JPS6372648A - 新規不飽和脂肪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な不飽和脂肪酸誘導体に関するものである
。更に詳しくは、優れたロイコトリエンＢ４拮抗剤用を
有し、抗アレルギー剤や抗炎症剤として極めて有用な新
規不飽和脂肪酸誘導体に関する。

従来の技術 従来から、“アレルギー・は抗原抗体反応の結果、生体
に病的過程をもたらすものとしてよく知られ、各種のア
レルギー反応、例えばアナフィラキシ−型、細胞溶解型
、アルサス型、遅延型反応などがあり、これによって各
種の症状（アレルギー性鼻炎、リウマチ熱、血清病、膠
原病など）が惹起される。

このアレルギー疾患に対して、従来から各鑓や 薬剤が開発されて赤でいる。この種の治療薬は一方で高
い抗炎症作用を有する必要がある。また、炎症反応には
アラキドン酸が大きく関与しチオロ、従って抗炎症剤と
してはこのアラキドン酸の生成阻害作用を有するものが
有効であるとされている。この種の薬剤としては、例え
ばグルココルチコイドなどが良く知られている。

このような状況の下で１９７９年ビー・サムエルソン（
Ｂ、　Ｓａｍｍｕｅｌｓｓｏｎ　）らによって、アレル
ギーや炎症にかかわる化合物として、アラキドン酸のり
ポキシゲナーゼ産物の中からロイコトリエン類（ＬＴＡ
４、ＬＴＢ４、ＬＴＣいＬＴＤ４等）が発見された。な
かでも、ロイコトリエンＢ４は非常に強力な白血球遊走
作用、血管透過性亢進作用、好中球の活性化作用やその
他免疫担当細胞の活性化作用などを持っており、さらに
リウマチ患者や痛風患者の滑液中や、喘息患者の痰中に
存在していることが知られている。これらのことから、
ロイコトリエンＢ、はアレルギー反応や、炎症反応の一
次化学伝達物質であることが示唆される。

発明が解決しようとする問題点 このロイコトリエンＢ４の作用に拮抗するような化合物
が見い出されれば、今までとはまったく異なり、−次化
学伝達物質の作用をおさえるという方法で炎症あるいは
アレルギーを治療することができるのであるが、現在の
ところ、強力なロイコトリエンＢ４拮抗剤は発見されて
おら抗アレルギー剤、抗炎症剤、痛風治療剤として有効
な新規化合物を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者等は新しい型の抗アレルギー剤、抗炎症剤およ
び痛風治療剤を目的として、種々の不飽和脂肪酸誘導体
の研究を行い、優れたロイコトリエンＢ４拮抗作用（た
とえば、白血球遊走阻害作用など）を有し、抗アレルギ
ー剤や、抗炎症剤として極めて有用な本発明の化合物を
見出すことに成功した。

すなわち、本発明によれば、一般式ＣＩ）Ｈ 〔式中、Ｙは遊離もしくはエステル化された（Ｒ’およ
びＲｂは同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、
低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アラルキル基
、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、低級アルキル
置換フェニル基を表すか、もしくはＲ１およびＲｂは互
いに結合して隣接する窒素原子と共に５〜７員環のへテ
ロ環を表す）で示される基を表し　Ｒ１はアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、とドロキシ置換アルキル基、Ｒｅ、　
Ｒ’により置換されたアミノアルキル基（Ｒｅ、　Ｒｄ
は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子あるいは
低級アルキル基を表わす）、複素環基またはフェニル基
を表すか、またはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、Ｒｏ、Ｒｄにより置換されたアミノ基（Ｒ”、Ｒ’
は前記定義通りである）、トリフルオロメチル基および
低級アルコキシル基からなる群から選ばれた１〜８個の
置換基によって置換されたフェニル基または一般式Ａ−
Ｂ（Ａはアルキレン鎖を、Ｂはシクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、シ
クロアルコキシル基、シクロアルケニルオキシ基、複素
環基、フェニル基またはフェノキシ基を表すか、または
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基　Ｒ６
およびＲ’（Ｒ’およびＲｄは前記定義通りである）に
より置換されたアミノ基、トリフルオロメチル基、低級
アルキルチオ基および低級アルコキシル基からなる群か
ら選ばれた１〜３個の置換基によって置換されたフェニ
ル基もしくはフェノキシ基を表す）で示される基を表し
、ｎは２．８または４を表す。〕で表される不飽和脂肪
酸誘導体が提供される。

前記一般式ＣＩ）において、ハロゲン原子とはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を意味する。低級アルキル基あるい
は低級アルコキシル基あるいは低級アルキルチオ基とし
ては、炭素原子数４以下の直鎖もしくは分校のアルキル
基、アルコキシル基あるいはアルキルチオ基があげられ
、さらに具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ
、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ等があげられる。

アルキル基およびアルコキシル基並びにアルキルチオ基
におけるアルキル基としては、炭素原子数１２以下の直
鎖もしくは分枝のアルキル基があげられ、さらに具体的
にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１．１−ジ
メチルペンチル、１−エチルペンチル、２−エチルペン
チル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、２−メチル
ヘキシル、８−メチルヘキシル、ヘプチル、１−メチル
へブチル、２−メチルへブチル、１−エチルへブチル、
２−エチルへブチル、ｎ−オクチル、１−メチルオクチ
ル、２−メチルオクチル、１−エチルオクチル、２−エ
チルオクチル、２．６−ジメチルへブチル、１．６−ジ
メチルへブチル、ｎ−ノニル、１−メチルノニル、２−
メチルノニル、ｎ−デシル、１−メチルデシル、２−メ
チルデシル、２−エチルデシル等があげられる。

