×」と略す）は、注射部位
において、より高分子の物質日やより低分子の物質Ｌに
一変化する。
これらの体内吸収量をそれぞれＸｂ，恥，Ｌｂとする。
これらの関係から、下に示す変化速度Ｋｅ，Ｋｆ，Ｋｍ
，Ｋｈ，Ｋｂを実測あるいは計算によりそれぞれ求める
ここができる。そこでインシュリンを単独に用いたとき
、及びそこへ本発明に係る物質を共存させたときの各場
合における変化速度の値を第１表に示す。
これらの関係から、下に示す変化速度Ｋｅ，Ｋｆ，Ｋｍ
，Ｋｈ，Ｋｂを実測あるいは計算によりそれぞれ求める
ここができる。そこでインシュリンを単独に用いたとき
、及びそこへ本発明に係る物質を共存させたときの各場
合における変化速度の値を第１表に示す。
第１表（単位ｍｉｎ‐１）
上記のデータからインシュリン単独投与の場合、その体
内吸収速度Ｋｅに比べその分解速度ＫｆがＫｅの半分以
上という、かなり大きい数値を示すことが解る。
内吸収速度Ｋｅに比べその分解速度ＫｆがＫｅの半分以
上という、かなり大きい数値を示すことが解る。
ところがインシュリンと本発明に係る物質Ａ又はＢを同
時に投与したときは、Ｋｅが増大すると同時にＫｆが極
度に減少する。このことは本発明の物質がインシュリン
に対して、顕著な安定化作用、吸収増大作用が発揮する
とを示すものである。以上の事実が、最終的にインシュ
リンの生体利用率にどのように影響するかを検討するた
め皮下投与後のインシュリンの皿中濃度の経時変化を調
べた。その結果を第４図に示す。これは、動物に０．２
Ｕ／ｋ９のインシュリンを皮下投与し、ＩＲ１（免疫活
性を有するインシュリン）の量の経時変化をみたもので
ある。図に示すようにインシュリン単独投与（一・一）
に比べ、インシュリンにＡを併用したもの（一ｏ−）は
、血中インシュリン値がはるかに増大していることがわ
かつた。本発明に係る物質を実際に人体に投与する際に
は、インシュリンの場合は皮下注ＩＵに対して０．１〜
２．０の９が、筋注ＩＵ‘こ対して０．１〜２．０の９
が望ましく、またセクレチンの場合は皮下洋ＩＵに対し
て０．１〜３．０の夕が、筋注ＩＵ｝こ対して０．１〜
３．０倣の使用がそれぞれ望ましい。
時に投与したときは、Ｋｅが増大すると同時にＫｆが極
度に減少する。このことは本発明の物質がインシュリン
に対して、顕著な安定化作用、吸収増大作用が発揮する
とを示すものである。以上の事実が、最終的にインシュ
リンの生体利用率にどのように影響するかを検討するた
め皮下投与後のインシュリンの皿中濃度の経時変化を調
べた。その結果を第４図に示す。これは、動物に０．２
Ｕ／ｋ９のインシュリンを皮下投与し、ＩＲ１（免疫活
性を有するインシュリン）の量の経時変化をみたもので
ある。図に示すようにインシュリン単独投与（一・一）
に比べ、インシュリンにＡを併用したもの（一ｏ−）は
、血中インシュリン値がはるかに増大していることがわ
かつた。本発明に係る物質を実際に人体に投与する際に
は、インシュリンの場合は皮下注ＩＵに対して０．１〜
２．０の９が、筋注ＩＵ‘こ対して０．１〜２．０の９
が望ましく、またセクレチンの場合は皮下洋ＩＵに対し
て０．１〜３．０の夕が、筋注ＩＵ｝こ対して０．１〜
３．０倣の使用がそれぞれ望ましい。
第１図は、生体内投与時におけるインシュリン代謝像に
与える本発明に係る物質の影響を示す。 こ）においては体重約１５０のこラットにインシュリン
０．０３Ｕａ、インシュリン０．０３ＵとＡＯ．０４ｍ
ｏｂ、インシュリン０．０３ＵとＢＯ．０物９ｃを皮下
注射し、５分後に皮下組織を摘出してゲル炉過法により
代謝物の同定を次のように行なった。すなわちＴＯＹＯ
ＰＥＡＲＬＨＷ−５５（１．５×４８肌）を用い、溶出
は＄Ｍアィニジン塩酸塩と２．４Ｍギ酸で行なった。縦
軸は標織として使用しだ２５１の放射活性量を表わし、
横はフラクションナンバーを表わす。第２図は、心臓停
止ラットにおける場合を示す。皮下投与１０分後に皮下
組織を摘出して測定したもので実験条件は第１図と同様
である。第３図は、セクレチンについて、第２図を同様
の実験を行なったものである。第４図は、皮下投与後の
インシュリン血中濃度経時変化を示す。ラツト５匹にそ
れぞれインシュリンを０．２Ｕ／ｋ９皮下投与し、免疫
活性を有するインシュリン量を測定した。縦軸はＩＲ１
（ｒＵ／私）を、横軸は投与後の時間（分）を表わす。
一・一はインシュリン単独を、−０一はインシュリンに
ＡＯ．０４雌を同時投与した場合を表わす。オ１図 オ２図 オ３図 オ４図
与える本発明に係る物質の影響を示す。 こ）においては体重約１５０のこラットにインシュリン
０．０３Ｕａ、インシュリン０．０３ＵとＡＯ．０４ｍ
ｏｂ、インシュリン０．０３ＵとＢＯ．０物９ｃを皮下
注射し、５分後に皮下組織を摘出してゲル炉過法により
代謝物の同定を次のように行なった。すなわちＴＯＹＯ
ＰＥＡＲＬＨＷ−５５（１．５×４８肌）を用い、溶出
は＄Ｍアィニジン塩酸塩と２．４Ｍギ酸で行なった。縦
軸は標織として使用しだ２５１の放射活性量を表わし、
横はフラクションナンバーを表わす。第２図は、心臓停
止ラットにおける場合を示す。皮下投与１０分後に皮下
組織を摘出して測定したもので実験条件は第１図と同様
である。第３図は、セクレチンについて、第２図を同様
の実験を行なったものである。第４図は、皮下投与後の
インシュリン血中濃度経時変化を示す。ラツト５匹にそ
れぞれインシュリンを０．２Ｕ／ｋ９皮下投与し、免疫
活性を有するインシュリン量を測定した。縦軸はＩＲ１
（ｒＵ／私）を、横軸は投与後の時間（分）を表わす。
一・一はインシュリン単独を、−０一はインシュリンに
ＡＯ．０４雌を同時投与した場合を表わす。オ１図 オ２図 オ３図 オ４図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（I） Ｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ （I） （ただし、Ｒはベンジルオキシカルボニルグリシル基
又はジニトロフエニル基を表わす。 ）で表わされる化合物を主成分とするインシユリンおよ
びセクレチンの安定化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56048887A JPS6041053B2 (ja) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | ペプチドホルモンの安定化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56048887A JPS6041053B2 (ja) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | ペプチドホルモンの安定化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57163317A JPS57163317A (en) | 1982-10-07 |
| JPS6041053B2 true JPS6041053B2 (ja) | 1985-09-13 |
Family
ID=12815782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56048887A Expired JPS6041053B2 (ja) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | ペプチドホルモンの安定化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6041053B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5078997A (en) * | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
-
1981
- 1981-03-31 JP JP56048887A patent/JPS6041053B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57163317A (en) | 1982-10-07 |
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