JPS6042393A - １，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木殆明は肋規な１，４−ジヒドロピリジン類、−合の製
］貨方法＼［ｋひに架剤として殊に循環器系に作Ｊｔ４
　Ｌ目、ツ市の数カ性効果（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎｏ
ｔｒｏｐｔｃｇｆｊ’ｅｃｔ）（ｆ−有する俗剤として
のその使用に１ｙ−１”する。

１．４−ジヒドロピリジン類は血管拡張軸性な・治し、
’ｃして冠状ｒｕ＊剤（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｇｐｎｔ
ｓ）及び抗高血圧症剤として吠粗し得ることがすでに明
らかにきれているし英国特許用１．１７３．０６２号；
同第１．３５８．９５１号ｒＤＥ−Ｏ８Ｃドイツ国特許
出願公開ψ」組替）第ス６２９．８９２号及び同第４７
５２、８２０号参照〕。１だ、カルシウム拮抗剤Ｃａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｓ）である１、４−ヅヒドロビリシｙ
　＄＋ｉは平渭筋及び心筋層（ｎｔｙｏｃａｒｄｉｕｔ
ｎ、）の収ホ１１１性の抑ｆｌｉｌ）　ｋもたらし、そ
して冠状脈及び血グト１疾病の処１ｋに１史用し青るこ
とも明りかにきれているＣ　Ａ、ｂ’Ｌｇｃｋｐｎｓｔ
ｐ、ｉｎ’、Ａｎｎ、、　ｊ＋：ａｖ、Ｐｈａ、ｒｍａ
ｃｏＬ。

１’ｏｘｉｃｏ１．　１７　、１４９−１６６　（１９
７７）参照〕。

ジヒドロピリジン類ｊのこｉｔらの特性ケ知っていると
、この柚の４勿ηＲ１ミからの一トｈ已の山付１勿は収
胞白全抑制する作Ｉすをもたぬが、しかし収縮性を増加
させる心筋層における正の俊カ性効果を有すること０ま
予知することはできなかったであろう。

ト宥明は−Ｉ・反式（１） 式中、ｌら及びＲ２は同一もしく　Ｉｄ相醒、なるもの
であり、水素、Ｃ８〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜ＣＨ−ア
ルコキシ、Ｃ８〜Ｃ４−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン
、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロケ９ノアルギル、Ｃ１〜Ｇ
４−ハロゲノアルキルメルカプト珪たは基 の１つを２（わし、ここに Ｚは「６？；セまたは（し１【黄を戸わし、そしてＲ４
及びＩらなま同一もしく０．［相Ｖ１′、なるものであ
り１水メ：、Ｃ，−Ｃ４−アル・＼゛−ル、０゛、〜（
−０−アルコキシ、ハロケ９ン、Ｃ３〜Ｇ４−ハロクー
ゞノアルキル、Ｃ，−Ｃ４−ハロケ“ノアルコキシ捷た
け二１・口を表わすか、或いｌｄ ／＜、　及びＣ２はフェニル１．！１の２１１・１の１
．ｊと４へ１）−１’−と−絡になって環 を形成し、 Ｘは酸素、儲ｙ３甘たはみ：ＮＩｌ。を；んわし、Ｒ６
けＣ１〜Ｃ６−アルキル基をス・ζわし、ＡはＣ２賢ハ
。−アルキレン基を表わし、該基は少なくとも２　（Ｍ
ｌの炭素原子がカルボキシル基ｆＸに連結するアルキレ
ン鎖中にあることが必要であり、そして Ｒ３は適宜炭水化Ｖｔｒ化孝Ｕこおいて普通の保護糸否
−伸１えたモノザラカライド寸たけシャツカライド部分
を浸わず、 の１，４−ソヒドロビリジンでｉ碧体及びその製薬学的
にａ′［谷し伺る喰付刑ト品に関する。

奸ｆｌ−いものとしてゲはイけるハロケ゛ンはフッ素、
」１・・索斗たシま臭素、殊にフッ系捷たｆま塙素であ
る。

？Ｊ（げ１；トる１・、、ｊの（り１１↓次のものであ
る：　ｌ、ｉ　ｉ４け１゛ハ二Ｉｔ＋ｉｔ：　ｃｉ“２
　Ｊ！、Ｘ−、ｌζ１−１・にコｊ、・、・、マレイン
酸塩。

