JPS5910657B2 - 安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安息香酸誘導体の新規な製造方法に関し、さら
に詳しくは式式中、Ａは低級アルキル基を表わし、 Ｙは水酸 基、低級アルコキシ基、又 −ＮＨ−Ｒ，ミ 」の基又は式 ．ＮＨ−Ｒ１−」、〕の基を表わし、Ｒ１λＴ は低 級アルキレン基を表わし、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基を表わす、の２−アルコキシ−５−スルフアモイ
ル安息香酸誘導体の新規な製造方法に関する。

上記式（１）において、Ｙが式 −．−Ｒ１−±、Ｎ」 の基を表わす場合の式式中、Ａ
．Ｒｌ及びＲ２は前記定義の通りである、の化合物は、
優れた制吐作用及び向精神作用を有し、医薬品として有
用な化合物である。

殊に下記式また、Ｙが式−ＮＨ−Ｒ［」、、７／）′１
１）基を除く前記定義の基を表わす場合の式（１）の化
合物は、上記式（１−ａ）の化合物の有用な合成中間体
となり得る。

従来から上記式（１−ａ）の化合物の製造方法は多数提
案されている（例えば、特公昭４４−２３４９４号公報
、特公昭４９−４７７５１号公報、等参照）が、従来提
案されている方法は、合成困難で高価な１一低級アルキ
ル−２−アミノメチルピロリジンを原料として使用しな
ければならなかつたり、或いは煩雑な多数の工程を必要
とする、等の欠点があり、工業的には未だ充分とは言え
ないものである。

本発明によれば、医薬として有用な上記式（１−ａ）の
化合物及びその合成中間体である前記式（１）の化合物
が、式式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは前記定義の
通りである、の新規な化合物をアルカリ金属アルコキシ
ドと反応せしめることにより、極めて容易に且つ高収率
で製造できることが見い出された。

前記式（１）及び式（）において、［低級アルキル基」
は直鎖状又は分岐鎖状であることができ、例えばメチル
、エチル、ｎ−もしくはＩｓＯ−プロピル、ｎ− １ｓ
０−、Ｓｅｃ−もしくはＴｅｒｔ−ブチル基等の１〜５
個の炭素原子を有するものが包含され、また、「低級ア
ルコキシ基］は分岐鎖を有していてもよく、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−もしくはＩｓＯ−プロポキシ、ｎ
−、ＩｓＯ−、Ｓｅｃ−もしくはＴｅｒｔ−ブトキシ基
等の１〜５個の炭素原子を有するものが好適であり、さ
らに［低級アルキレン基」としては分岐鎖を有していて
もよい炭素原子数が５個までのアルキレン基が含まれ、
例えばメチレン、エチレン、プロピレン、メチルエチレ
ン、ブチレン、メチルプロピレン、ジメチルエチレン等
が挙げられる。

［・・ロゲン原子」には、塩素、フツ素、臭素、ヨウ素
が挙げられ、殊に前３者が好ましい。

本発明に従えば、前記式（）の化合物がアルカリ金属ア
ルコキシドとの反応により、アルコキシ化される。この
アルコキシ化に使用されるアルカリ金属アルコキシドと
しては、アルカリ金属の低級アルコキシドが使用される
。ここで、該アルカリ金属成分としてはナトリウム、カ
リウム及びリチウムが適しており、特にナトリウムが望
ましい。また、低級アルコキシド成分としては、炭素原
子数が５個までの低級アルコキシド、例えばメトキシド
、エトキシド、ｎ−もしくはＩｓＯ−プロポキシド、ｎ
−、ＩｓＯ−、Ｓｅｃ−もしくはＴｅｒｔ−ブトキシド
等が挙げられる。かくして、本発明において使用し得る
アルカリ金属アルコキシドとしては、例えばナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムエトキシド、ナトリウム−ｎ−プロポキシ
ド、カリウム一ｎープロポキシド、ナトリウムイソプロ
ポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウム−ｎ
−ブトキシド、カリウム一ｎ−ブトキシド等をあげるこ
とができる。前記式（）の化合物とアルカリ金属アルコ
キシドとの反応は、通常不活性有機溶媒中において行な
われる。

使用し得る不活性有機溶媒としては、特に極性有機溶媒
が適しており、かかる極性有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−もしくはＩｓＯ−プロパノ
ール、ｎ−、Ｓｅｃ−もしくはＴｅｒｔ−ブタノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類；ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）の如きスルホキシド類：ピリジン、ピコリ
ン、コリシン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン等の有
機塩基が含まれ、中でもテトラヒドロフラン、メタノー
ル、コリシンが好ましい。

