JPS6041071B2 - 安息香酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安息香酸議導体に関するものである。

さらに詳しくは式式中、Ａは低級アルキル基を表わし、
Ｙは式の基又は式の基を表わし、Ｒ，は低級ァルキレン
基を表わし、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す、の２ーァルコキシー５ースルフアモィル安息香酸誘
導体の製造に使用する新規な合成中間体に関する。

上記式（１）において、Ｙが式 の基を表わす場合の式 式中、Ａ，Ｒ，及びＲ２は前記定義の通りである、の化
合物は、優れた制吐作用及び向精神作用を有し、医薬品
として有用な化合物である。

殊に下記式で表わされる化合物は、「スルピリド」なる
一般名のもとに硯床下部作用性抗漬賜剤として実用化さ
れている。

また、Ｙが式の基を除く 前記定義の基を表わす場合の式（１）の化合物は、上記
式（１−ａ）の化合物の有用な合成中間体となり得る。

従来から上記式（１一ａ）の化合物の製造方法は多数提
案されている（例えば、特公昭４４−２３４９４号公報
、侍公昭４９−４７７５１号公報、等参照）が、従釆提
案されている方法は、合成困難で高価な１一低級アルキ
ルー２−アミノメチルピロリジンを原料として使用しな
ければならなかったり、或いは煩雑な多数の工程を必要
とする、等の欠点があり、工業的には未だ充分とは言え
ないものである。本発明によれば、医薬として有用な上
記式（１−ａ）の化合物及びその合成中間体である前記
式（１）の化合物が、式式中、×はハロゲン原子であり
、Ｙは前記定義の通りである、の新規な化合物をアルカ
リ金属アルコキシドと反応せしめることにより、極めて
容易に且つ高収率で製造できることが見し、出された。

前記式（１）及び（ロ）において、「低級アルキル基」
は直鎖状又は分岐鎖状であることができ、例えばメチル
、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏープロピル、ｎ−、ｌｓ
ｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｎ−ブチル基等の１〜５個
の炭素原子を有するものが包含され、また、「低級アル
キレン基」としては分岐鎖を有していてもよい炭素原子
数が５個はでのアルキレン基が含まれ、例えば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン
、メチルプロピレン、ジメチルェチレン等が挙げられる
。

「ハロゲン原子」には、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、殊に前３者が好ましい。

本発明に従えば、前記式（ｍ）の化合物がアルカリ金属
アルコキシドとの反応により、アルコキシ化される。こ
のアルコキシ化に使用されるアルカリ金属ァルコキシド
としては、アルカリ金属の低級アルコキシドが使用され
る。ここで、該アルカリ金属成分としてはナトリウム、
カリウム及びリチウムが適しており、特にナトリウムが
望ましい。また、低級ァルコキシド成分としては、炭素
原子数が５個までの低級アルコキシド、例えばメトキシ
ド、エトキシド、ｎ一もしくはｉｓｏープロポキシド、
ｎ−、ＩＳｏ−、Ｓｅｃ−もしくはｔｒｅｔープトキシ
ド等が挙げられる。かくして、本発明において使用き得
るアルカリ金属アルコキシドとしては、例えばナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムヱトキシド、ナトリウム一ｎープロポキ
シド、カリウム一ｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプ
ロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウム一
ｎ−プトキシド、カリウム−ｎ−プトキシド等をあげる
ことができる。前記（０）の化合物とアルカリ金属アル
コキシドとの反応は、通常不活性有機溶媒中において行
なわれる。

使用し得る不活性有機溶媒としては、特に極性有機溶媒
が通しており、かかる極性有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロパノ
ール、ｎ−、ｓｅｃ一もしくはけｅｔ−ブタノール等の
アルコール類：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類；ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）の如きスルホキシド類：ピリジン、ピコリン
、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ジヱチルアニリン、ジメチルアニリン等の有機
塩基が含まれ、中でもテトラヒドロフラン、メタノール
、コリジンが好ましい。

反応は常温においても進行するが、一般に加温乃至加熱
下に行なわれる。

すなわち、反応温度は室温乃至反混合物の還流温度の範
囲とすることができ、好適な温度範囲は、・使用する式
（ロ）の化合物及び／又はアルカリ金属アルコキシドの
種類や濃度、溶媒の種類等によって異なり一概には言え
ないが、通常６０〜１５０ｑｏの温度範囲内において行
なうのが好ましい。また、反応は一般に常圧下に行なわ
れるが、必要に応じて減圧又は加圧下に行なってもよい
。