アルケニルあるいはアルキニル基としては炭素原子数２
〜１２の直鎖もしくは分校のアルケニル基あるいはアル
キニル基があげられ、さらにＪＬ一体内にはビニル、プ
ロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−へキセ
ニル、５−へブテニル、６−メチル−５−ヘプテニル、
２，６−シメチルー５−へブテニル、８−ペンテニル、
４−ペンテニル、２．６−シメチルー５−オクテニル、
１，１．６−）ジメチル−５−へブテニル、４．８−ジ
メチル−７−ノネニル、２．６−シメチルー１．５−へ
ブタジニ二ル、２−プロピニル、１−メチレンペンチル
、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１
−メチル−８−ペンチニル、４−ペンチニル、４−ヘキ
シニル、５−へブチニル、６−へブチニル、２−メチル
−５−へブチニル等が挙げられる。

シクロアルキル又はシクロアルコキシルにおけるシクロ
アルキル基およびシクロアルケニルまたはシクロアルケ
ニルオキシ基におけるシクロアルケニル基としては、無
置換もしくは低級アルキル、低級アルケニル基などで置
換された炭素原子数１０以下の環状アルキルまたは環状
アルケニルがあげられ、さらに具体的にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、２−イソブロビリデンメチル−８，３
−ジメチルシクロプロピル、２−プロピル−シクロプロ
ピル、８−エチルシクロブチル、８−エチルシクロペン
チル、４−メチルシクロヘキシル、３−エチルシクロヘ
キシル、４−メチルシクロヘプチル、２−イソプロピル
−５−メチル−シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマ
ンチル、ヘキサヒドロ−２−インダニル、３−シクロペ
ンテニル、３−シクロへキセニル、８−シクロヘプテニ
ル、テトラヒドロ−２−インダニル等の単環性、二環性
、二環性基があげられる。

アラルキル基としては炭素原子数１２以下のアラルキル
基があげられ、さらに具体的にはベンジル、フェネチル
、８−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、２
−ナフチル−メチル、２−（２’−ナフチル）−エチル
等があげられる。

置換ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシ基で置
換された炭素原子数１２以下の直鎖もしくは分枝のアル
キル基があげられ、さらに具体的にはヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４
−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒ
ドロキシヘキシル、７−ヒドロキシへブチル、８−ヒド
ロキシオクチル、１０−ヒドロキシデシル、５−ヒドロ
キシヘキシル、４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキ
シ−１，１−ジメチルペンチル、５−ヒドロキシ−２−
メチルペンチル、５−ヒドロキシ−１−メチルペンチル
、６−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル等が挙げられる
。

複素環基とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子のうち少
なくとも１つを含む炭素原子数３〜１０の単環もしくは
二環性基を表し、例えば、骨格としては、ピペリジン、
モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロチオフェン、フラン、チオフェン、
イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、イソエキサゾ
ール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、インドール
、ベンゾフラン、プリン、ベンゾチオフェン、キノリン
、ピロリドン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロベンゾフ
ラン、１゜４−ベンゾジオキサン等があげられる。

アルキレン鎖としては、炭素原子数７以下の直鎖もしく
は分枝のアルキレン鎖があげられ、さらに具体的にはメ
チレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、メチル
メチレン、ジメチルメチレン、１．１−ジメチルエチレ
ン、２−メチルテトラメチレン、１−メチルペンタメチ
レン、２−メチルへキサメチレン、１−エチルエチレン
、２−エチルエチレン、２−エチルプロピレン等が挙げ
られる。

５〜７員環のへテロ環は、少なくとも１つの窒素原子を
含み、更に窒素原子、酸素原子を含んでいてもよく、例
えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリ
ジン、ピペラジン、Ｎ−低級（炭素原子数１〜４）アル
キルピペラジン等の単環があげられる。

エステル化されたカルボキシル基としては、例えば、低
級（炭素原子数１〜４）アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、
ナフトキシカルボニル）、アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル）、〔低級（炭素原子数１〜４）アルコキ
シ〕メトキシカルボニル、（炭素原子数２〜５のアルカ
ノイルオキシ）メトキシカルボニル（例えば、アセトキ
シ−メトキシカルボニル）、（炭素業子数８〜７のシク
ロアルキルオキシ）カルボニル、アリールカルボニルメ
トキシカルボニルおよび〔低級（炭素原子数１〜４）ア
ルコキシカルボニルなどがあげられる。

低級シクロアルキル基としては、無置換もしくは低級ア
ルキル基で置換された炭素原子数３〜７の環状アルキル
基があげられ、さらに具体的にはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、８−エチルシクロペンチル、４−メチルシクロ
ヘキシル等があげられる。

前記一般式（１）においてＹがカルボキシル基である化
合物は、必要に応じて塩、特に薬理上許容される塩の形
にすることができる。薬理上許容される塩の形としては
、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩
、アンモニウム塩、メチルアンモニウム、ジエチルアン
モニウム、トリエチルアンモニウム、ピヘリシニウム、
テトラエチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニ
ウム、トリスヒドロキシメチルアンモニウム等のアンモ
ニウム塩等が挙げられる。