反応は常温においても進行するが、一般に加温乃至加熱
下に行なわれる。すなわち、反応温度は室温乃至反応混
合物の還流温度の範囲とすることができ、好適な温度範
囲は、使用する式（）の化合物及び／又はアルカリ金属
アルコキシドの種類や濃度、溶媒の種類等によつて異な
り一概には言えないが、通常６０〜１５０℃の温度範囲
内において行なうのが好ましい。また、反応は一般に常
圧下に行なわれるが、必要に応じて減圧又は加圧下に行
なつてもよい。

上記条件下で本発明の反応は約３〜２４時間行なうのが
望ましい。式（）の化合物に対するアルカリ金属アルコ
キシドの使用量には厳密な制限はないが、一般にアルカ
リ金属アルコキシドは過剰モル量で使用するのが有利で
あり、好適には式（）の化合物１モルに対して３〜８倍
モル量で使用される。

本発明の上記反応の実施に際しては、必要に応じて、ヨ
ウ化第１銅、二酸化マンガン等の触媒を添加することも
可能である。

かくして、本発明の方法によれば、前記式（１）の化合
物が高収率で得ることができる。

前記式（１）の化合物の代表例を示せば次の通りである
。２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸、２−エ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸、２−メトキシ−
５−スルフアモイル安息香酸メチル、２−メトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸エチル、Ｎ−（２′−テトラ
ヒドロフラニル）メチル−２−メトキシ−５−スルフア
モイル安息香酸アミド、Ｎ−（２′−テトラヒドロフラ
ニル）エチル−２−メトキシ−５−スルフアモイル安息
香酸アミド、Ｎ−（１′一エチル一２′−ピロリジニル
）メチル−２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸
アミド、Ｎ−（１５−エチル−２５−ピロリジニル）エ
チルー２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミ
ド、Ｎ−（１′−メチル−２′−ピロリジニル）メチル
ー２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、
Ｎ−（１′−メチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−
（１′一エチル一２′−ピロリジニル）メチル−２−エ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミ ド、Ｎ−
（１′一エチル一２′−ピロリジニル）エチル−２−エ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミ ド、２−メ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸ｎ−プロピル２−
メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸イソプロピル、
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸ｎ−ブチル
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸イソブチル
、２−ｎ−プロポキシ一５−スルフアモイル安息香酸ｎ
−プロピル、２−ｎ−ブトキシ一５−スルフアモイル安
息香酸ｎ−ブチル、Ｎ−（２５−テトラヒドロフラニル
）メチル−２−ｎ−プロポキシ一５−スルフアモイル安
息香酸アミド、Ｎ−（１５−エチル−２′−ピロリジニ
ル）メチルー２−ｎ−プロポキシ一５−スルフアモイル
安息香酸アミド、Ｎ−（２′−ピロリジニル）メチル−
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ
−（２５−ピロリジニル）メチル−２−エトキシ−５−
スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（１′−イソプロ
ピル−２′−ピロリジニル）メチル−２−メトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸アミド。

上記本発明の方法において出発原料として使用する前記
式（）の化合物は、従来の文献未載の新規な化合物であ
り、例えば、それ自体公知の式（自）の化合物から下記
の合成工程を経て製造することができる。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記定義の通りであり、
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わす。

式（１）の化合物の式（）の化合物への転換は、式（自
）の化合物にクロルスルホン酸（ＣｌＳＯ３Ｈ）を作用
させることにより行なうことができる。

反応はそれ自体公知の方法に従つて行なうことがでフき
、例えば溶媒の不存在下に約５０〜１００℃の温度にお
いて、式０ｎ）の化合物を少なくとも３倍当量、望まし
くは４〜１０倍当量のクロルスルホン酸と反応せしめる
ことにより、式（）の化合物を得ることができる。

かくして得られる式（）の化合物は単離した後又はその
まま次の反応に使用することができる。単離は例えば上
記で得られる反応混合物を氷水中に注ぎ込み、式（）の
化合物を析出せしめた後、沢過等の手段により分離する
ことにより行なうことができる。式（）の化合物とアン
モニアとの反応もまた、それ自体公知の方法に従つて行
なうことができる。

例えば、上記で得た式（）の化合物を、通常は大過剰（
３〜５倍当量）のアンモニア水中に導入し、必要に応じ
て加温（４０〜６０℃程度）下に反応させることにより
、高収率で式（−ａ）の化合物に変えることができる。
得られる式（−ａ）の化合物は必要に応じて反応混合物
から分離することができる。分離は例えば反応混合物に
酸を加えて酸性とし（−ａ）を析出させ、これを沢過等
の手段で分離回収することにより行なうことができる。
かくして得られる式（−ａ）の化合物はそのまま本発明
の方法の出発原料として使用することができる。