上記条件下で本発明の反応は約３〜２４時間行なうのが
望ましい。式（ロ）の化合物に対するアルカリ金属アル
コキシドの使用量には厳密な制限はないが、一般にアル
カリ金属アルコキシドは過剰モル量で使用するのが有利
であり、好適には式（ロ）の化合物１モルに対して３〜
８倍モル量で使用される。

本発明の上記反応の実施に際しては、必要に応じて、ョ
ウ化第１銅、二酸化マンガン等の触媒を添加することも
可能である。かくして、本発明の方法によれば、前記式
（１）の化合物が高収率で得ることができる。

前記（１）の化合物の代表例を示せば次の通りである。
Ｎ−（２一テトラヒドロフラニル）メチル−２ーメトキ
シ−５ースルフアモィル安息香酸アミド、Ｎ−（２−テ
トラヒドロフラニル）エチル−２ーメトキシ−５−スル
フアモィル安息香酸アミド、Ｎ一（１′−エチル−２−
ピロリジニル）メチル−２ーメトキシ−５ースルフアモ
ィル安息香酸ァミド、Ｎ一（１′−エチル−２−ピロリ
ジニル）エチル−２ーメトキシー５−スルフアモィル安
息香酸アミド、Ｎ一（１′ーメチル−２−ビロリジニル
）メチル−２ーメトキシ−５ースルフアモィル安息香酸
ァミド、Ｎ−（１′ーメチルー２ーピロリジニル）エチ
ル−２−メトキシ−５−スルファモィル安息香酸アミド
、Ｎ−（１′−メチル一２−ビロリジニル）メチル−２
−ェトキシー５−スルファモィル安息香酸アミド、Ｎ一
（１′ーメチルー２ービロリジニル）エチル−２−ェト
キシ−５ースルフアモィル安息香酸アミド、
＊Ｎ一（Ｚ一テトラヒドロフラニル
）メチル−２−ｎープロポキシー５−スルフアモィル安
息香酸アミド、Ｎ一（１′−エチル−２−ピロリジニル
）メチル−２‐ｎ−プロポキシー５−スルフアモィル安
息香酸アミド、Ｎ一（Ｚーピロリジニル）メチル一２ー
メトキシー５ースルフアモィル安息香酸アミド、Ｎ一（
２′ーピロリジニル）メチル一２ーヱトキシ−５−スル
フアモィル安息香酸アミド、Ｎ−（１′−イソプ。

ピル−２−ピロリジニル）メチル−２−メトキシ−５ー
スルフアモィル安息香酸アミド。上記本発明の方法にお
いて出発原料として使用する前記式（Ｄ）の化合物は、
従来の文献未載の新規な化合物であり、例えば、それ自
体公知の式（ｍ）の化合物から下記の合成工程を経て製
造することができる。上記式中、Ｒ，，Ｒ２及び×は前
記定義の通りであり、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル
基を表わす。

式（町）の化合物の式（Ｗ）の化合物への転換は、式（
ｍ）の化合物にクロルスルホン酸（ＣＩＳ０３Ｈ）を作
用させることにより行なうことができる。

反応はそれ自体公知の方法に従って行なうことができ、
例えば溶媒の不存在下に約５０〜１００つ０の温度にお
いて、式（ｍ）の化合物を少なくとも３倍当量、望まし
くは４〜１ぴ苔当量のクロルスルホン酸と反応せしめる
ことにより、式（Ｗ）の化合物を得ることができる。か
くして得られる式（Ｎ）の化合物は単離した後又はその
ま次の反応に使用することができる。単離は例えば上記
で得られる反応混合物を氷水中に注ぎ込み、式（Ｗ）の
化合物を析出せしめた後、炉過等の手段により分離する
ことにより行なうことができる。式（Ｎ）の化合物とア
ンモニアとの反応もまた、それ自体公知の方法に従って
行なうこができる。

例えば、上記で得た式（Ｗ）の化合物を、通常は大過剰
（３〜５倍当量）のアンモニア水中に導入し、必要に応
じて加温（４０〜６０ｏｏ程度）下に反応させることに
より、高収率で式（ｎ−ａ）の化合物に変えることがで
きる。得られる式（ロ−ａ）の化合物は必要に応じて反
応混合物から分離することができる。分離は例えば反応
混合物に酸を加えて酸性とし（ローａ）を析出させ、こ
れを炉過等の手段で分離回収することにより行なうこと
ができる。かくして得られる式（ロ−ａ）の化合物はそ
のまま本発明の方法の出発原料として使用することがで
きる。