本発明の化合物の投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与ま
たは場合により静脈内、皮下、筋肉内等の注射による非
経口投与、あるいはエアゾールによる吸入方法等があげ
られる。

また、その使用量は、症状、年齢、体重等により異なる
が、通常、成人に対して経口投与の場合、１ｑ〜１００
岬が適している。

本発明による一般式（１）で示される不飽和脂肪酸誘導
体は、以下に示す２鍾の合成法により合成することがで
きる。

すなわち一般式ＣＩ） 〔式中、Ｒ１、ｎは前記定義通りであり、Ｑ２は水素原
子あるいは水酸基の保護基としてよく使用されるアシル
基を表し、Ｚはエステル化されたカルボキシル基または
一般式： る）で示される基を表す〕 で表される化合物を還元し、必要に応じてエステル基を
アミド化するか、もしくは遊離酸への転化反応に付すか
、またはエステル基を遊離酸に転化して得られるカルボ
ン酸化合物をエステル化あるいはアミド化するか、エス
テル交換反応に付し、さらに必要に応じて水酸基の保護
基を常法に従って脱離することにより、一般式（１）で
表される化合物を製造することができる。

ただし、前記一般式（１）において、アシル基とは、炭
素数４以下のアルカノイル基、ベンゾイル基、置換ベン
ゾイル基を表し、さらに具体的には、アセチル、プロピ
オニル、ベンゾイル、ｐ−フェニル−ベンゾイル、２，
４．６−）リメチルベンゾイル等を表す。

また一般式〔■〕： 〔式中、Ｒ１、ｎは前記定義通りであり、Ｒ２は低級ア
ルキル基を表し、Ｗは酸素原子を表すかまたは水素原子
とＯＱ’　（Ｑ’はアシル基また「よアセタールを表す
）との２つの基を表す〕で表される化合物を還元し、必
要に応じてエステル基をアミド化するか、もしくは遊離
酸への転化反応に付すか、またはエステル基を遊離酸に
転化して得られるカルボン酸化合物をエステル化あるい
はアミド化するか、エステル交換反応に付し、さらに必
要に応じてヒドロキシル基の保護基を常法に従って脱離
することにより製造することができる。

ただし、前記一般式ＣＩ）において、アセタールとはヒ
ドロキシル基の保護基としてよく使用され、結合した酸
素原子とともにアセタールを形成する基を表し、さらに
具体的にはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、１−エトキシエチル、メトキシメチル等が挙げられ
る。

また、不飽和脂肪酸誘導体ＣＩ）の一部は、以下の合成
法によっても得ることができる。

一般式（ｆｆ） ＯＨ ＯＨ 〔式中、Ｒ１およびＹは前記定義通りであり、ｍは３ま
たは４を表わす〕 で表わされる不飽和脂肪酸誘導体は、一般式〔ＤＨ Ｃ式中、Ｒ１は前記定義通りである〕 で表される化合物と、一般式〔■〕 Ｍ１（ＣＨり　　Ｃ（０Ｒ８）３　　　（■：］〔式中
、Ｍｌはリチウム原子あるいはＭｇＸ（Ｘは塩素原子、
臭素原子、あるい、はヨウ素原子を表す）を表し、Ｒ１
は低級アルキル基を表し、ｍは上記の通りである〕 で表される化合物とを反応させ、次いで、オルソエステ
ル基をエステル基に転化したのち、必要に応じてエステ
ル基をアミド化するか、もしくは遊離酸への転化反応に
付すか、またはエステル基を遊離酸に転化して得られる
カルボン酸化合物をエステル化あるいはアミド化するか
、エステル交換反応に付すことにより製造することがで
きる。

以上の化合物（１）　、　（ＩＶ）あるいは（Ｖｌ’）
からの不飽和脂肪酸誘導体（１）あるいは〔ｖ〕の製造
法をまとめると以下のような化学反応式で表わすことが
できる。

反応 カルボニル化合物ＣＩ〕あるいは〔璽〕は、アルコール
系ｇ媒（例えばエタノール、メタノール等）中、エーテ
ル系溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフラン等）中
あるいは芳香族系溶媒（例えばトルエン等）中で、−７
８°Ｃから室温までの範囲の温度下で、金属水素化物（
例えば水素化硼素ナトリウム、水素化トリメトキシ硼素
すｌ・リウム、水素化ジイソブチルアルミニウソ ム、水素化トリイヤブチル硼素リチウム、水素化トリメ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化トリ５ｅｃ−ブ
チル硼素リチウム等）により還元することで対応するア
ルコール化合物を製造することができる。

つづいて、必要に応じて行われるヒドロキシル基の保護
基の脱保護は、常法〔例えばジェイ・エフ・ダブリュー
・マツコーミー（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ　）編の有機化学における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７３．９５−１４８に記載
の方法〕　により行うことができる。

アルデヒドＣＤは、不活性溶媒（例えば、エーテル、テ
トラヒドロフラン等）中、−７８°Ｃから室温までの範
囲の温度下で、化合物ＣＶＩ）を反応させることで対応
する化合物を製造することができる。