Ｉｔ、部分Ｖま好−ましくは次のもの全吹わす：ベキソ
ース例えｉ＝ｒアロース、フラクトース、ソルボース、
アルドロース、グルコース、マンノース、グロース、ア
イドース、ガラクトース捷たはタロース；ペントース例
工ばり一一−ス、アラビノース、キシロース及びリキシ
オース；グルコサミン；並びにジサッカライド例えばマ
ルトース、ラクトース、ラクトースアミン、七ロビ］−
ス及ヒトレバロース；全ての基はビラノースオたはフラ
ノース型であり、適宜炭水化物化学において普通の保６
１７１基を備えている。

殊に次のものを挙げることができる：へギゾースｆｌｉ
ｔばグルコース、マンノース及びガラクトース：並ヒに
ペントース例ズ−はりボース、ヤーシロース及びアラビ
ノース。

好１しくば、列挙し得る普通の保護基は次のものである
ニアシル基例えはアセチル捷た（ｌまベンゾイル；酸に
よって開裂させ借るエーテル例え！ｄ：　）　ＩＪチル
またはシリル；アセタール及びケタール例えばイソプロ
ピリデン、シクロへキシリデン、ベンジリデン及びテト
ラヒドロビラノイル；＼）１うびに水素弓≦加分ｉＱζ
Ｆによって１頑去しｆｊ）るエーテル例えばペンヅル。

式（１）の好斗しい化合物は ｌらが水紫を沢わし、 １１．７’ｆｉハロケ゛ン、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ノ１＼素または基 １１！４ ０１つを表わし、 ２１１＋′４及びｌらがすでに示した÷（味を表わ］−
１ １１、が適宜保護基を備えたモノサッカライド郡外ケ表
わし１ Ｘがｆ竣素井たｄ硫黄をイ（わし、そしてＡがに１Ｃ６
−アルキレン基をｆ２わす化合゛１〃Ｊである。

本発明における一般式一（１）のジヒドロピリジン類は
、 Ａ）　一般式（ＩＩ） ＮＨ。

式中、Ａ、Ｘ及びＲ８は上記のτ〜、味ン・有する、の
アミノクロトン１１女エステル’ｒ　１１’一式（ＩＩ
Ｉ　）式中、Ｒ，及びｌらは上Ｌ［゛、のβ味をイ１１
″る、のアルデヒド及びニドロア十トン Ｃ１１３−ＣＯ−Ｃ：Ｉｉ、　−Ｎｏ。

と反応させるか、 Ｂ）式（ｌＩＩ）のペンズアルプ′ヒト’、ｒ式（■）
Ｃ１ｉ、　−ＣＯ−Ｃ１ｉ２−Ｃ：０Ｏ−Ａ−λ−／ｌ
’、’　（ＩＩＩ）式中、Ａ、Ｘ及びＵ、姐十Ｈ［−１
の昌味を・付する、のアセト酢ｆ’ｉ２エステル寸たは
ニトロアセトン及びアンモニアの付加化合物 ＣＨ３−Ｊ：０−Ｃ：Ｊｉ、−Ｎｏ２・ＮＨ３による式
（Ｖ） Ｉ Ｃ１ｉ、−ＣＯ−Ｃ−ＣＯＯ−Ａ−Ｘ　−１’ｌ。

のそのノーペナ−ｋｌｖ　（Ｋｎ、ｏｇｖｐｒｎａｇｇ
ｌ　）縮合生成物と反応させるか、或いは Ｃ）　式（Ｉ＋）のアミック１コドン酸エステルを式の
ベンジリデンニトロアセトンと反応坏せることによって
製造することができる。

一般に１上記製造方法ｊ（おいて月１い【つれる式（ｎ
）、＜■）及び（Ｖ）の化合物は炭水化！ｌ＊＋　ｉｉ
・＋１換基Ｒ３が保護された型である化合物である。必
要に応じてそして適当ならは、保護基のｌ・１）去ｉｊ
：　７．５辿の方法によって、例えばアシル保内基に対
しては塩基または酸で油媒きれるトランスエステル化、
アセタノール、ケタール、トリチル寸たはシリル基の酸
−触媒された除去並びにベンヅル保設基の加水分）９′
ｒによって行われる。