参考のため、式（ローａ）の化合物の代表例を示せば次
の通りである。Ｒ３＝日の場合： ２ーフルオル−５ースルフアモィル安息香酸、２−クロ
ル−５−スルフアモィル安息香酸、２ープロム−５ース
ルフアモィル安息香酸。

Ｒ３＝低級アルキルの場合・２ーフルオル−５ースルフ
アモィル安息香酸〆チル、２−フルオル−５ースルフア
モィル安息香酸エチル、２ーフルオル−５ースルファモ
ィル安息香酸プロヒ。

ル、２ーフルオルー５ースルフアモィル安息香酸ブチル
、２−ク。

ルー５−スルフアモィル安息香酸メチ′レ、２ークロル
−５−スルフアモィル安息香酸ェチ′レ、２ークロル−
５−スルフアモィル安息香酸プロピル、２ークロル−５
−スルフアモィル安息香酸ブチノレ、２ーフロム−５−
スルフアモィル安息香酸メチ′レ、２−フロム−５ース
ルフアモィル安息香酸ェチノレ、２−フロム−５−スル
フアモィル安息香酸プロピル、２−フロム−５−スルフ
アモィル安息香酸ブチ／し。

上記式（ローａ）の化合物は、必要に応じて、式のピロ
リジン誘導体又は式 のテトラヒドロフラン議導体と反応させることにより、
本発明の方法の出発原料として用いられる前記式（Ｄ−
ｂ）又は式（０−ｃ）の化合物に変えることができる。

式（ローａ）の化合物の上記ピロリジン譲導体又はテト
ラヒドロフラン誘導体によるアミド化反応は、式（０一
ａ）の化合物又はその反応性誘導体（例えば酸ハラィド
、ェステル、混合酸無水物など）を、上記ピロリジン譲
導体〔式（Ｖ）〕又はテトラヒドロフラン誘導体〔式（
Ｗ）〕或いはこれらの反応性誘導体（例えばィソシアネ
ート、ホスフアゾ化合物など）と、それ自体公知の方法
により反応させることにより行なうことができる。例え
ば、該アミド化はＲ３が水素原子である場合の（ローａ
）の化合物と式（Ｖ）又は式（川）のアミンとの直接縮
合により行なうことができる。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルェン、キシレン
の如き炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ダイグラィムの如きエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトァミドの如きアミド
類；ジクロ。メタン、クロロホルムの如きハ。ゲン化炭
化水素；ジメチルスルホキシドなどの中で行なうのが好
ましい。反応温度及び圧力には特に制約はなく、使用す
る原料物質等に応じて広範に変化させことができるが、
通常反応温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくは室温乃至２００午○であり、圧力は有利には常圧
である。また、反応は必要に応じて、縮合剤の存在下に
実施することができ、使用し得る縮合剤としては、例え
ばルイス酸、特に四塩化桂素、トリクロ。フヱニルシラ
ン及び四塩化チタン等、Ｎ−エチル−Ｎ′−ジェチルア
ミノプロピルポジイミド、Ｎ，Ｎ′ージシクロヘキシル
カルポジイミド等：トリアリールフオスフインとジスル
フイドとの組合せ：アンバーライトＩＲ−１２疎等の強
酸性イオン交換樹脂が挙げられる。また、上記アミド化
は、前記式（ローａ）の化合物の前述した如き反応性議
導体（例えばアルキル炭酸無水物、アルキルェステルな
ど）と前記式（Ｖ）又は式（Ｗ）の遊離アミンとの間で
、或いは前記式（０−ａ）の遊離の置換安息香酸と前記
式（Ｖ）又は式（Ｗ）のアミンの前述した如き反応性議
導体との間で行なうこともできる。

本アミド化もまた、必要に応じて溶媒を用いずに行なう
こともできるが、通常上託した如き不活性有機溶媒又は
高沸点のアルコール類（例えばエチレングリコール、グ
リセリン等）中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度としては、約一
２０午０乃至反応混合物の環流温度、好ましくは０℃乃
至１８０℃であり＼圧力は有利には常圧である。かくし
て、前記式（ローｂ）又は式（Ｄ−ｃ）の化合物が得ら
れる。

