JPS6041657A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は下記の一般式（１）に相当する。

一般式（１）中。

Ａ１はヒドロキシ、アラルコキシ（当該アラルコキシ中
のアルキル残基は低級アルキルであり、そして、アリー
ル残基はメトキシまたはニトロで置換されていてもよい
）または一般式−ＮＩＩＣＩＩ□Ｃ０Ｙ（ここでＹはヒ
ドロキシまたは低級アルコキシである）を表わし。

Ｂ１は式−８Ｏ□ＯＨまたは　−〇ＰＯ（０１１）２の
基であり。

Ｒは水素または低級アルキルであり。

Ｒ２は水素またはカルボキシであり。

ｎは１または２であり。

ｔは１または２である。

本発明の新規化合物及びその塩の成るものは有用な薬剤
としての性質を有し、他のものは有用な生理学的または
薬剤の性質を有する化合物の製造における中間体として
使用できる。

生物学的活性に関して２本発明の新規化合物の皿 中で著しく有利なものは下記一般式（冊）のガンマ−Ｌ
−グルタミルタウリンである。

この化合物は’ＡＧＡＳ″′（生物気圏−発生−適応系
統Ａｅｒｏｂｉｏｓｐｈｅｒｉｃａｌ−Ｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌ−Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ−ａｌ−５ｙｓｔｅｍ）の
損傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化に対
して広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳの概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

（ａ）生体と生物生活圏としての人気との境界を形成す
る生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造。

角膜及び結膜１口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）；（ｂ
）骨格系統並びに体肢（管骨及び海綿質骨２球関節、滑
膜、骨格筋組織）； （Ｃ）地上（ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ）イオン平衡の調
節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、ｐＡ絨及び腎
小管）；（ｄ）固形食物の分解に必要な槽生歯（歯床を
伴ない、歯根によって固定されている）； （ｆ）地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発廖する： 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身メンセン
カイマ（ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ　）活性化作用、粘膜
及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対する保護（湿
った粘膜のリゾチーム製造、叶吸管の有毛上皮の発育２
等）、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に対する保護の
向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例。

気象的及び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対し
て、この化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起さ
れる末梢組織の損傷（例、結合組織骨基質等の損傷）を
同時に防止することによって適応症候群を安定化する傾
向がある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）。

揮する。この活性は、腎小管の２５−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール−１−α−ヒドロキシラーゼ（２５−ｈ
ｙｄｒｏｘｙ−ｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ、−１
−ａ　−ｈｙｄｒｏｘｙ−１ａｓｅ）　ｌ’ｉＩｐ素に
対して上皮小体ホルモンが引き起すものと類似している
。上記の事実は本発明の化合物の広範かつ多様な生化学
的、薬理学的及び治療学的活性を説明する。

（Ａ）ビタミンＡ特性のノ果 （ａ）薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用；創部の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチソンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満細胞
の顆粒減少を増大させる作用；ラツ１へ及び鶏の実験的
ビタミン不足または過多症の場合のビタミン八強化作用
；ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を
増大させる作用；痕跡性元素（ケイ素。

銅、亜鉛、マンガン、フッ素）の交替に影響する作用；
上皮生成を促進する作用；アルカリ性リン酸酵素の活性
を増大させる作用；ビタミンＡの局所作用によって誘起
される嚢生成にλＪして発揮する作用；投与量一応答曲
線の非マ１（゛に平坦な走行及び高い投与量での前兆徴
候の変化；ゴルジ体を活性化する作用；杯状細胞の生成
を促進する作用；血清ビタミンＡの濃度を増大させる作
用。

（ｂ）臨床治療における使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭飾症；慢性気管支炎；シノブロンキテイス（ｓｙｎ
ｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）　；すい臓線維症；小児期の
フユーモパシイー（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｌ＋ｙ）傾向；
歯周症；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び
粘膜の素因増大；コルチソン拮抗作用；粘膜の手術創傷
及び損傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及び嗅覚障害。

（Ｂ）　−ビタミンＡ与性の効果 （ａ）薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩法を減少させ。