方法Ａ）において、例えば！−アミノクロトン酸エステ
ル及ヒペンズアルデヒドｋ・ニトロアセトンと反応させ
る黒付、この反応６・、Ｌ次の反応式によって表わすこ
とがτきる： ＋　Ｃ１ｉ、−ＧＯ−ＣＨ，−Ｎｏ２　→ｊｒ法Ｂ＞Ｖ
Ｃおいて、例えば２−トリフルオロベンジリデンアセト
ｈ’＋＃Ｈエステルをニトロアセトン／アンモニＴと反
応させる場合、この反応は次の反ｔｉ式によって衣わす
ことができる：Ｇｌｉ、Ｃｏｏ−（、ニーＣ０Ｏ−Ａ−
Ｘ−１ビ。

Ｊ 方法Ｃ）ＶＣ，！−，・い−ｃｌ例えば２−ベンジルオ
キシ　Ｑベンジリデンニトロアセトンをアミノクロトン
酸エステルと反応させる場合、この反応に１１次の反応
式によってう゛ぐわずことができる： Ｈ 方法Ａ、Ｂ及びＣの全てにズ」してＪｌ！ｌ当な希釈剤
は全ての不活情翁（六＠媒である。これらの溶媒には好
ましくはアルコール、例えｄニエタノール、メタノール
捷たはイングロノリール、エーテ／ｌ／　４＋ｌえずジ
オキサン、ヅエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グ
リコールモノメチルエーテルまたはグリコールジメチル
エーテル、捷たは氷！！ｉｉｌ：酸、ツメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジ
ン及びヘキサメチルリン酸トリアミドが含−まれる。

反応温度はかなり広岬、囲にええることができる。

一般にこの反応は２０乃至１５０℃間、好ましくは特足
の溶媒の沸点で行われる。

反応を大気圧下で或いは昇圧下で行うことができる。一
般に反応は大気圧下で行われる。

上記の製造方法は単に説明のために示したものであり、
式（１）の化合物の製造はこれらの方法に限定されるも
ので（ｒよｋく、これらの方法のあらゆる変法を本鯖１
明１・ζよる化合物の製造に対して同様にＦ１４いるこ
とができる。

反応体相互のｈ１比は任意であり、一般に等モル搦ケ用
いる。しかしながら、方法Ａにおいてはニトロアセトン
５モル過剰量まで、そして方法Ｂ（（おいてはニトロア
セトン／アンモニア付加物５モル過剰用までを用いるこ
とが有利であることがわかった。

出発物質の選択に依存して、本発明における化合物は立
体異性体型で存在することができ、これらのものは像及
び鏡像（ジアステレオマー）の関係ではない。本発明は
ジアステレオマー及びノアステレオマ−の混合物の双方
に関する。ジアステレオマーの混合物は公知の方法ｒ（
おいて分ばｆすることができる（例えばＥ、　Ｌ、　Ｅ
ｌｉｇｌ、　Ｓｔａｒｇｏ−ｃｈｇｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ
　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　ＭｃＧｒａｗ
ノゴｉｌｌ、１　９　６　２　参照）。

式（［ｌ）のアミノクロトン４＞エステルは未知のもの
であるが、しかしこれらのものは式（ＩＶ）のアセト酢
酸エステルとアンモニアから公知の方法によって製造す
ることができる、Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｙ。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｇｒｎ、Ｓａｃ、６７　、１０１７Ｃ１
９４５）参照。

ば α〕　フラノシル捷たはビラノシルノ１ライドを式ｌノ
Ｏ−（Ｃ１ｉ、　’）ｒＬ−ＸＨの化合物と反応させ、
そして生じた反応生ＤＬ物をジケテンと反応させて式（
ＩＶ）の化合物全生成させるか、吃いは ｂ）　最初にω−ノ飄ロケ゛ノアルコールとジケテンと
を反応させてＸ＝Ｓである式ＣＦ／）の化合物を製造し
、そして生じたω−ノ八へケ゛ノアルキル−アセトアセ
テートな１−チオピラノース捷たは１−チオフラノース
と反応させる ことによって製造することができる、Ｈ、ＰａｕＬ　ｓ
ｅｎ。