また、Ｒ，がメチレン基を表わす場合の前記式＊（ロー
ｂ）の化合物は対応する式（０−ｃ）の化合物から下記
の合成工程を経て製造することもできる。

上記式（ローｃ−１）の化合物は、ハロゲン化水素（Ｈ
Ｘ″）で処理して、式（０−ｃ−１）の化合物のテトラ
ヒドロフラン環を開裂させることにより、式（Ｗ）の化
合物に変えることができる。

ハロゲン化水素による式（ローｃ−１）の化合物のテト
ラヒドロフラン環の開裂反応は、通常式（ローｃ−１）
の化合物をハロゲン化水素の水溶液（ハロゲン化水素酸
）に溶解し、室温乃至わずかに加塩（約５０００まで）
下に保持することにより行なうことができる。ハロゲン
化水素の水溶液の濃度はできるだけ高い方が望ましく、
例えば臭化水素酸の場合、市販品の濃度は約４７％程度
であるので、式（ローｃ−１）の化合物の熔解前又は後
に、臭化水素を吹き込んで、飽和濃度（約６６％）近辺
で反応させることが望ましい。また、ョウ化水素酸を用
いる場合には、５０％程度の濃度のものを使用するのが
有利である。一般に臭化水素酸よりもョゥ化水素酸の方
が活性が大きいので、ョウ化水素酸を用いる場合には、
反応温度は３０ｑｏ以下の比較的低温で行なうことが好
ましく、臭化水素酸を用いる場合には、５０℃までの僅
かに加温下に反応を行なうことが有利である。

反応は用いる温度、ハロゲン化水素酸の種類等に応じて
異なるが、通常１５分〜４８時間で終了する。

臭化水素又はョウ化水素は式（ローｃ−１）の化合物に
対して、少なくとも等モル量、好適には過剰量例えば２
倍モル量以上で使用することができる。

式（肌）の化合物の塩化チオニルによる処理（環化反応
）は、例えば、式（血）の化合物に、無溶媒の状態で又
は望ましくは適当な不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、
酢酸メチルの如きェステル類：クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロメタン、ジクロロェタンの如きハロゲン化
炭化水素：ベンゼン、トルェン、キシレンの如き炭化水
素；ジヱチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類中に熔解した状態で、約０〜５０ｑｏ
間の温度、通常は室温において、塩化チオニルを添加す
ることにより行なわれる。

塩化チオニルの使用量は厳密ではなく、使用する式（Ｗ
）の化合物の種類や反応温度等に応じて広範に変えるこ
とができるが、一般に少なくとも当量、好ましくは１．
１〜１．封苦当量の過剰量で使用される。

反応は一般に１５分〜１時間で終了する。

反応後の反応混合物からの上記式（肌）の化合物の分離
及び精製はそれ自体公知の手段、例えば炉過、抽出、再
結晶、クロマトグラフィー等の任意の手段で行なうこと
ができる。かくして得られた式（肌）の化合物は式 比Ｎ−Ｒ２ （Ｘ）のアンモニア
又は第一級アミンと加熱下に反応せしめられる。

前記式（肌）の化合物を式（Ｘ）のアンモニア又は第一
級アミンの存在下に加熱すると、該アンモニア又は第一
級アミンが式（肌）の化合物にＨＸ″の離脱を伴なつて
結合すると同時に異性化が起り、目的とする式（ローｂ
−１）の化合物が生成する。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソブロピルアルコ−ル、エチレングリコール
のごときアルコール類：エチレンエーテル、テトラヒド
ロフランの如きエーテル類；酢酸エチルの如きェステル
類：トリェチルアミン、ピリジンの如き有機第三級アミ
ン類；ベンゼン、トルェンの如き炭化水素；ジメチルホ
ルムアミドの如きアミド類；ジクロルメタン、クロロホ
ルムの如きハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシ
ド等の中で行なうことが好ましい。