参考のため、式（−ａ）の化合物の代表例を示せば次の
通りである。Ｒ，＝Ｈの場合： ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸、２−クロ
ル−５−スルフアモイル安息香酸、２−ブロム−５−ス
ルフアモイル安息香酸〇Ｒ，＝低級アルキルの場合：２
−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸メチル２−フ
ルオル−５−スルフアモイル安息香酸エチル、２−フル
オル−５−スルフアモイル安息香酸プロピル２−フルオ
ル−５−スルフアモイル安息香酸ブチル、２−クロル−
５−スルフアモイル安息香酸メチル２−クロル−５−ス
ルフアモイル安息香酸エチル２−クロル−５−スルフア
モイル安息香酸プロピル２−クロル−５−スルフアモイ
ル安息香酸ブチル２−ブロム−５−スルフアモイル安息
香酸メチ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸プロ
ピル２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸ブチル。

上記式（−ａ）の化合物は、必要に応じて、式のピロリ
ジン誘導体又は式 のテトラヒドロフラン誘導体と反応させることにより、
本発明の方法の出発原料として用いられる前記式（−ｂ
）又は式（−ｃ）の化合物に変えることができる。

式（−ａ）の化合物の上記ピロリジン誘導体又はテトラ
ヒドロフラン誘導体によるアミド化反応は、式（−ａ）
の化合物又はその反応性誘導体（例えば酸ハライド、エ
ステル、混合酸無水物など）を、上記ピロリジン誘導体
〔式（Ｖ）〕又はテトラヒドロフラン誘導体〔式（）〕
或いはこれらの反応性誘導体（例えばイソシアネート、
ホスフアゾ化合物など）と、それ自体公知の方法により
反応させることにより行なうことができる。

例えば、該アミド化はＲ３が水素原子である場合の（−
ａ）の化合物と式（Ｖ）又は式（）のアミンとの直接縮
合により行なうことができる。反応は無溶媒の状態で行
なうこともできるが、＝般に不活性有機溶媒中、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンの如き炭化水素：テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ダイグ
ライムの如きエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドの如きアミド類；ジクロロメタン、ク
ロロホルムの如きハロゲン化炭化水素：ジメチルスルホ
キシドなどの中で行なうのが好ましい。反応温度及び圧
力には特に制約はなく、使用する原料物質等に応じて広
範に変化させることができるが、通常反応温度は約０℃
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至２００
℃であり、圧力は有利には常圧である。また、反応は必
要に応じて、縮合剤の存在下に実施することができ、使
用し得る縮合剤としては、例えばルイス酸、特に四塩化
硅素、トリクロロフエニルシラン及び四塩化チタン等、
Ｎ−エチル−Ｎ５−ジエチルアミノプロピルカルボジイ
ミド、Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等；
トリアリールフオスフインとジスルフイドとの組合せ；
アンバーライトＩＲ−１２０等の強酸性イオン交換樹脂
が挙げられる。また、上記アミド化は、前記式（−ａ）
の化合物の前述した如き反応性誘導体（例えばアルキル
炭酸無水物、アルキルエステルなどつと前記式（Ｖ）又
は式（）の遊離アミンとの間で、或いは前記式（−ａ）
の遊離の置換安息香酸と前記式（Ｖ）又は式（）のアミ
ンの前述した如き反応性誘導体との間で行なうこともで
きる。本アミド化もまた、必要に応じて溶媒を用いずに
行なうこともできるが、通常上記した如き不活性有機溶
媒又は高沸点のアルコール類（例えばエチレングリコー
ル、グリセリン等）中で行なうのが有利である。反応温
度及び圧力は臨界的ではないか、通常反応温度としては
、約−２０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくはＯ
℃乃至１８０℃であり、圧力は有利には常圧である。か
くして、前記式（−ｂ）又は式（−ｃ）の化合物が得ら
れる。

また、Ｒ１がメチレン基を表わす場合の前記式（−ｂ）
の化合物は対応する式（−ｃ）の化合物から下記の合成
工程を経て製造することもできる。

上記式（−ｃ−１）の化合物は、ハロゲン化水素（ＨＸ
″）で処理して、式（−ｃ−１）の化合物のテトラヒド
ロフラン環を開裂させることにより、式（）の化合物に
変えることができる。

ハロゲン化水素による式（−ｃ−１）の化合物のテトラ
ヒドロフラン環の開裂反応は、通常式（−ｃ−１）の化
合物をハロゲン化水素の水溶液（ハロゲン化水素酸）に
溶解し、室温乃至わずかに加温（約５０℃まで）下に保
持することにより行なうことができる。ハロゲン化水素
の水溶液の濃度はできるだけ高い方が望ましく、例えば
臭化水素酸の場合、市販品の濃度は約４７％程度である
ので、式（−ｃ−１）の化合物の溶解前又は後に、臭化
水素を吹き込んで、飽和濃度（約６６％）近辺で反応さ
せることが望ましい。また、ヨウ化水素酸を用いる場合
には、５０％程度の濃度のものを使用するのが有利であ
る。一般に臭化水素酸よりもヨウ化水素酸の方が活性が
大きいので、ヨウ化水素酸を用いる場合には、反応温度
は３０℃以下の比較的低温で行なうことが好ましく、臭
化水素酸を用いる場合には、５０℃までの僅かに加温下
に反応を行なうことが有利である。