化合物〔）Ｉ〕は、以下のようにして調製される。

すなわち、［アール・エッチ・“ドウ・ボルフェ。

シンセシス（Ｒ，Ｈ，Ｄｅ　Ｗｏｌｆｅ、　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　）ｅ１９７４．１５８Ｊに記載されている方
法により、まず一般式〔■〕 Ｘ−（ＣＨａ）　−Ｃ（ＯＲ”）ｓ　　　（■〕〔式中
、Ｘ、ｍおよびＲ８は前記定義通りである〕 を合成し、次いで不活性溶媒（例えばエーテル、テトラ
ヒドロフラン等）中にて一２０°Ｃから６０°Ｃの範囲
内の温度下で、リチウムあるいはマグネシウムと反応さ
せることにより、化合物（Ｖｌ）が調製される。

マグネシウムと反応させてグリニヤール試薬を調製する
場合には、活性マグネシウムを用いる方法〔ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケｔ　：ｘ、　）　リ−（Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、　４６　４８２８（１９
８１））を実施してもよい。

引続き行われるオルソエステル基のエステル基への転化
は、オルソエステル体を不活性溶媒（例えばメタノール
、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中で一８０℃か
ら室温の範囲内の温度下で、塩（例えば塩酸、シリカゲ
ル等）で処理することで実施できる。

エステル基の加水分解反応、得られたカルボキシル基の
エステル化反応、カルボキシル基あるいはエステル基の
アミド化反応およびエステル交換反応をまとめると、次
式の様になる。

すなわち、まずエステル基のアミド化反応は、エステル
体（Ｉｂ）と一般式事 〔式中　Ｒ＆およびＲｂは前記定義通りである〕で表さ
れるアミン誘導体とを適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、水等）中で、−２０°Ｃから＋７０°Ｃの
範囲内の温度下で反応させることにより有利に進行する
。

また、カルボキシル体〔１ａ〕のアミド化反応およびエ
ステル化反応、あるいはエステル体（Ｉｂ）の加水分解
反応およびエステル交換反応は、常法に従って有利に実
施でさる。

本発明において重要な中間体である化合物（１）は、以
下の２つの方法によって合成することができる。

ＯＱ” Ｕ 〔式中、Ｒ１、Ｒ８、ｎ、　ｍ、　Ｑ”およびＺは前記
定義通りであり、Ｑ４はアシル基を表す。〕化合物ＣＩ
）の一部である化合物〔１ａ〕は、不活性溶媒（例えば
ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ジメチ
ルスルホキシド等）中で、−３０°Ｃから還流温度まで
の範囲内の温度下でアルデヒド（ＩＸ）と、一般式（Ｘ
Ｉ）あるいは〔■〕 　ｉ２１ 〔式中Ｒ１は前記定義通りであり、Ｒ４は低級アルキル
基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す〕で示される化合物
とを反応させ、次いで必要に応じてヒドロキシル基の保
護基の脱保護を行うことにより製造することができる。

また、化合物（１）の一部である化合物（ｌｂ、）は、
アルデヒドに対してアルデヒド（ＩＸ）から化合物（ｌ
ａ）を合成する除用いた方法を同様に行い、次いで必要
に応じてヒドロキシル基の保護を行うことで製造するこ
とができる。

アルデヒド（■）は、下記の反応式で示される方法に従
ってジオール体（Ｘｌｌ［）から製造することができる
。

Ｈ 〈 ０ＨＣｘＩＩ〕 ↓ ↓ Ｈ ＯＱ’ 〔式中、Ｒ１、ｎ、　ＺおよびＱ４は前記定義通りであ
り、Ｑ”はアセタールを表わす〕 即ち、一般式（ＸＩ）で表される化合物に、不活性溶媒
（例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中にて
、触媒量の酸（例えば、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム等）の存在下にて
、ｏ℃〜５゜°Ｃの範囲内の温度下で適当なアセタール
化試薬（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン、５
．６−シヒドロー４−メトキシ−２Ｈ−ピラン、エチル
ビニルエーテル等）を１当ｆｆｉ作用さ不活性溶媒（例
えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等）中に
て、０°Ｃから＋８０°Ｃまでの範囲内の温度下で活性
二酸化マンガンによって酸化することでアルデヒドＣＸ
Ｖ）を得、さらに、このアルデヒドＣＸＹ）を、不活性
溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア定ド、テトラ
とドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン
、トルエン、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド等）
中にて、−８０″Ｃから還流温度までの範囲内の温度下
で、一般式（ＸＸ）　　あるいは（ＸＸＩ） ０〔ｘｘＩ〕 〔式中、Ｐｈ、Ｒ”、Ｒおよびｎは前記定義通りである
〕 で表される化合物と反応させることにより、エステル（
ＸＶＩ）が得られる。

さらに、このエステル（ＸＹ）を還元し、必要に応じて
アミド化するか、エステル交換することにより、化合物
ＣＦ）を得ることができる。この反応は、化合物〔１〕
あるいは（１）から、不飽和脂肪酸誘導体ＣＩ）を合成
する際用いた方法と同様にして行うことができる。