加熱温度には厳密な制限はないが、少なくとも６０ｏｏ
の温度、好適には８０ｏｏ乃至反応混合物の環流温度の
範囲の加熱温度が有利に用いられる。

式（肌）の化合物と式（Ｘ）のアンモニア又はアミンと
の使用割合には特別の制限はないが、式（側）の化合物
と式（Ｘ）のアンモニア又はアミンとは少なくとも等モ
ル量で、好適には式（Ｘ）のアンモニア又はァミン過剰
量、通常２〜５倍モルの過剰量で使用するのが有利であ
る。式（Ｘ）のアンモニア又はアミンを大過剰に使用す
ることもでき、これによって該アンモニア又はアミンに
溶媒及び酸結合剤としての役割を同時に果たさせること
もできる。また、反応は酸結合剤の存在下に行なっても
よく、使用し得る酸結合剤としては、例えばトリェチル
アミン、ピリジン、ピベラジン、ジメチルアニリン等が
挙げられ、これら酸結合剤は通常式（肌）の化合物に対
して少なくとも等当量で、好ましくは１〜１．５倍当量
で使用することができる。

反応時間は加熱温度や用いた式（肌）の化合物及び式（
Ｘ）のアンモニア又はアミンの種類等に依存し広範に変
えことができるが、一般に、前記加熱温度に１〜４時間
保持することにより、反応を終了せしめることができる
。

別法によれば、前記式（肌）の化合物を、無溶媒の状態
で又は前記した不活性有機溶媒中で、０℃乃至室温の範
囲の低温において、少なくとも等モル量、好ましくは２
〜５倍モル量の前記式（Ｘ）のアンモニア又は第一級ア
ミンと反応させることによって、式（Ｋ）の化合物に一
旦変えた後、式（Ｋ）の化合物を加熱異性化することに
よって、式（ローｂ−１）の化合物に変えることもでき
る。

該加熱異性化は無溶媒の状態で行なうこともできるが、
通常前述した如き不活性有機溶媒中で行なうのが有利で
ある。

異性化の温度は、少なくとも６０ｏｏ、好適には８００
０乃至反応混合物の環流温度の範囲の温度とすることが
できる。本異性化反応は極めて容易に進行するので、特
に異性化触媒の使用を必要としないが、必要に応じて通
常の異性化反応でいまいま使用されている触媒を用いて
もよい。

上記の如くして合成された式（ローｂ）及び式（ローｃ
）の化合物は本発明の前記方法における出発原料として
使用することができる。式（ローｂ）及び式（ローｃ）
の化合物の代表例を示せば次の通りである。式（ローｂ
）の化合物： Ｎ−（１′−エチル−２′ーピロリジニル）メチル−２
−フルオル−５ースルフアモィル安息香酸アミド、Ｎ一
（１′ーエチルー２′ーピロリジニル）メチル−２ーク
ロルー５ースルフアモィル安息香酸アミド、Ｎ一（１′
ーエチルー２′ーピロリジニル）メチル−２ープロム−
５ースルフアモィル安息香酸アミド、Ｎ一（１′ーエチ
ルー２′ーピロリジニル）エチル−２−クロルー５ース
ルフアモィル安息香酸アミド、Ｎ一（１′−メチル−２
′ーピロリジニル）メチル−２ークロルー５ースルフア
モィル安息香酸ァミド、Ｎ−（ｒ−メチル一２′ーピロ
リジニル）エチル−２−クロル−５−スルファモィル安
息香酸アミド、Ｎ−（１′ーエチル−２′−ピロリジニ
ル）エチル−２−フロム−５−スルフアモィル安息香酸
アミド、Ｎ−（２′ーピロリジニル）メチル−２ークロ
ルー５ースルフアモィル安息香酸ァミド、Ｎ一（２′ー
ピロリジニル）メチル−２ーブロムー５−スルフアモィ
ル安息香酸アミド、Ｎ−（１′−イソプロピルー２−ピ
ロリジニル）メチル−２−クロル−５−スルフアモィル
安息香酸アミド。

かくして、前記式（０）の新規な化合物において、好適
な群の化合物は式式中、Ｚは 又は を表わし、Ｒ２，は低級アルキル基、特にエチル基を表
わし、Ｘ′は塩素又は臭素原子を表わす、で示される化
合物であり、これら式（ローｄ）及び式（ローｅ）の化
合物は、前記式（１）の化合物の製造に際して有利に使
用することができる。