反応は用いる温度、ハロゲン化水素酸の種類等に応じて
異なるが、通常１５分〜４８時間で終了する。

臭化水素又はヨウ化水素は式（−ｃ−１）の化合物に対
して、少なくとも等モル量、好適には過剰量例えば２倍
モル量以上で使用することができる。

式（）の化合物の塩化チオニルによる処理（環化反応）
は、例えば、式（）の化合物に、無溶媒の状態で又は望
ましくは適当な不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、酢酸
メチルの如きエステル類、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化
水素：ベンゼン、トルエン、キシレンの如き炭化水素：
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類中に溶解した状態で、約０〜５０℃間の温
度、通常は室温において、塩化チオニルを添加すること
により行なわれる。

塩化チオニルの使用量は厳密ではなく、使用する式（）
の化合物の種類や反応温度等に応じて広範に変えること
ができるが、一般に少なくとも当量、好ましくは１．１
〜１．５倍当量の過剰量で使用される。

反応は一般に１５分〜１時間で終了する。

反応後の反応混合物からの上記式（）の化合物の分離及
び精製はそれ自体公知の手段、例えば沢過、抽出、再結
晶、クロマトグラフイ一等の任意の手段で行なうことが
できる。かくして得られた式（）の化合物は式 Ｈ２Ｎ−Ｒ２（Ｘ） のアンモニア又は第一級アミンと加熱下に反応せしめら
れる。

前記式（）の化合物を式（Ｘ）のアンモニア又は第一級
アミンの存在下に加熱すると、該アンモニア又は第一級
アミンが式（）の化合物に…Ｃの離脱を伴なつて結合す
ると同時に異性化が起り、目的とする式（−ｂ−１）の
化合物が生成する。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール
のごときアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロ
フランのごときエーテル類；酢酸エチルのごときエステ
ル類：トリエチルアミン、ピリジンのごとき有機第三級
アミン類；ベンゼン、トルエンのごとき炭化水素；ジメ
チルホルムアミドのごときアミド類：ジクロルメタン、
クロロホルムのごときハロゲン化炭化水素類；ジメチル
スルホキシド等の中で行なうことが好ましい〜 加熱温度には厳密な制限はないが、少なくとも６０℃の
温度、好適には８０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲
の加熱温度が有利に用いられる。

式（）の化合物と式（Ｘ）のアンモニア又はアミンとの
使用割合には特別の制限はないが、式（）の化合物と式
（Ｘ）のアンモニア又はアミンとは少なくとも等モル量
で、好適には式（Ｘ）のアンモニア又はアミンの過剰量
、通常２〜５倍モルの過剰量で使用するのが有利である
。式（Ｘ）のアンモニア又はアミンを大過剰に使用する
こともでき、これによつて該アンモニア又はアミンに溶
媒及び酸結合剤としての役割を同時に果させることもで
きる。また、反応は酸結合剤の存在下に行なつてもよく
、使用し得る酸結合剤としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピペラジン、ジメチルアニリン等が挙げ
られ、これら酸結合剤は通常式（）の化合物に対して少
なくとも等当量で、好ましくは１〜１．５倍当量で使用
することができる。

反応時間は加熱温度や用いた式（）の化合物及び式（Ｘ
）のアンモニア又はアミンの種類等に依存し広範に変え
ることができるが、一般に、前記加熱温度に１〜４時間
保持することにより、反応を終了せしめることができる
。別法によれば、前記式（）の化合物を、無溶媒の状態
で又は前記した不活性有機溶媒中で、０℃乃至室温の範
囲の低温において、少なくとも等モル量、好ましくは２
〜５倍モル量の前記式（Ｘ）のアンモニア又は第一級ア
ミンと反応させることによつて、式（）の化合物に一旦
変えた後、式（）の化合物を加熱異性化することによつ
て、式（一ｂ−１）の化合物に変えることもできる。

該加熱異性化は無溶媒の状態で行なうこともできるが、
通常前述した如き不活性有機溶媒中で行なうのが有利で
ある。異性化の温度は、少なくとも６０℃、好適には８
０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲の温度とすること
ができる。本異性化反応は極めて容易に進行するので、
特に異性化触媒の使用を必要としないが、必要に応じて
通常の異性化反応でしばしば使用されている触媒を用い
てもよい。