と配化合物〔Ｘ■〕を、不活性溶媒（例えば、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン等）中で、０°Ｃ〜５０°Ｃ
までの範囲内の温度下で過剰の塩基（例えば、ピリジン
、トリエチルア亙ン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン等）の存在下に、適当なアシル化試薬（例えば、無
水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾ
イル等）と反応させることにより１化合物ＯＴｈ′ｌｌ
Ｄを得ることができる。

この化合物（ＸＹ［）は常法によって化合物ＣＸＩＸ）
に転化することができる。

また、化合物（ＸＩＫ）からのアルデヒド〔■〕　　の
合成は、化合物（Ｘｆｆ）からアルデヒド（ＸＶ）を合
成する際用いた方法と同様にして行うことができる。

アルデヒド（Ｘ）は下記の反応式で示される方法で、化
合物（ＸＸＩ）から製造することができる。

ＣＩ） 〔式中、ｍおよびＲａは前記定義通りであり、ＲＩｓは
低級アルキル基を表す。〕 即ち、化合物（ＸＸＩ）からの化合物１：ＸＸＩ）の合
成は、アルデヒド（Ｖ）から不飽和脂肪酸誘導体（ＩＶ
）を合成する際に用いた方法と同様にして行うことがで
きる。

さらにこの化合物（ＸＩＩ）を、不活性溶媒（例えば、
ｎ−ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中で
一７８°Ｃから一３０″Ｃの範囲内の温度下で適当な還
元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等）で
部分還元し、次いでオルソエステル基をエステル基に転
化することにより、アルデヒド（Ｘ）が得られる。

また、　（ＸＸＩ）を、適当な溶媒（例えば、テトラヒ
ドロフラン、エーテル等）中で、−７８°Ｃから室温ま
での範囲内の温度下で、還元剤（例えば、水素化トリ５
ｅｃ−ブチル硼素リチウム、水素化トリメトキシアルミ
ニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアル主ニウム等
）で還元し、次いで、オルソエステル基をエステル基に
転化することにより、アルコール（ＸＸＩＶ）が得られ
る。

このアルコール（ＸＸＩＹ）を、不活性溶媒（例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル等
）中で、０℃から＋８０°Ｃまでの範囲内の温度下にて
、活性二酸化マンガンで酸化することにより、アルデヒ
ドＣＤが得られる。

また、本発明において重要な中間体である化合物はＣＩ
りは、以下の反応式で示される方法に従ってジオールＣ
ＸＩＩＩ）から製造することができる。

Ｈ ■　　　　　　　　　■　　　　　　　　　■〔式中　
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ３およびｎは前記定義通りであり、Ｑｌ
はＱ６がア°セタールを表す場合Ｉデ　Ｉ謙　啼　Ｓ、
　１１．１仁　ム　　　歯　ナー０６へ（ア　ぐ〕　倉
しｘ、ｓ＊−ｒｍ合にはアセタールを表す。〕 即ち、ジオール（ＸＩ）からの化合物（：ＸＸＸ■〕の
合成は、ジオール（ＸＭ）からの化合物（ＸＩＶ）を合
成する際に用いた方法と同様にして行うか、化合物〔Ｘ
■〕から化合物（ＤｌｌＤを合成する際に用いた方法と
同様にして行うか、または酢酸水溶液中にて酸（例えば
、硫酸等）の存在下にＯ″Ｃ〜５０°Ｃの範囲内の温度
下で、非極性溶媒（例えば、ベンゼン、ヘキサン等）で
連続抽出することで、実施することができる。

かくして得られる化合物（ＸＸＸＶＤからのアルデヒド
（ＸＸＸＶＩＩの合成は、化合物（Ｉｆｆ）からアルデ
ヒド（ＸＤを合成する際に用いた方法と同様にして行う
ことができる。さらに、この化合物ｃｎｎｔ＋からのエ
ステル（ＸＬ）の合成は、アルデヒド（ＸＶ）からの化
合物ＣＸＶ［）を合成する際に用いた方法と同様にして
行うことができる。

次いでエステル（ＸＬ）は、常法によりアルコール（Ｘ
ｎ）に転化することができる。このアルコール（ＸＸＹ
）からアルデヒド〔”Ｘ’ＸＭ’）が合成され、この合
成はアルコール（ＸＩＹ）からアルデヒド（ＸＶ）を合
成する際に用いた方法と同様にして行うことができる。

さらに、アルデヒド（ＸＸＶＩ）から重要な中間体（１
）の一部である化合物（Ｉａ）が合成でき、これはアル
デヒド（ＩＸ）から化合物（Ｉａ）を合成する際に用い
た方法と同様にして行うことができる。

また、化合物（：ｌａ）は、アルデヒド（ＪＸＭ）から
以下の様な方法に従って合成することもできる。

即ち、まずアルデヒド〔■〕から化合物（ｌａ）を合成
する際に用いた方法と同様にして、アルデヒドＣＸＸＸ
Ｖ［］から化合物（ＸＩ■〕を合成し、次いで得られる
化合物〔ｘｘ■〕を、常法によりアルコール〔ｘＸｖ１
ｉＤニ転化シ、ア転化−ル〔ｘ■〕カラアルデヒド（Ｘ
Ｄを合成する際に用いた方法と同様にして、アルコール
〔■ｌからアルデヒドＣＸＸｆｆ）を合成し、最終的に
、アルデヒド（ＸＶ　）から、エステルＣＸＹＩ）を合
成する際に用いた方法と同様にして、アルデヒド（ＸＸ
ＩＸ）から化合物（Ｉａ）を合成することができる。