血清リン酸塩量を増大させる作用：放射線保護作用；不
活性動物での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験
的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用；
実験的なエジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式ア
デノシン−リン酸排出を増大させる作用；肝チロシンア
ミノトランスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用−
０（ｂ）臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力症；精神高揚効
果；退行老化状態及び記憶機能をよくする作用；ケロイ
ド素因；強直形成を椎症；減損に由来する運動器官の病
気；硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃｆｕｎｄｕｓ）　Ｈ
類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう飽性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。化学的に純粋な活性物質を５μＧの経口投与量で
１日に３回服用させたところ、患者のある者は２週間後
にもう症状がなくなり（例。

乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気の治療には工ないし
２ケ月を必要としく例、歯周症、ショーグレン症候群）
、さらに別の病気の場合には３ないし６ケ月の治療期間
が必要である（例９強直形成を椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための化粧また
は薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいっし
ょに含有してい゛てもよい。本発明の活性薬剤は体重１
ｋｇにつき５０ないし５００ナノい。

１錠は、生物学的に不活性な担体（例、ラクトース、ス
ターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、超
微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤）と混和した状態で本発
明の活性成分を２ないし２０μｇ、好ましくは約１０μ
ｇ含有する。

この非常に低い投与量を考えると２錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも２本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので２錠剤は長期間保存できる。デポ−錠剤またはスパ
ンスールド（ｓｐａｎｓｕｌｅｄ）カプセルの場合の活
性成分含有量は１０ないし３０μｇである。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、■アンプル当り５ないし１０μｇの活
性成分を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋
肉注射、皮下注射または静脈内注射によるのがよい。所
定濃度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないの
で１点滴の形態でも適用できる。

生薬は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合
成脂ロウ（例、イムハウゼン・マス、ＧＦＲ）を使用し
て２ないし２０μと、好ましくは約１０μｇの活性成分
含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油２
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１ないし１．０μｇ／ｇでよい。

エーロゾル製剤は活性成分を０．１ないし１．０μｇ／
ｇ濃度で含有しているのがよい。舌下錠は活性成分含量
が１錠当り約１０μｇで２分解時間は０．５ないし１時
間である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製で−き、た
とえば活性成分含量が１がないし５μｇ／ｇの懸濁液の
形態とすることができる。同様に、このポリマーまたは
本発明の化合物の塩と高分子量有機塩基（例、プロタミ
ン、ヒストン）との混合物から持続効果を有する注射用
製剤を調製できる。

この組成物は１アンプル当り１０ないし２０μｇの量の
活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量が０．１
ないしｌμｇ／ｇでもよく２通常の担体（例。

タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が０．１ないし１．０μ
ｇ／ｇである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は。

体重１ｋｇにつき活性成分０．３μｇの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によって調製するのが好
ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は目的とす
る予防、治療または化粧効果を増大し。

強化し、または改良する。主として次の併用補充成分が
使用されよう。ビタミンＡ、ビタミンＣ。

ビタミンＥ、ビタミンに、根跡性元素、コルチソンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤（特に精神安
定剤及びチモレプティソクス。

ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃｓ）　、有機ケイ素化合物、老
人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤
等。

併用製剤中の各成分の適量は一般にこ４しを単独で使用
するときの通常の治療適量と人体同じである。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる。このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量をこの化合物は痕跡性元
素の吸収をよくシ、またその血液水準を高める。飼料添
加剤とし′Ｃ使用する場合、これは体重１ｋｇ当り１０
０ないし３００ナノグラム、好ましくは約２００ナノグ
ラムの日毎経口量で動物に服用させることができる。こ
れは。

動物飼料と混合した場合、一般に飼料１ｋｇ当り工ない
し２μｇの濃度（すなわち、工ないし２　ｍｇ／トンま
たは０．００１ないし０．００２　ｐｐｍ）に相当する
。

必要な濃度が非常に低いことを考慮して２本発明の化合
物はビタミンプレミックスとが他の有用な飼料添加剤を
含有するマイクロカプセルとかに混和することもでき、
また飲用水または舐める塩の添加剤として投与すること
もできる。本発明の化合物はまた人の治療に適用するの
と同様な形態で獣医学用に使用することもできる（上皮
形成、創傷癒合、骨折等）。

一般式（１）の化合物の共通の構造上の特徴は。

α−置換ジカルボン酸部位を含有し、そのω−カルボキ
シル基が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えてω位
置の強酸性基を含有している第一級または第二級アミノ
基にアミド結合を介して結合していることである。