上記の如くして合成された式（−ｂ）及び式（−ｃ）の
化合物は本発明の前記方法における出発原料として使用
することができる。

式（−ｂ）及び式（−ｃ）の化合物の代表例を示せば次
の通りである。式（−ｂ）の化合物： Ｎ−（１′一エチル一２′−ピロリジニル）メチルー２
−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−
（１′一エチル一２′−ピロリジニル）メチル−２−ク
ロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（１′
一エチル一２′−ピロリジニル）メチルー２−ブロム−
５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（１′一エチ
ル一２′−ピロリジニル）エチル−２−クロル−５−ス
ルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（１５−メチル−２
′−ピロリジニル）メチル−２−クロル−５−スルフア
モイル安息香酸アミド、Ｎ−（１′−メチル−２′−ピ
ロリジニル）エチル−２−クロル−５−スルフアモイル
安息香酸アミド、Ｎ−（１′一エチル一２′−ピロリジ
ニル）エチル−２−ブロム−５−スルフアモイル安息香
酸アミド、Ｎ−（２′−ピロリジニル）メチル−２−ク
ロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（２５
−ビリジニル）メチル−２−ブロム−５−スルフアモイ
ル安息香酸アミド、Ｎ−（１′−イソプロピル−２ゞ−
ピロリジニル）メチル−２−クロル−５−スルフアモイ
ル安息香酸アミド。

かくして、前記式（）の新規な化合物において、好適な
群の化合物は式式中、Ｘ′は塩素、フツ素又は臭素原子
である、で示される化合物であり、他の好適な群の化合
物は式式中、ｚは−１＼０Ｐ又は一↓＼Ｎ】を表わし、
Ｒ２ｌは低級アルキル基、特にエチル基を表わし、Ｘ′
は前記定義の通りである、で示される化合物であり、こ
れら式（−ｄ）及び式（−ｅ）の化合物は、前記式（１
）の化合物の製造に際して有利に使用することができる
。

前記式（−ｂ）の化合物は、前記式（１）の化合物の優
れた合成中間体であるというにとどまらず、それ自体抗
潰瘍作用を有し、抗潰瘍剤として利用することができる
。次に実施例により本発明をさらに説明する。

実加？口２−クロル安息香酸（４０７）をクロルスルホ
ン酸（１６０ｄ）とともに１２時間９０℃に加熱する。

冷却後反応液を氷水にあけ、析出する結晶を沢取し、乾
燥して２−クロル−５−クロルスルホニル安息香酸（５
４１）を得る。融点１４８〜１４９℃；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ、δ）：７．５６（１Ｈ、二重線、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．８０（１Ｈ、四重線、Ｊミ２、８Ｈｚ）、８．０７（
１Ｈ１二重線、Ｊ＝２Ｈｚ）。２−クロル−５−クロル
スルホニル安息香酸（５４ｙ）を２８％アンモニア水（
１００ｍ０に溶かし、４０〜５０℃で２時間攪拌する。

反応液に濃塩酸を加えてＰＨｌ．Ｏとし、析出する結晶
を沢取し、乾燥すると２−クロル−５−スルフアモイル
安息香酸（４７ｙ）を得る。融点２１８〜２１９℃；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｌδ）：７．５５（２Ｈ１巾広い一重線
）、７．７５（１Ｈ、二重線、Ｊ一８．５Ｈｚ）、７．
９７（１Ｈ、四重線、Ｊミ２５、８．５Ｈｚ）、８．２
５（１Ｈ１二重線、Ｊミ２５Ｈｚ）。２−クロル−５−
スルフアモイル安息香酸（２３５η）をジメチルスルホ
キシド（２ｍ１）？溶かし、これに２８％のナトリウム
メトキシドのメタノール溶液（１ｔ）を加え１４５〜１
５０℃で一夜加熱する。

溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に溶かし、塩酸酸性と
して、放置し、生じた結晶を沢過、水洗し、乾燥すると
、２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸（１８４
η）を得る。融点２２１〜２２２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：
３３９０傭−１３２９０ｃＴｎ−１１７１０ｃｆＬ−１
；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：３．９２（３Ｈ１一重線）
、７．３２（１Ｈ１二重線、Ｊミ９Ｈｚ）、７．９７（
１Ｈ、四重線、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ
、二重線、Ｊ＝２Ｈｚ）。実施例 ２ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（２．３６７
）をジメチルホルムアミド（４６ｍのおよびトリエチル
アミン（１．４７ｎ０に溶かし、クロルギ酸イソプロピ
ル（１．１７７）を冷却下に滴加する。

室温にて２時間攪拌した後、テトラヒドロフルフリール
アミン（１．０３Ｖ）を滴加する。室温にて一夜放置し
、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥した後、溶媒を留去すると結晶が得られる
。少量のジクロルメタンで洗滌し、Ｎ−（２５−テトラ
ヒドロフラニル）メチル−２−クロル−５−スルフアモ
イル安息香酸アミド（２．１ｙ）を得る。融点１６９〜
１７１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０ＣｒｆＬ−１、１
６５０ＣＴｆＬ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｌδ）：１．５
〜２．１（４Ｈ、多重線）、３．２〜４．１（５Ｈ、多
重ノ線）、７．７〜８．０（３Ｈ、多重線）。

Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２ークロ
ル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（１６０〜）を
ジメチルスルホキシド（１．５ａ）に溶かし、２８％ナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５ｍ０を加
え、反応液を６０〜６５℃で４．５時間攪拌する。

反応液を水にあけ、弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗した後、芒硝で乾燥する。溶媒を留
去するとＮ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド（１
２５〜）が得られる。融点２０１〜２０２℃；ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ、δ）：１．８付近（４Ｈ、多重線）、３．３
７（２Ｈ、三重線、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８付近（３Ｈ、
多重線）、３．９６（３Ｈ１一重線）、７．２５（２Ｈ
１巾広い一重線）、７．１８（１Ｈ１二重線、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、四重線、Ｊ＝２．５、８．
５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、二重線、Ｊ＝２．５Ｈｚ）
、８．２付近（１Ｈ、多重線）。実施例 ３２−クロル
−５−スルフアモイル安息香酸（２３６Ｔｆ１ｆｉＩ）
をジメチルホルムアミド（１０ｍ０およびトリエチルア
ミン（０．１４ｍ０に溶かし、クロルギ酸イソプロピル
（１１７即）を冷却下に滴加する。

室温にて２時間攪拌した後、１−エチル−２−アミノメ
チルピロリジン（１３０Ｗ９）を滴加する。室温にて一
夜放置し、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出する
。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ついで水
洗し、芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、アセトンで結晶
化させ、Ｎ−（１５−エチル−２′−ピロリジニル）メ
チル一２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド
（２７０η）を得る。融点１７６〜１８０℃：ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３２９５ＣＴｆＬ−１、１６５２？−１；ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ、δ）：１．０４（３Ｈ１三重線、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．７付近（４Ｈ、多重線）、２．０〜３．５
（５Ｈ、多重線）、７．７９（３Ｈ、巾広い一重線）。
Ｎ−（１′一エチル一２′−ピロリジニル）メチル一２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（３４５
．５即）２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（０．５Ｔｎ１）の存在下、テトラヒドロフラン（２７
ｎ１）とともに１２時間加熱還流する。

減圧下に溶媒を留去した後、稀塩酸を加えて酸性とする
。５％重炭酸ナトリウム溶液でＰＨ９に調製し、クロロ
ホルムで抽出する。

有機層を水洗した後芒硝で乾燥する。溶媒を留去すると
Ｎ−（１″一エチル一２′−ピロリジニル）メチル−２
−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド（３０
９即）が得られる。融点１７９〜１８０′ＣＯ実施例
４２−ブロム安息香酸（１０１）を実施例１と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて２８％アンモニア水
で処理すると２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸
（９．８ｒ）が得られる。

融点２１８〜２２７℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ、δ
）：７．７５〜８．２（３Ｈ、多重線）。２−ブロム−
５−スルフアモイル安息香酸を実施例１と同様にナトリ
ウムメトキシドで処理すると２−メトキシ−５−スルフ
アモイル安息香酸が得られる。

実施例 ５ ２−フルオル安息香酸（１０７）を実施例１と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて２８％アンモニア水
で処理すると２−フルオル−５−スルフアモイル安息香
酸（７．９ｒ）が得られる。

融点１８５〜１８９℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ、δ
）：７．３９（１Ｈ，四重線、Ｊ＝８．５、１０Ｈｚ）
、７．９６（１Ｈ１八重線、Ｊ＝２．０、５、８．５Ｈ
ｚ）、８．２５（１Ｈ、四重線、Ｊ＝２．０、７Ｈｚ）
。２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸を実施例
１と同様にナトリウムメトキシドで処理すると２−メト
キシ−５−スルフアモイル安息香酸が得られる。

実施例 ６ ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸（２．８ｒ）
を実施例２と同様にしてアミド化するとＮ−（２′−テ
トラヒドロフラニル）メチル−２こ−ブロム−５−スル
フアモイル安息香酸アミド（２．７ｒ）を得る。

融点１７１〜１７２℃：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏｌδ
）：１．８付近（４Ｈ、多重線）、３．２０（２Ｈ、三
重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５〜４．１（３Ｈ、多重線）
、７．５（２Ｈ、一重 ４線）、７．７８付近（３Ｈ、
多重線）。Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニルメチル）
−２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸アミドを実
施例２と同様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−
（２′−テトラヒドロフラニル）メチル一２−メトキシ
−５−スルフアモイル安息香酸アミドが得られる。

実施例 ７ ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸を実施例３と
同様にしてアミド化してＮ−（１′一エチル一２′−ピ
ロリジニル）メチル−２−ブロム−５−スルフアモイル
安息香酸アミドを得る。