また、重要な中間体（ＩＩＩ）の一部である化合物〔璽
ｂ〕の合成は、以下の様にして行うことができる。

即ち、まず化合物（１）あるいは（ｉｔ）から不飽和脂
肪酸詞導体（１）を合成する際に用いた方法と同様にし
て、化合物（ｌａ）の合成中間体である化合物（ＸＸＶ
Ｉ）から化合物（ＸＸＤを合成し、次いで、一般式（Ｘ
ＸＸ）において、Ｑｌがアシル基を表表す場合には、ジ
オール（ＸＩ）から化合物（ＸＩＶ）を合成する際に用
いた方法と同様にして、また一般式（ＸＸＸ）において
Ｑｌがアセタールを表す場には、化合物〔Ｘ■〕から化
合物（ＸＶＩ）を合成する際に用いた方法と同様にして
、化合物（ＸＸＸ）から化合物（ＸＸＸＩ）を合成し、
さらに、化合物（ＸＸＸＩ）　ヲ、常法ニヨり化合物〔
ｘｘｘｌ〕ニ転化シ、転化物ＣＸＩＹ）からアルデヒド
Ｉ：ＸＤを合成する際に用いた方法と同様にして、化合
物（、ＸＸＸＤり’ら化合物（ＸＸＸＩ）を合成し、最
終的にアルデヒド（ＸＤからエステル（ＸＭ）を合成す
る際に用いた方法と同様にして、アルデヒドＣＸＸＸＩ
）かう化合物（Ｉｂ）を合成することができる。

また、本発明における重要な中間体である化合物ＣＶ）
は、以下の反応式で示される方法に従って化合物ＣＸＸ
ＸＩＶ）から製造することができる。

〔式中、Ｒは前記定義通りであり、Ｒは低級アルキル基を表す。〕

即ち、まずアルデヒド（ＩＸ）から化合物（ｌａ）を合
成する際に用いた方法と同様にして、化合物（ＸＸＸＩ
Ｖ）　カら化合物（ＸＸＸＶ）　ヲ合成し、次イテ、化
合物（ＸＸＩ）からアルデヒド（Ｘ）を合成する際に用
いた方法と同様にして、化合物（ＸＸＸＤ　　からアル
デヒドＣＤを合成することができる。

あるいはまた、化合物〔ｘｘＩａ〕からアルコール（Ｘ
ＸＩＶ）を合成する際に用いた方法と同様にしテ化合物
（ＸＸＩＤ　カラ７　ルコ−ル（：ＸＸＸＹＩ）を合゛
成し、ひきつづき、アルコール（ＸＸＩＶ）からアルデ
ヒドＣ１ａ）を合成する際に用いた方法と同様にして、
アルコール（ＸＸｎｌ）からアルデヒド〔Ｖ〕の合成す
ることができる。

本発明によれば、以下に示す２つの立体異性体（それぞ
れ、そのエナンチオマーを含む）が得られる。

Ｈ ９Ｈ 一般に、この２つの立体異性体は、混合物として得られ
るが、通常の分離手段（例えば、高速液体クロマトグラ
フィー等）により容易に分離することができる。

さらに、本発明の不飽和脂肪酸誘導体（１）は、常法に
従ってその光学活性体に導くこともできる。

本発明によって、例えば次に掲げる化合物が容易に製造
される。

０１（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ
−ノナデカ−６，８，１０−１リエン酸◎（６Ｅ、８Ｚ
、ＩＯＥ、１５Ｚ）−５，１２−ジヒドロキシ−エイコ
サ−６，８，１０，１５−テトラエン酸メチルエステル Ｑ　（６Ｅ　、　８　Ｚ　、　　１０　Ｅ　）　　５　
、　１２−シヒＦ　Ｃ！キシ−エイコサ−６，８，１０
−１リエンー１４−イン酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド ◎（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−
１２−シクロヘキシル−ドデカ−６，８゜１０−トリエ
ン酸メチルエステル ◎（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−
１２−（ｍ−クロロフェニル）−ドデカ−６，８，１０
−）リエン酸 ◎（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−
１２−（１）−）リフルオロメチルフェニル）−ドデカ
−６，８，１０−）リエン酸メチルエステル ◎（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−
１８−シクロへキジルートリゾカー６゜８．１０−）リ
エン酸 ◎（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−
１８−フェノキシ−トリデカ−６，８゜１０−トリエン
酸 ◎（７Ｅ、９Ｚ、１１Ｅ）−６，１３−ジヒドロキシ−
１３−シクロベンチルートリゾカーフ。