本発明によれば、一般式Ｎ）の化合物およびその塩は、
一般式（■） の化合物のα−アミノ基に結合している保護基Ｒ３を酸
加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水
分解によって離脱し、そして所望なら得られた化合物を
その塩に変えることにより製造できる。

一般式（ＩＩ）において。

Ａ２はヒドロキシ、アラルコキシ（当該アラルコキシ中
のアルキル残基は低級アルキルであり、そして、アリー
ル残基はメ１〜キシまたはニトロで置換されていてもよ
い）または一般式−ＮＩＩＣ１１２ＣＯＹに・こでＹは
ヒドロキシまたは低級アルキルである）を表わし。

Ｒ３はアラルコキシカルボニル（当該アラルコキシカル
ボニル中のアルキル残基は低級アルキルであり、アリー
ル残基はメトキシまたはニトロで置換されていてもよい
）を表わし。

そしてＢ”、Ｒ，Ｒ”、ｎおよびｔはそれぞれ前記と同
義である。

本発明方法にあっては、一般にα−アミノ酸化合物のα
−アミノ基上の保護基を離脱するための方法としてそれ
自体知られた処理手段および処理条件を駆使する酸加水
分解、アルカリ加水分解。

水添分解または酵素加水分解により、一般式（ＩＩ）の
出発化合物のα−アミノ基上の保護基を離脱する。

へ２がヒドロキシ以外の基である場合、一般式（ＩＩ）
の化合物のα−アミノ基上の保護基の離脱は反応条件を
選ぶ必要があるが、酸加水分解、水添分解によりまたは
希水酸化アンモニウム溶液、ナトリウム、ナトリウムア
ミドもしくはヒドラジンを用いて、または酵素加水分解
（好ましくはロイシンアミノペプチダーゼを使用）によ
り行えるが。

接触水添分解により、またはトリフルオロ酢酸での処理
もしくは非水媒体に溶かしたハロゲン化水素たとえば臭
化水素での処理により行うのが有利である。

Ａ２がヒドロキシ基である場合、一般式（ｎ）の化合物
のα−アミノ基上の保護基の離脱は、酸加水分解により
有利には氷酢酸−臭化水素で、アルコールに溶かした乾
燥塩化水素でもしくはトリフルオロ酢酸で、またはナト
リウムもしくはナトリウムアミドを用いたアルカリ加水
分解により、または水添分解有利には接触水添分解によ
りパラジウム活性炭の存在下で、または酵素加水分解に
より実施できる。

次に参考例により一般式（−ＩＩ　）の出発化合物の製
法をそして実施例により本発明方法を具体的に説明する
が２本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ４０．８５　ｇ（０，１１モル）のカルボベンジルオキ
シ−Ｌ−グルタミン酸・α−ベンジルエステル（Ｌｉｅ
ｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎ、　６５５．２００／１０６２）を
５００ｍｆｉのアセトニトリルに溶解する。空気中の湿
気を排除してこの溶液を一１５℃に冷却し、１．５．４
ｍＱ（０，１１モル）のトリエチルアミンを攪拌された
溶液に添加し、その後１５．４ｍＱ（０，１１モル）の
クロロギ酸イソブチルを添加する。この混合物を一１５
℃で４０分間攪拌し、その後２８ｍＲ（０，２モル）の
トリエチルアミンと１１．２６ｇ（０，０５モル）のシ
スタミン・２塩酸塩と最後に２５０ｍΩのアセトニ１〜
リルを加える。この混合物を一１５℃で２時間２次いで
室温で激しく攪拌する。