前記式（０−ｂ）の化合物は、前記式（１）の化合物の
優れた合成中間体であるというにとどまらず、それ自体
抗潰濠作用を有し、抗渡場剤として利用することができ
る。次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例 １２−クロル安息香酸（４０夕）をクロルスル
ホン酸（１６０の上）とともに１幼時間９０ｑｏに加熱
する。冷却後反応液を氷水にあげ、析出する結晶を炉取
し、乾燥して２ークロル−５−クロルスルホニル安息香
酸（５４夕）を得る。融点１４８〜１４９ｏｏ；ＮＭＲ
（ＤＭＳ○，６）；７．５６（ＩＨ，二重線，Ｊ＝８日
２）、７．８０（ＩＨ，四重線，Ｊ＝２，８ＨＺ）、８
．０７（ＩＨ，二重線，Ｊ＝２ＨＺ）。２ークロル−５
ークロルスルホニル安息香酸（５４夕）を２８％アンモ
ニア水（１００机‘）に溶かし、４０〜５０００で２時
間鷹拝する。

反応液に濃塩酸を加えてｐＨ１．０とし、析出する結晶
を炉取し、乾燥すると２−クロル−５ースルフアモィル
安息香酸（４７夕）を得る。融点２１８〜２１９００：
ＮＭ収（ＤＭＳ○，６）：７．５５（２日，中広い一重
線）、７．７５（ＩＨ，二重線，Ｊ＝８．５日２）、７
．９７（ＩＨ，四車線，Ｊ＝２．５，８．５ＨＺ）、８
．２５（ＩＨ，二重線，Ｊ＝２．５ＨＺ）。２−クロル
−５−アルファモィル安息香酸（２．３６夕）をジメチ
ルホルムアミド（４６の【）およびトリェチルアミン（
１．４の上）に溶かし、クロルギ酸ィソプロピル（１．
１７多）冷却下に適加する。

室温にて２時間燈拝した後、テトラヒドロフルフリール
アミン（１．０３夕）を滴加する。室温にて−夜放置し
、反応液を水にあげ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥した後、溶媒を蟹去すると結晶が得られる
。少量のジクロルメタンで洗糠し、Ｎ−（２′−テトラ
ヒドロフラニル）メチル−２−クロル−５−スルフアモ
ィル安息香酸アミド（２．１夕）を得る。融点１６９〜
１７１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）；３２９０狐‐１、１６５０
伽‐１；ＮＭ旧（ＤＭＳ０，８）：１．５〜２．１（４
日，多重線）、３．２〜４．１（斑，多重線）、７．７
〜８．０（が，多重線）。Ｎ−（２′一テトラヒドロフ
ラニル）メチル−２−クロル−５−スルフアモィル安息
香酸アミド（１６０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１
．５Ｍ）に溶かし、２８％ナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液（０．５の‘）を加え、反応液を６０〜６５
ｏｏで４．虫時間渡洋する。反応液を水にあげ、弱酸性
とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗した後
、苧硝で乾燥する。溶媒を留去するとＮ−（２′一テト
ラヒドロフラニル）メチル−２ーメトキシー５ースルフ
アモィル安息香酸アミド（１２５の９）が得られる。融
点２０１〜２０２℃：ＮＭＲ（ＤＭＳ○，６）ご１．針
付近（４日，多重線）、３．３７（斑，三重線，Ｊ＝６
ＨＺ）、３．針廿近（犯，多重線）、３．９６（班，一
重線）、７．２５（が，中広い一重線）、７．１８（Ｉ
Ｈ，二重線，Ｊ＝８．５日２），７．８８（ＩＨ，四重
線，Ｊ＝２．５，８．５ＨＺ）、８．２３（ＩＨ，二重
線，Ｊ＝２．５ＨＺ）、８．２付近（ＩＨ，多重線）。
実施例 ２ ２−クロル−５−スルフアモィル安息香酸（２３６の９
）をジメチルホルムアミド（１０ｗ‘）およびトリェチ
ルアミン（０．１４肌【）に溶かし、クロルギ酸ィソプ
ロピル（１１７の９）を冷却下に瓶加する。

室温にて２時間櫨拝した後、１ーェチルー２ーアミノメ
チルピロリジン（１３肋ｏ）を滴加する。室温にて一夜
放置し、反応液を水にあげ、クロロホルムで抽出する。
有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ついで水洗
し、葦硝で乾燥する。溶媒を留去し、アセトンで結晶化
させＮ−（１′−エチル一２′ーピロリジニル）メチル
−２−クロルー５−スルフアモィル安息香酸アミド（２
７０の９）を得る。融点１７６〜１８０ｑ○；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３２９５弧‐１、１６５２肌‐１；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳ０，６）：１，０４（細，三重線，Ｊ＝７ＨＺ）、
１．７付近近（岬，多重線）、２．０〜３．５（田，多
重線）、７．７９（斑，中広い一重線）。Ｎ一（１′−
エチル−２′ーピロリジニル）メチル−２−クロル−５
−スルフアモィル安息香酸アミド（３４５．５の９）を
２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５
Ｍ）の存在下、テトラヒドロフラン（２のＺ）とともに
１羽時間加熱環流する。