９．１１−）リエン酸メチルエステル ◎（７Ｅ、９Ｚ、ＩＩＥ）　−６，１３−ジヒドロキシ
−１４−（ｍ−クロロフヱノキシ）−テトラゾカーフ、
９．１１−１リエン酸メチルエステル ◎（７Ｅ、９Ｚ、ＩＩＥ）−６，１８−ジヒドロキシ１
５−（１）−ジメチルアミノフヱニル）−ベンタデカー
フ、９．１１−）リエン酸ジエチルアミド ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１ｔ−ジヒドロキシ−１
１−シクロペンチル−ウンデカ−５’、７゜９−トリエ
ン酸アミド ◎（５Ｅ、７２．９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
２−シクロヘキシル−ドデカ−５，７゜９−トリエン酸
ジメチルアミド Ｑ（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）　　４．１１−ジｔ＝）’０キ
シーノナデカー５．７．９−）リエン酸メチルエステル ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
２−メチル−ヘキサデカ−５，７，９−トリエン−１４
−イン酸ｎ−ブチルアミド◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）　−
４，１１−ジヒドロキシ−１３−エトキシ−トリデカ−
５，７，９−トリエン酸 ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
２−フェニル−ドデカ−５，７，９−１リエン酸ベンジ
ルアミド ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
８−（８’、４’−ジクロロフェニル）−トリデカ−５
，７，９−トリエン酸メチルエステル ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
４−（ｐ−メチルフェニル）−テトラゾカー５．７．９
−）リエン酸 ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
８−（ｐ−ジメチルア主ノフェニル）−トリデカ−５，
７，９−）ジエン酸ピロリジンアミド ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
８−（ｐ−メトキシフェニル）−トリデカ−５，７，９
−トリエン酸フェニルア【ド◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−
４，１１−ジヒドロキシ−１５−（１’、　４’、　５
’−トリメトキシフェニル）−ペンタデカ−５，７，９
−）ジエン酸アミド ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
５−ジメチルア主ノーペンタデカ−５゜７．９−）ジエ
ン酸エチルアミド ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
８−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−トリデカ−５、７、
９−）リエン酸ジメチルア又ド◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）
−４，１１−ジｔ＝）’ｏキシー１１−フェニルーウン
デカ−５，７，９−＼トリエン酸エチルエステル ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−１
ｔ−（４’−メチルチオフェニル）−トリデカ−５，７
，９−トリエン酸ピロリジンアミド ◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，ｔ　１−ジヒドロキシ−
１８−（２’−ピリジル）−トリデカ−５゜７．９−）
リエン酸エチルア主ド （Ｏｌ（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ
−１８−（４’−メトキシフェニル）−トリデカ−５，
７，９−トリエン酸ピロリジンアミド◎（５Ｅ、７Ｚ、
９Ｅ）　−４，１１−ジヒドロキシ−１１−（４’−メ
トキシフェニル）−トリデカ−５，７，９−トリエン酸
ジメチルアミド◎（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジ
ヒドロキシ−１１−（４’−メトキシフェニル）−トリ
デカ−５，７，９−）ジエン酸ピペリジンアミド◎（５
Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−ノナデカ
−５，７，９−トリエン酸ジメチルアミド ◎（６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−
エイコサ−５，７，９−）ジエン酸ジメチルアミド 参考例１ 窒素雰囲気下で、（２Ｚ）−４−テトラヒドロピラノキ
シ−２−ブチナール１８．ＯｆをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド かし、５−（）リフェニルホスホラニリデン）レブリン
酸メチルエステル８５．Ｏｆを加え、５０″Ｃで３時間
撹拌した。水を加え、５０″Ｃで８時間撹拌した。水を
加え、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。

溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製して、（５Ｅ，７Ｚ）−テトラヒドロピラノキシ−４
−オキソ−ノナ−５。

７−ジエン酸メチルエステル８，Ｏｆを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ，　）　：δ（　ｐｐｍ　）１、６
　（　６Ｈ，　ｂｒ　）ｔ　２．６７　（　２Ｈ，　ｔ
，　６Ｈｚ　）ｅ２、９０（２Ｈ，ｔ，６Ｈｚ）ｅ　８
．７１（８Ｈ，ｓ）。

ａ．４　（　２Ｈ，　ｍ）、　４．７　０　（　ＩＨ，
　ｂｒ．　ｓ）、　　５．９−７．７　（　４Ｈ．ｍ） 参考例２ の製造 窒素雰囲気下にて、（５Ｅ，７Ｚ）−９−テトラヒドロ
ピラノキシ−４−オキソ−ノナ−５．７−ジエン酸メチ
ルエテル９．Ｏｆをメタノール１５Ｑ耐に溶かし、ｐ−
トルエンスルホン酸−水和物０．２ＬＩを加え、５０°
Ｃで１時間撹拌した。メタノールを留去した後、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、
乾燥した。溶媒を留去した後、クロロホルム１００ｓ／
に溶かし、活性二酸化マンガン２　０．　Ｏ　ｆを加え
、室温で１０時間撹拌した。セライトを用いて二酸化マ
ンガンを濾別し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、（５Ｅ．７Ｚ）−８−ホルミルー
４−オキソーオクタ−５，７−ジエン酸メチル４．Ｏｆ
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）　：δ（ｐｐｍ　）２．７０　
（２Ｈ，ｔ、　６Ｈｚ　Ｌ　２．９８　（２Ｈ，ｔ。