この反応混合物を３０℃で真空蒸発する。残渣を冷却と
攪拌下に２００ＩＩＩＱの氷−冷水と混合し。

得られた混合物を３５℃で真空蒸発する。残渣に２５０
ｆｆＩＱの水と５００＋ａＡの酢酸エチルを加え。

混合物を分離ロートの中に入れる。酢酸エチル相を順に
２５０ｍＡの水、　２　Ｘ　２５０ｍＱの５％炭酸す１
〜リウム水溶液、　２　Ｘ　２５　ＱｍｆｉのＩＮ塩酸
そして２５０＋ｎＱの水で洗浄する。（水性−アルカリ
性洗液は塩酸で酸性化し、エーテルで抽出すると約５ｇ
の未反応カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸・α
−ベンジルエステルが回収される。）酢酸エチルを無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下３０℃で蒸発乾固す
る。濃厚な油状残渣が得られ、これは放置すると結晶化
する。残渣を２５０ｍＱの無水エーテルと共にすりつぶ
し、結晶性物質を濾別し、こうして得られた約４０〜４
２ｇの粗生成物を１００ｍＱの酢酸エチルと１７０ｍＱ
のエーテルから再結晶する。２９．３ｇのＮ、Ｎ’−ビ
ス〔Ｎ−カルボベンジルオキシ−ガンマ−（α−ベンジ
ル）−Ｌ−グルタミン〕　−シスタミンが得られる。ｍ
、ｐ、９１〜９２℃。

分析Ｃ４４Ｈ５゜Ｎ４０工。Ｓ２（ＭＷ＝８５９．０５
）計算値：　Ｃ６１，５２％、　Ｈ５，８９％、　Ｎ　
６．５２％。

５　７．４６％ 実測値：　Ｃ６０，８５％、　Ｈ５，９１％、　Ｎ　６
．６１％。

５　７．７２％ 参考例２ ２５．７７ｇ　（０，０３モル）のＮ、Ｎ’−ビス−〔
Ｎ−カルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジ・ル）−
Ｌ−グルタミルツーシスタミン（参考例１に記載の方法
で調製を７５ｍＱ　の氷酢酸に溶解する。この溶液を水
浴で冷却し、７５ｍｆｌの３０％過酸化水素と２２５１
１ＩＩｌ　の氷酢酸の新しく調製した混合物を１５分で
滴下添加する。その後、水浴を取り除き、混合物を室温
で４時間攪拌し、３０℃で真空蒸発する６油状生成物を
次いでデシケータ−に入れ、まず五酸化リン上で次いで
固体水酸化カリウム上で乾燥する。２８．５ｇのカルボ
ベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミ
ルタウリンが得られる。

蔓炙匹菱 ５．４２ｇ（１１ミリモル）のカルボベンジルオキシ−
Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−Ｐ−二トロ
フェニルエステル（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、　９６，２０
４／１９６３）を５　Ｑｍｆｉのピリジンに溶解する。

この溶液を０℃に冷却し、１．２５ｇ（１０ミリモル）
のタウリンを２０１ＩＩｎ　の水にとがした溶液を激し
い攪拌下に３０分で滴下添加する。その後３．０８ｍＱ
（２２ミリモル）のトリエチルアミンを混合物に滴下添
加し、冷却と攪拌を中止する。この混合物を室温で７２
時間放置し、その後真空蒸発する。残渣を５０ｍｎの水
にとがし、ＩＮ塩酸を黄色の着色が消失するまで溶液に
添加する。ｐ−ニトロフェノールを除去するために溶液
を１０　Ｘ　５０ｍＱのエーテルで洗浄し、水性相を真
空蒸発する。６．９ｇのカルボベンジルオキシ−γ−（
α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルタウリン・Ｉ−リエチ
ルアンモニウム塩が得られる。

炙昇孤生 ０．４８ｇ（１ミリモル）のカルボベンジルオキシ−α
−Ｌ−グルタミル−（γ−ｒ）−二１−口フェニルエス
テル）−グリシンエチルエステル（ＡｃｔａＣｈｉｍ、
　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｌｌｕｎｇ、　６５．３７５
／１９７０）を６ｍＱの酢酸エチルに溶解する。この溶
液を氷水で０℃に冷却し、０．０８ｇ（１ミリモル）の
システアミンを１ｍｆｌのジメチルホルムアミｌ＜にと
かした溶液を加える。その後＋０．１４ｍＱ（１ミリモ
ル）のトリエチルアミンをこの溶液に滴下添加する。沈
澱が徐々に分離しはじめる。この反応混合物を氷水中２
次いで室温に１日間放置する。混合物を酢酸エチルとエ
ーテルの１＝１混合物で希釈し、沈澱を遠心分離し、エ
ーテルと酢酸エチルの４＝１混合物で数回、最後にエー
テルで１回洗浄する。

この沈澱を硫酸上で乾燥し、その後順にＩＮ塩酸で３回
、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、さら
に水で２回洗浄し、硫酸上で真空乾燥する。０．３５ｇ
（８５％）のカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−グルタミ
ル−（γ−システアミン）−グリシンエチルエステルが
得られる。