減圧下に溶媒を留去した後、稀塩酸を加えて酸性とする
。５％重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調製し、クロロ
ホルムで抽出する。

有機層を水洗した後茎硝で乾燥する。溶媒を轡去すると
Ｎ−（１′−エチル一２−ピロリジニル）メチル−２ー
メトキシ−５−スルファモィル安息香酸アミド（３０９
の９）が得られる。融点１７９〜１８００Ｃ。実施例
３２−フロム安息香酸（１０夕）を実施例１と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて２８％アンモニア水
で処理すると２ーフロムー５−スルフアモィル安息香酸
（９．８夕）が得られる。

融点２１８〜２２７０；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２０，６
）：７．７５〜８．２（汎，多重線）。２ーブロムー５
−スルフアモィル安息香酸（２．８夕）を実施例１と同
様にしてアミド化するとＮ一（２′一テトラヒドロフラ
ニル）メチル−２ーブロム−５ースルフアモイル安息香
酸アミド（２．７夕）を得る。

融点１７１〜１７２００：ＮＭ旧（ＤＭＳＯ−Ｄ２０，
６）：１．針付近（４日，多重線）、３．２０（２日，
三重線，Ｊ＝７ＨＺ）、３．５〜４．１（知日，多重線
）、７．５（が，一重線）、７．７針寸近（細，多重線
）。Ｎ−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−２−ブ
ロム−５−スルフアモィル安息香酸アミドを実施例１と
同様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−（２′−
テトラヒドロフラニル）メチル−２−メトキシ−５−ス
ルフアモィル安息香酸アミドが得られる。

実施例 ４ ２ーブロム−５−スルフアモイル安息香酸を実施例２と
同様にしてアミド化してＮ−（１′−エチル一２−ピロ
リジニル）メチル−２ーフロムー５ースルフアモィル安
息香酸アミドを得る。

融点１８２〜１８４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳ０，６）：１．
０４（班，三重線，Ｊ＝７ＨＺ）、１．７付近（４日，
多重線）２．０〜３．７（７日，多重線）、７．５（が
、中広い一重線）、７．８付近（知日，多重線）、８．
５（ＩＨ，多重線）。Ｎ−（１′−エチル−２ーピロリ
ジニル）メチル−２ーフロム−５ースルフアモィル安息
香酸アミドを実施例２と同様にナトリウムメトキシドで
処理するとＮ−（１′−エチル−２′ピロリジニル）メ
チル−２ーメトキシー５−スルフアモィル安息香酸アミ
ドを得る。

実施例 ５ ２−フルオル安息香酸（１０多）を実施例１と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて２８％アンモニア水
で処理すると２ーフルオル−５−スルフアモィル安息香
酸（７．９夕）が得られる。

融点１８５〜１８９℃；ＮＭＲ（ＤＭＳ○，Ｄ２０，６
）：７．３９（ＩＨ，四重線，Ｊ＝８．５，１０ＨＺ）
、７．９６（ＩＨ，八重線，Ｊ＝２．０，５，８．５Ｈ
Ｚ）、８．２５（ＩＨ，四重線，Ｊ＝２．０，７の）。
２−フルオルー５ースルフアモィル安息香酸を実施例２
と同様にしてアミド化してＮ−（１′ーェチルー２′−
ピロリジニル）メチル一２−フルオルー５−スルフアモ
ィル安息香酸アミドを得る。

融点１２３〜１２５つ○；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２０，
６）：１．０７（細，三重線，Ｊｉ７ＨＺ）、１．７５
（４日，多重線）、２．０〜３．７（７日，多重線），
７．４５（ＩＨ，四重線，Ｊ＝８．５，１０日２）、７
．９８（ＩＨ，八重線，Ｊ！２．０，５．０，８．５Ｈ
Ｚ）、８．１３（ＩＨ，四車線，Ｊ＝２．０，７日２）
。Ｎ−（１′ーエチルー２′ーピロリジニル）メチル一
２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸アミドを実
施例２と同様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−
（１′ーェチルー２′ーピロリジニル）メチル−２ーメ
トキシー５ースルフアモイル安息香酸アミドを得る。