５Ｈｚ　）、　８．７０　（８Ｈ，ｓ　）、　６．４〜
７．５　（４Ｈ。

ｍ）、　１０．２８　（ＩＨ，ｄ、　７Ｈｚ　）参考例
３ 窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム８．５ｆをＴＨ
Ｆ５００ｇ／に加え、室温でジメチル〔２−オキソ−４
−（４−メトキシフェニル）ブチル〕ホスホネート２４
．９ｇを加え、ついでこれに（５Ｅ、７Ｚ）−８−ホル
主ルー４−オキソーオクタ−５，７−ジエン酸メチルエ
ステル１６．６ｆのＴＨＦ溶液（１００ｓ／）をＯ″Ｃ
で加えて、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、１８−（，４’−メトキシフェニル）
−トリデカ−５，７，９−トリエン酸ピロリジンアミド
１２、Ｏｆを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ（ｐｐｍ　）２−６８　（
２Ｈ−ｔｏ　６Ｈｚ　）　ｅ　２−８７　（６Ｈ−ｍ　
）　−８，６７（８Ｈ，Ｓ）、８．７６（８Ｈ，Ｓ）、
６．１〜７．４　（１０Ｈ，ｍ） 実施例１ アミド 窒素雰囲気下で、（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジ
オキソ−１８−（４’−メトキシフェニル）−トリデカ
−５，７，９−）リエン酸メチルエスカレ９．Ｏｆをメ
タノール２００冨ｌに溶かし、Ｏ″Ｃで水素化ホウ素ナ
トリウム１、Ｏｆを加え２時間撹拌した。

次いでピロリジン１５−を加え、室温で４時間撹拌した
。水を加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸
エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４゜１
１−ジヒドロキシ−１８−（４’−メトキシ　◎フェニ
ル）−トリデカ−５，７，９−）ジエン酸ピロリジンア
ミド７、Ｏｙを得た。

ＮＩＶＩＲ（ＣＤＣｌ、）　：Ｓｐｐｍ１．９（４Ｈ，
ｍ）、　２．４５（２Ｈ，ｔ、　７Ｈｚ）ｅ　２．６６
（２Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）、８．４（４Ｈｅｍ）ｅ　８．７
９（３Ｈ，Ｓ　）、　４．８　（２８，ｂｒ）、　５．
７−６．８（６Ｈ，ｍ）、　６．８８　（２Ｈ，ｄ、　
８Ｈｚ　）ｅ　７．１１（２Ｈ，ｄ、　８Ｈｚ　） 実施例２ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

（５Ｅ、７Ｚ、９Ｅ）−４，１１−ジヒドロキシ−ノナ
デカ−５，７，９−）リエン酸ジメチルア廻ド ＮＭＲ（ＣＤＣ＃、）：δｐｐｍ ０．８８（３Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）、２．４９（２Ｈ，ｔ。

６Ｈｚ）、２．９７（８Ｈ，ｓ）、８．０２（８Ｈ，ｓ
）。

４．１８（ＩＨ，ｇｌ＊　７Ｈｚ　）、４．３１　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　）。

５．７８　（２Ｈ，ｍ）、　５．９８　（２Ｈ，ｍ）、
　６゜７　Ｂ　（２Ｈ。

ｍ） （６Ｅ、８Ｚ、ｌ０Ｅ）−５，１２−ジヒドロキシ−エ
イコサ−６，８，１０−トリエン酸ジメチルアミド ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）：　Ｓｐｐｍ ０．８８　（８Ｈ，ｔ、　７Ｈｚ　）、　２．３６　（
２Ｈ，ｂｒ　）Ｃ２，９６（３Ｈ，Ｓ）、８．０１（８
Ｈ，・５）Ｃ４，ｔ。

（２Ｈ，ｍ）、５．７５（２Ｈ，ｍ）、５．９７（２Ｈ
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｙは遊離もしくはエステル化されたカルボキシ
   ル基、又は一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは同一でも異なっていてもよく、
   各々水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基
   、アラルキル基、フェニル基、ハロゲン置換フェニル基
   、低級アルキル置換フェニル基を表すか、もしくはＲ＾
   ａおよびＲ＾ｂは互いに結合して隣接する窒素原子と共
   に５〜７員環のヘテロ環を表す）で示される基を表し、
   Ｒ＾１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
   クロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ置換
   アルキル基、Ｒ＾ｃ、Ｒ＾ｄにより置換されたアミノア
   ルキル基（Ｒ＾ｃ、Ｒ＾ｄは同一でも異なっていてもよ
   く、各々水素原子あるいは低級アルキル基を表わす）、
   複素環基またはフェニル基を表すか、またはハロゲン原
   子、水酸基、低級アルキル基、Ｒ＾ｃ、Ｒ＾ｄにより置
   換されたアミノ基（Ｒ＾ｃ、Ｒ＾ｄは前記定義通りであ
   る）トリフルオロメチル基および低級アルコキシル基か
   らなる群から選ばれた１〜３個の置換基によって置換さ
   れたフェニル基または一般式Ａ−Ｂ（Ａはアルキレン鎖
   を、Ｂはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アル
   コキシル基、アルキルチオ基、シクロアルコキシル基、
   シクロアルケニルオキシ基、複素環基、フェニル基また
   はフェノキシ基を表すか、またはハロゲン原子、ヒドロ
   キシル基、低級アルキル基、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄ（Ｒ＾
   ｃおよびＲ＾ｄは前記定義通りである）により置換され
   たアミノ基、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ
   基および低級アルコキシル基からなる群から選ばれた１
   〜３個の置換基によって置換されたフェニル基もしくは
   フェノキシ基を表す）で示される基を表し、ｎは２、３
   または４を表す。〕 で表される不飽和脂肪酸誘導体またはその塩。