融点１８２〜１８４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：１．
０４（３Ｈ１三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７付近（４Ｈ
、多重線）、２．０〜３．７（７Ｈ、多重線）、７．５
（２Ｈ、巾広い一重線）、７．８付近（３Ｈ、多重線）
、８，５（１Ｈ、多重線）。Ｎ−（１′一エチル一２′
−ピロリジニル）メチルー２−ブロム−５−スルフアモ
イル安息香酸アミドを実施例３と同様にナトリウムメト
キシドで処理するとＮ−（１′一エチル一２／−ピロリ
ジニル）メチル−２−メトキシ−５−スルフアモイル安
息香酸アミドを得る。

実施例 ８ ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸を実施例３
と同様にしてアミド化してＮ−（１′一エチル一２′−
ピロリジニル）メチル−２−フルオル−５−スルフアモ
イル安息香酸アミドを得る。

融点１２３〜１２５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏｌδ
）：１．０７（３Ｈ１三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７５
（４Ｈ、多重線）、２．０〜３．７（７Ｈ、多重線）、
７．４５（１Ｈ、四重線、Ｊ＝８．５、１０Ｈｚ）、７
．９８（１Ｈ、八重線、Ｊ＝２．０、５．０、８．５Ｈ
ｚ）、８．１３（１Ｈ、四重線、Ｊ＝２．０、７Ｈｚ）
。Ｎ−（１′一エチル一２′−ピロリジニル）メチル−
２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸アミドを実
施例３と同様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−
（１′一エチル一２′−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミドを得る。実
施例 ９ Ｎ−（２′テトラヒドロフラニル）メチル−２−クロル
−５−スルフアモイル安息香酸アミド（５．３５ｔ）を
４７％臭化水素酸（２０ｍ１）に溶かし、臭化水素を通
し飽和させる。

反応液を４０℃〜５０℃で３０分間加温した後、減圧下
に臭化水素をできるだけ留去する。反応液を重炭酸ナト
リウム溶液にあけ、結晶を沢取するとＮ−（２′−ヒド
ロキシ−５′−ブロモペンチル）−２−クロルー５−ス
ルフアモイル安息香酸アミド（５，２６ｙ）を得る。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：８３３５０ｒＩＬ−１、１６３５ｃ１ｒ
Ｌ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）：１．３〜２．２（４
Ｈ、多重線）、３．１〜３．８（５Ｈ、多重線）、７．
７〜８，０（３Ｈ、多重線）。Ｎ−（２′−ヒドロキシ
−５′−ブロムペンチル）−２−クロル−５−スルフア
モイル安息香酸アミド（１．０７）を酢酸エチル（１０
ｍ１）に懸濁させ、塩化チオニル（０．３４７）を滴加
する。

室温で３０分間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。
残渣に氷水を加え、重炭酸ナトリウムで中和し、析出す
る結晶を沢取すると２−（２５−クロル−５′ースルフ
アモイルフエニル）−５−（３５−ブロムプロピル）−
４・５−ジヒドロオキサゾール（０．７２７）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０（Ｖ７ｌ−１：１６５０Ｃ！
ＴＬ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｌδ）：１．９付近（４Ｈ
、多重線）、３．４〜４．２（４Ｈ、多重線）、４．８
５（１Ｈ１多重線）、７．７７（１Ｈ１二重線、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ１二重線、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．
１１（１Ｈ１四重線、Ｊ＝＝２、８Ｈｚ）。２−（２′
−クロル−５′−スルフアモイルフエニル）−５−（３
５−ブロムプロピル）−４・５−ジヒドロオキサゾール
（２００７１ｊ！）を酢酸エチル（４ｍ０に懸濁させる
。

これにトリエチルアミン（０．１ＴＩ１１）、エチルア
ミン（４ｍのおよび酢酸エチル（２ｍ１）から成る混合
物を滴力ｕする。室温にて一夜放置後減圧下に溶媒を留
去し、得られる油状物を薄層クロマトに付し、２−（２
５−クロル−５５−スルフアモイルフエニル）−５−（
３５−エチルアミノプロピル）−４・５−ジヒドロオキ
サゾールを油状物として得る。ＩＲ（油状）：３２００
Ｃ−１付近、１６４０ｃＴｒＬ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
、δ）：１．１２（３Ｈ１三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．
７付近（４Ｈ、多重線）、２．８３（２Ｈ、四重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、３．５〜４．５（４Ｈ、多重線）、４．７
付近（１Ｈ、多重線）、７．７６（１Ｈ、二重線、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ１二重線、Ｊ＝２Ｈｚ）、８
．１１（１Ｈ、四重線、Ｊ−２、８Ｈｚ）。２−（２′
−クロル−５５−スルフアモイルフエニル）−５−（３
５−エチルアミノプロピル）−４・５−ジヒドロオキサ
ゾール（５０η）をエタノール（２ｍのとともに２時間
加熱還流する。