分　析　Ｃ□、Ｉ（２□Ｏ，Ｎ、Ｓとして削算値：Ｃ２
５，６％、Ｈ６，１％、８７．８％。

実測値：Ｃ５３，４％、Ｈ６，５％、Ｓ７．７％ＩＲス
ペクトル：固有吸収極大３３１０（Ｎ１１）　。

１７４ｇ（エステルカルボニル １９６０（Ｃ　＝　Ｏ　、カルボベンジルオキシ）及び
１６５５（アミドカル ボニル）Ｃｍ−’ａ １００ｍｇのカルボベンジルオキシ− ルタミル−　（γーシステアミン）−グリシンエチルエ
ステルを２ｍＱの氷酢酸にとかし，０．５ｍＱの３０％
過酸化水素をこの溶液に添加する。反応混合物を水浴中
に４時間放置する。反応の進行を電気泳動中で監視する
。反応が終了したら，混合物を水で希釈し，凍結乾燥す
る。０．１１ｇの固体の泡状カルボベンジルオキシ−α
−Ｌ−グルタミル（γータウリン）−グリシンエチルエ
ステルが得られる。収率９５％。

参考例５ ０、４７ｇ　（１ミリモル）のカルボベンジルオキシ−
α−Ｌ−グルタミル−（γーｐー二１ーロフェニルエス
テル）−グリシンメチルエステルを６ｍＱのピリジンに
溶解する。この溶液を水浴で冷却し。

０、１２５ｇ　（１ミリモル）のタウリンを２１１ＩＱ
の水にとかした溶液と次いで０．２８ｍＱ　（２ミリモ
ル）のトリエチルアミンとを添加する。常に透明な溶液
を得るように各反応剤は少しづつ添加すべきである。反
応混合物を室温に３１１間放置し，その後真空蒸発する
。油状残渣をエーテル及び石油エーテルと共につき砕き
，真空上硫酸」二で乾燥する。カルボベンジルオキシ−
α−Ｌ−グルタミル−（γータウリン）−グリシンメチ
ルエステルが得られる。

参考例６ １、０８３ｇ　（２．２ミリモル）のカルボベンジルオ
キシ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−ｐ−
ニトロフェニルエステルを６ｍＱのピリジン−水２：１
混合物に溶解し，２７８ｍｇ（２ミリモル）のホモタウ
リンと０．５９ｍＱ（４．２ミリモル）のトリエチルア
ミンをこの溶液に添加する。

得られた黄色溶液を室温で７２時間放置し，次いで真空
蒸発する。油状残渣を水にとかし，塩酸で中和し，ｐ−
ニトロフェノールを除去するために連続式の抽出器で８
時間エーテル抽出を行う。水性相を真空蒸発すると，１
．６８ｇのカルボベンジルオキシ−γ−　（α−ベンジ
ル）−Ｌ−グルタミル−ホモタウリンが得られる。

参参Ｍ７ １、０８３ｇ　（２．２ミリモル）のカルボベンジルオ
キシ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−Ｐ−
二トロフェニルエステルを２７８ｍｇ（２ミリモル）の
Ｎ−メチルタウリンと参考例６記載の方法で反応する。

１．５９ｇのカルボベンジルオキシ−γ−　（α−ベン
ジル）−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチルタウリンが得られ
る。

蔓炙■旦 ２、８７ｇ　（６．６ミルモル）のカルボベンジルオキ
シ−Ｌ−グルタミン酸・　（α−ベンジル）−γ−ｐ−
ニトロフェニルエステルを２０ｍＱのピリジンにとかし
，１．２５ｇ（６ミリモル）のＬ−システィン酸−水和
物を１’７ｍＱの水と１−’７ｍＱのピリジンの混合物
にとかした溶液を加える。この混合物に２．６ｍＡ（１
８．６ミリモル）のトリエチルアミンを加え，反応混合
物を室温に７２時間放置する。この溶液を３０℃で真空
蒸発する。残渣を２０ｍＱの水にとかし，この溶液を濃
塩酸で酸性化した後，　１　５　Ｘ　１　０ｍｆｌのエ
ーテルで洗浄する。水性相を３５℃で真空蒸発する。カ
ルボベンジルオキシ−γ−　（α−ベンジル）−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−システィン酸が得ら」しる。