実施例 ６ Ｎ−（２′一テトラヒドロフラニル）メチル一２ークロ
ル−５−スルフアモィル安息香酸アミド（５．３６夕）
を４７％息化水素酸（２０の‘）に溶かし、臭化水素を
通し飽和させる。

反応液を４０ｏｏ〜５０００で３び分間加溢した後、減
圧下に臭化水素をできるだけ留去する。反応液を重炭酸
ナトリウム溶液にあげ、結晶を炉取するとＮ−（２′ー
ヒドロキシー５′ブ。モベンチル）−２−クロルー５ー
スルフアモィル安息香酸アミド（５．２６夕）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５狐‐１、１６３５伽‐１；Ｎ
Ｍ旧（ＤＭＳ０，６）：１．３〜２．２（瓜，多重線）
、３．１〜３．８（母，多重線）、７．７〜８．０（汎
，多重線）。Ｎ−（２′−ヒドロキシー５′ーブロモベ
ンチル）−２ークロル−５ースルフアモィル安息香酸ア
ミド（１．Ｍ）を酢酸エチル（１０の）に懸濁させ、塩
化チオニル（０．３４夕）を滴加する。室温で３０分間
礎拝した後、減圧下に溶媒が留去する。残澄に氷水を加
え、重炭酸ナトリウムで中和し、析出する結晶を炉取す
ると２一（２−クロル−５′−スルフアモイルフエニノ
レ）−５−（３′ーブロムプロピル）−４，５−ジヒド
ロオキサゾール（０．７２夕）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）
：３３４０狐‐１；１６５０肌‐１；ＮＭＲ（ＤＭＳ０
，６）：１．乳寸近（凪，多重線）、３．４〜４．２（
４日，多重線）、４．８５（ＩＨ，多重線）、７．７７
（ＩＨ，二重線，Ｊ＝８日２）、７．９１（ＩＨ，二重
線，Ｊ＝２ＨＺ）、８．１１（ＩＨ，四重線，Ｊ＝２，
８Ｈｚ）。２−（２′−クロル−５′−スルフアモイル
フエニル）−５一（３−ブロムプロピル）−４，５−ジ
ヒドロオキサゾール（２００雌）を酢酸エチル（４私）
に懸濁させる。

これにトリェチルアミン（０．１の【）、エチルアミン
（４の【）および酢酸エチル（２の‘）から成る混合物
を滴加する。室温にて一夜放置後減圧下に溶媒を留去し
、得られる油状物を薄層ク。マトに付し、２一（２′−
クロル−５ースルフアモイルフエニル）一５一（３′一
エチルアミノプロピル）−４，５一ジヒドロオキサゾー
ルを油状物として得る。ＩＲ（油状）：３２００ｃｍ−
１付近、１６４０肌‐１：ＮＭ旧（ＤＭＳ○，６）：１
．１２（３日，三重線，Ｊ＝７ＨＺ）、１．７付近（４
日，多重線）、２．８３（２日，四重線，Ｊ：７ＨＺ）
、３．５〜４．５（山，多重線），４．７付近（ＩＨ，
多重線）、７．７６（ＩＨ，二重線，Ｊ＝８ＨＺ）、７
．８８（ＩＨ，二重線，Ｊ＝２ＨＺ）、８．１１（ＩＨ
，四重線、Ｊ＝２，８日２）。２−（２′−クロル−５
ースルフアモイルフエニル）−５−（３−エチルアミノ
プロピル）一４，５−ジヒドロオキサゾール（５０雌）
をエタノール（２の‘）とともに２時間加熱環流する。

溶媒を留去すると、Ｎ−（ｒ−エチル−２′−ピロリジ
ル）メチル−２−クロルー５−スルフアモィル安息香酸
アミドが得られる。この化合物は２一（メークロル−５
′−スルフアモイルフエニル）−５−（３′ーブロムプ
ロピル）−４，５−ジヒドロオキサゾールからも製造さ
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは式▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表わし、Ｒ＿１は低級 アルキレン基を表わす、 の化合物。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ′は塩素、フツ素又は臭素原子であり、Ｚは
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす、 の化合物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。