溶媒を留去するとＮ−（１′一エチル一２５−ピロリジ
ル）メチル−２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸
アミドが得られる。この化合物は２−（２′−クロル−
５５−スルフアモィルフエニル）−５−（３′−ブロム
プロピル）一４・５−ジヒドロオキサゾールからも製造
される。

すなわち、２−（２′−クロル−５′−スルフアモイル
フエニル）−５−（３′−ブロムプロピル）−４・５−
ジヒドロオキサゾール（１．０ｆ）をエチルアミン（５
ｍ０およびジメチルホルムアミド（５ａ）とともに４時
間１００℃に加熱する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
る残渣に重炭酸ナトリウム溶液を力目え、クロロホルム
で抽出する。水洗後溶媒を留去するとＮ−（１′一エチ
ル一２″−ピロリジル）メチル−２−クロル−５−スル
フアモイル安息香酸アミド（０．６３５Ｖ）を得る。融
点１７７〜１８０℃。こうして得られたＮ−（１′一エ
チル一２′−ピロリジニル）メチル−２−クロル−５−
スルフアモイル安息香酸アミド（３４５．５ＴＩ１９）
を２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．
５ｍ１）の存在下、テトラヒドロフラン（２ｄ）ととも
に１２時間加熱還流する。

減圧下に溶媒を留去した後、稀塩酸を加えて酸性とする
。５％重炭酸ナトリウム溶液でＰＨ９に調製し、クロロ
ホルムで抽出する。

有機層を水洗した後芒硝で乾燥する。溶媒を留去すると
Ｎ−（１５−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド（３０
９η）が得られる。融点１７９〜１８０℃。実施例 １
０ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（３４５即）
をジメチルスルホキシド（１０ａ）に溶かし、１０％ナ
トリウムエトキシドのエタノール溶液（５ｍ０を加える
。

反応液を２９時間１４０液〜１５０℃で加温する。冷後
、水にあけ、１０％硫酸で酸性に調整し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗し、芒硝で乾燥した後、溶媒を
留去すると２−エトキシ−５−スルフアモイル安息香酸
が結晶（２９０即）として得られる。ＩＲ（ＫＢｒ，．
ｃＴｒＬ−１）：３３２５、３２３０、１７１０；ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｌδ）：１．３５（３Ｈ１三重線、Ｊ−７
Ｈｚ）、４１９（２Ｈ１四重線、Ｊ−７Ｈｚ）、７．３
０（２Ｈ１巾広い一重線）、７．２９（１Ｈ１二重線、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ１四重線、Ｊ＝２．
５、８．５Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、二重線、Ｊ＝２．
５Ｈｚ）。実施例 １１ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（３４５ワ）
をジメチルスルホキシド（１０ｄ）に溶かし、１０％カ
リウムメトキシドのメタノール溶液（３ａ）を加え、以
下実施例１の最終化合物の製法と同様に操作して２−メ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸を得る。

そのＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例１の最終化合
物のものと一致した。実施例 １２ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸メチルエステ
ル（３５９１１９）を実施例１１と同様に反応せしめ、
処理し、薄層クロマトグラフイ一によつて精製すると２
−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸メチルエステ
ル（１２０７！１ｆ）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｘはハ
   ロゲン原子であり、Ｙは水酸基、低級アルコキシ基、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼の基又は式▲数式、
   化学式、表等があります▼の基を表わし、Ｒ＿１は低級
   アルキレン基を表わし、Ｒ＿２は水素原子又は低級アル
   キル基を表わす、の化合物をアルカリ金属アルコキシド
   と反応せしめることを特徴とする、式▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ）式中、Ａは低級アルキル基を
   表わし、Ｙは前記定義の通りである、の安息香酸誘導体
   の製造方法。 ２ 式（II）の化合物として、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ′は塩素、フッ素又は臭素原子であり、Ｚは▲
   数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
   表等があります▼を表わし、Ｒ＿２＿１は低級アルキル
   基を表わす、 の化合物を使用する、特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３ アルカリ金属アルコキシドとして、ナトリウム、カ
   リウム又はリチウムのアルコキシドを使用する、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ４ アルカリ金属アルコキシドとしてナトリウムメトキ
   シドを使用する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 該反応を不活性有機溶媒中で行なう、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ６ 該不活性有機溶媒が極性有機溶媒である特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ７ 該不活性有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、
   スルホキシド類又は有機塩基である、特許請求の範囲第
   ５項又は６項記載の方法。 ８ 該反応を室温乃至反応混合物の環流温度において行
   なう、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 該反応を６０〜１５０℃の温度において行なう、特
   許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ アルカリ金属アルコキシドを式（II）の化合物に
   対して過剰モル量で使用する特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 １１ アルカリ金属アルコキシドを式（II）の化合物に
   対して３〜８倍モル量で使用する、特許請求の範囲第１
   ０項記載の方法。