参考例９ １、０　８　３　ｇ　（２．２ミリモル）のカルボベン
ジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ
−ｐ−ニトロフェニルエステルをピリジンと水の２：１
混合物６ｍＡにとかし、この溶液に２８２ｍｇ（２ミリ
モル）のコラミンホスフェー］−（米国特許第２，７３
０，５４２号）と０．８７ｍｍ（６，２ミリモル）のト
リエチルアミンを加える。混合物を室温に７２時間放置
した後、真空蒸発する。残渣を参考例６に記載したよう
にして処理する。１．２５ｇのカルボベンジルオキシ−
γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルーコラミンホス
フェートが得られる。

参考例１０ ５２６ｍｇ（１，１ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−Ｌ−アスパラギン酸・　（α−ベンジル）−β−Ｐ−
二１−ロフェニルエステル（Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｂｅｒ、　
９７゜１７８９／１９６４）を５ｍＲのピリジンに溶解
する。この溶液を０℃に冷却し、１２５ｍｇ（１ミリモ
ル）のタウリンを２ｍｆｌの水にとかした溶液を少しづ
つ添加し、その後０．２８ｍＭ　（２ミリモル）のトリ
エチルアミンを加える。反応混合物を室温に４８時間放
置し、その後真空蒸発する。残渣を５ｒａＱの水にとか
し、この溶液に黄色の着色が消、えるまで１Ｎ塩酸を滴
下添加する。ｐ−二トロフェノールを除去するために溶
液をｌ　ＯＸ　５ｍＱのエーテルで洗浄し、水性相を真
空蒸発する。４７８ｍｇのカルボベンジルオキシ−β−
（α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルタウリンが得られ
る。

参考例１１ ５２６ｍｇ（１，１ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−Ｌ−アスパラギン酸・　（α−ベンジル）−β−ｐ−
ニトロフェニルエステルをｌ４例１０のようにして１３
９Ｂ（１ミリモル）のホモタウリンと反応させると、カ
ルボベンジルオキシ−β−（α−ベンジル）−Ｌ−アス
バルチルポモタウリンが得られる。

歩シ璽朝↓」ユ カルボベンジルオキシーム−アスパラギン酸・（α−ベ
ンジル）−β−ｐ−ニトロフェニルエステルを参考例９
のようにしてコラミンホスフェートを反応させる。カル
ボベンジルオキシ−β−（α−ベンジル）−Ｌ−アスバ
ルチルコラミンホスフェートが得られる。

奎ＩＬＬ灸 カルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グ
ルタミルタウリンをグルタミン酸γ−アミドの調製に一
般に適用できる方法によって調製する。（Ａｃｔａ　Ｃ
ｈｉｍ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｆｌｕｎｇ、　６４
．２８５／１７９０）。得られた物質４．１４ｇを５０
＋ａＲの無水ピリジンにとかしｔ９ｇのジフェニルホス
ホリルクロリドを加える。この混合物を０℃に１２時間
保持し、その後８０ｍＭのクロロホルムで希釈する。

析出した物質を濾別し、希塩酸２次いで水で洗浄し、最
後に固体水酸化カリウムの入ったデシケータで乾燥する
とカルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−
グルタミルーコラミンホスフ工−１〜が得られる。

豊ｊ１阻↓】− ５２９＋ｎｇ（１，１ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルタを室温で
４時間放置する。この溶液を３×３膓Ωのエーテルで洗
浄し、Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ２樹脂を充填したｌＸ２０ｃｍ
のカラムに通し、このカラムを水で溶離する。５０＋ｕ
ｌの溶出液を捕集し、真空下３５℃で蒸発乾固する。得
られた粗製カルボベンジルオキシ−γ−Ｌ−グルタミル
タウリンをｐＨ６，５で濾紙電気泳動法により精製する
。相対移動能（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ）
（システィン酸に対して）１．０５．Ｒｆ＝０．５７（
ｎ−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水の１５：１０
：３：１２混合物中）。

失胤匠↓ ２６．３２　ｇ（５５ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルタウリン（
参考例２に記載の方法で調ｇｉｉりを５０ｍｍの氷酢酸
にとかし、４モルの臭化水素を含有する５０ＩＩＩＱの
氷酢酸を加える。激しい二酸化炭素の発生が起る。この
混合物を室温で２時間放置し１次いで３０℃で真空蒸発
する。油状残渣を１７０ｍｍの水にとかし、この溶液を
５　Ｘ　７０ｍｆｉのエーテルで洗浄する。水性相を３
５℃で真空蒸発すると、２０．４２ｇのγ−（α−ベン
ジル）−Ｌ−グルタミルタウリンを得られる。この生成
物は９０％エタノール水がら再結晶できる。Ｒｆ＝０．
５３（ｎ−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水の１５
：１０：３：１２混合物中）；０．３９（ｎ−ブタノー
ル、氷酢酸及び水の４　：　１　：　１１合物中）。

寒流（ｆｌ　２ 参考例１３の方法で得られたカルボベンジルオキシ−γ
−Ｌ−グルタミルタウリンの全量を、４モルの臭化水素
を含有する２川Ｑの氷酢酸に溶解する。この混合物を室
温で３０分間放置した後。

３５℃で真空蒸発する。残渣をエーテルと共に数回つき
砕き、エーテル溶液を傾捨する。この物質を実施例３に
記載の方法で再結晶するとγ−Ｌ−グルタミルタウリン
が得られる。

失旅剪立 参考例５の方法により得られたカルボベンジルオキシ−
α−Ｌ−グルタミル−（γ−タウリン）−グリシンメチ
ルエステル１００ｍｇを室温において氷酢酸中の２Ｎ臭
化水素酸４ｍＱで完全な溶解が起るまで（約３０分間）
処理する。ｔ：）られた透明な溶液を３０ｍＨのエーテ
ルに投入し、この混合物を冷たい場所で１日間放置する
。分離してきた物質を遠心分離で取り出し、エーテルで
数回洗浄し、真空下で水酸化カリウム、硫酸及び１酸化
リン上でそれぞれ乾燥する。α−Ｆ、−グルタミル−（
γ−タウリン）−グリシンメチルエステル臭化水素酸塩
が得られる。電気泳動ではｔ：）られた生成物は実際上
完全に純粋である。

得られた塩を氷で冷却しなから２川ＱのＩＮ水酸化ナト
リウム溶液と３時間処理する。加水分解の進行は電気泳
動で監視する。反応混合物を１０ｎＩＱのＤｏｗｅｘ　
５０イオン交換体（Ｈ十型）で処理し。

凍結乾燥する。電気泳動によると１）られだ物質はなお
不純物を含有している。この粗生成物を所望の純度が達
成されるまで水性エタノールから数回再結晶する。４０
ｍｇ（５９％）のα−１、−グルタミル−（γ−タウリ
ン）−グリシンが得ら九る。

ＩＲスペクトル：固有吸収帯３３１０（ＮＨ）　、　３
１００（ブロードＮＨ３”）　、　１７３０（カルボキ
シカルボニル）、　１６５０（アミドカルボニル）、　
１５７０（アミドカルボニルＬ　１２２０（強、５＝Ｏ
） 及び１０４５（強）ｃＩｌｌ−′。

失亀叢ｔ １００＋ｎｇのカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−グルタ
ミル（γ−タウリン）−グリシンエチルエステル（参考
例４の方法により調製）をｌｉＱのトリフルオロ酢酸と
、１川Ｑの濃塩酸の混合物にとかす。この溶液を密封管
の中で３５℃に３時間保持する。得られた溶液を真空蒸
発し、残渣をエーテル及びｎ−ヘキサンと共に数回つき
砕き、最後に再度蒸発を行う。０．０６ｇ　（８８％）
のα−Ｌ−グルタミル−（γ−タウリン）−グリシンが
白色の無定形物質として得られる。電気泳動によるとこ
の生成物は均質であり、ニンヒドリン反応は陽性である
。

分析ＣｇＨ１７Ｎ３０、Ｓ　（ＭＷ＝３１１．３）計算
値：８１０．３％ 実測値：Ｓ１０．０％ ＩＲスペクトル：固有吸収１ｐ３ｔｏｏ　（フロート。

ＮＨ３”）　、　３２００（ブロード、カルボキシ０Ｉ
−ｒ）　、　１７３０（カルボキシカルボニル）、　１
６８０（アミドカルボニル）、　１５６０（アミドカル
ボニル）、　１２２０（強、スルホン酸５＝Ｏ）及び１
０４５（強、スルホン 酸Ｓ＝Ｏ）ｃｍ伺。

上記物質２０１１ｇを１川Ｑの６Ｎ塩酸と混和し。

この混合物を密封管の中で１０５℃に２４時＋１Ｕ加熱
する。冷却後、溶液の試料を電気泳動に付す。

この試料はグルタミン酸、グリシン及びタウリンを含有
している。

失凰且旦 実施例３により得られる粗製γ−■、−グルタミルタウ
リンは次のようにして再結晶により１７７製できる。粗
製物質３００ｍｇを室温で５ｍｌ＋の乾燥ジメチルスル
ホキシドに攪拌しながら溶ＩＷする。この乳白色溶液を
濾過し、渡滓０．５ｍＱの乾燥ジメチルスルホキシドで
洗浄する。濾液と洗液をいっしょにし、５５ｍＱの無水
エタノールを加える。

混合物を室温に１２時間放置する。分離した物質を濾別
し、２．５ｍＱの無水エタノールで洗浄し。

一定重量になるまで五酸化リンの入った真空デシケータ
−の中で乾燥する。２４０ｍｇの結晶性γ−Ｌ−グルタ
ミルタウリンが得られる（回収率８０％）。

尖旋仮旦 ２５．４ｎ１ｇ（０，１ミリモル）のｙ−Ｌ−グルタミ
ルタウリンを２ｍρの水にとかした溶液に１０ｍＱの０
．０１　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物
を３５℃で真空蒸発乾固する。白色の結晶性残渣をデシ
ケータ−の中で五酸化リン上で乾燥する。γ−Ｌ−グル
タミルタウリンのモノナトリウム塩が得られる。この生
成物はメタノールとエタノールにやへ可溶性である。ま
たこの生成物ははっきりした融点がなく、約２００℃で
収縮しはじめ、約２５０℃で炭化する。

第１頁の続き 優先権主張　０１９７５４３月２６日［相］ノ１ンガリ
ー（ＨＵ）［有］Ｃ＠発　明　者　アールバード・フル
力　ノーンガリー国。

３ ＠Ｊ＠　明者　フエレンツ・シエベシ　ハンガＩＪ−国
。

ユテイエーン　７２ ■発明者　ヨーラン・ヘルチェル　ノ１ンｈ’）−国。

３５／アー ＠発明者　エルジエーベト・ベン　ハンガＩＪ−国。

テイフイ　１７ −１５５８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 〔式中。 Ａ１はヒドロキシ、アラルコキシ（当該アラルコキシ中
   のアルキル残基は低級アルキルであり、そして、アリー
   ル残基はメトキシまたは二１・口で置換されていてもよ
   い）または一般式−ＮＩＩＣＨ，Ｃ０Ｙ（ここでＹはヒ
   ドロキシまたは低級アルコキシである）を表わし。 Ｂ″は式−３Ｏ，ＯＨまたは−０１”０（Ｏｌｌ）２の
   基であり。 Ｒは水素または低級アルキルであり。 Ｒ２は水素またはカルボキシであり。 ＩＩは１または２であり。 ｔは１または２である〕 の化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式（Ｉ
   Ｉ） 〔式中。 Ａ２はヒドロキシ、アラルコキシ（当該アラルコキシ中
   のアルキル残基は低級アルキルであり、そして、アリー
   ル残基はメトキシまたは二′トロで置換されていてもよ
   い）または一般式−ＮＩＩＣＩＩ２ＣＯＹ（ここでＹは
   ヒドロキシまたは低級アルキルである）を表わし。 Ｒ３はアラルコキシカルボニル（当該アラルコキシカル
   ボニル中のアルキル残基は低級アルキルであり、アリー
   ル残基はメトキシまたはニトロで置換されていてもよい
   ）を表わし。 そしてＢ”、Ｒ，Ｒ”、ｎおよびｔはそれぞれ前記と同
   義である〕 の化合物のα−アミノ基に結合した保護基Ｒ３を酸加水
   分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水分解
   によって離脱し、そして所望なら得られた化合物をその
   塩に変えることからなる方法。