Ａｎｇｔｎｎ、Ｃｈｇｎｒ、ｉｎ　９４　、１８４−２
０１（１９８２）ｉＤ、Ｂａｒｒｍａｎｎ、　”Ｕｒｒ
ｔｓｇｔｚｕｎ、ｇ　ｖｏｎ　Ｄｉｋｇｔｇｎ　ｍ１ｔ
Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ、　Ｐｈｇｎｏｌａｎ　ｕｎｄ　Ａ
４ｇｒｃａｐｔａｎｇｎ″ＣＲｇａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　
Ｄｉｋｎｔａｎｇ　ｗｉｔｈ　ａｌｃｏｈｏｌｓ。

ｐｈｅｎｏｌｓ　ａｎｄ　ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ）　、
　ｌ１ｏｕｂｎｎ−Ｗｓｌｌｌ　。

Ｍｅｔｈｏｄｇｎ　ｄｇｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ、ｅｎ
　Ｃｈ、ｅｔｎｉｓ　（Ａｉａｔｈｏｄｓｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈ、ｇｒｒｔｉｓｔｒｙχ　Ｖ’ｏ　ｌ　
ｑｔｔｎ、ｅ■／４゜２３０頁以下（ｔｑ６ｓ）；並び
にＹ、　０ｉｋａ？ｎａ。

Ｋ、　Ｓｕｇａ、ｎ、ｏ及びＯ，Ｙｏｎａｍｉｔｓｒｂ
、　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｇｍ、４３　、２０８７　（１９７Ｂ　）参照。

１史用するアルデヒド（ＩＩＩ）は公知のものであるか
、或いは文献により公知の方１−ソによって製造するこ
とができる（　Ｔ、　Ｄ、　Ｈａｒｒｉｓ及びＧ、　Ｐ
。

Ｒｏｔｈ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｇｍ、４４　、１４６　
（１９７９）ｉドイツ国特許出願公開明ｆｉ′ｌｌｉ用
第２．１６５．２６０号；同第２．４０１，６６５号Ｈ
Ｍｉ　ｊａｎｏ　等、Ｃｈ、ｇｒｒｔ。

Ａｂｓｔγ、５９（１９６３）、１３　９２９ｃ；Ｅ。

Ａｄｌｇｒ及びＨ，−Ｄ、Ｂｅｃｋｅｒ、Ｃｈ、ｇｒｎ
、５ｃａｎｄ。

ｔｓ、８４９（１９６１）；並ひにＥ、　Ｐ、　Ｐａｐ
ａｄｏ−ｐｏｕムｓ、　Ｍ、Ｍａｒｄｉｎ及びＣｈ、ｌ
５ｓｉｄｏｒｉｄｉａ。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｓｒｎ、３１　、６１５　（１９６６
）　ｔＪ、Ａｍ、Ｃｈｇｍ、　ＢｏＣ，７８，２５４３
（１９５６）参照〕。

本発明において使用し得る式（Ｖｌのイリデン−β−カ
ルボン酸エステルは未公知のものであるが、しかし公知
の方法［Ｏｒｇａｎｉｃ　ＲｅａｃｔｉｏｎｓＸＶ、２
０４頁以下（１９６７）〕によって製造することができ
る。

１史用し得る式（Ｖｌ）の化合物は公知のものであり、
Ｈ，Ｄｏｒｎｏｆｆ及びＷ、Ｓａｓｓｎｎｂｇｒｇ　に
より、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｕｍ、６０２　、
１４　（１９５７）に記載されでいる。

ニトロアセトンｘ　Ｎ　Ｈ、付加物はＩｉ　、Ｂｏｈｒ
ｎｇ　及びノｔ、　−Ｈ、Ｗａｉｓｔｔｇ　Ａｒｃｈ、
Ｐｈａｒｍ、　、　３　１　０　。

３０（１９７７）に記載された方法と同様にして製造す
ることができる。

ニトロアセトンは公知の方法によって製造することがで
きるＣＮ、Ｌｅｖｙ及びＣ，Ｗ、５ｃａｒｊ’ｇ。

Ｊ、　Ｃｈｕｒｎ；　Ｓｏｃ、　（Ｌｏｎｄ、ｏｎ）（
１９４６）　１１０３１並びにＣ，Ｄ、Ｈｕｒｄ及びＭ
、Ｅ、、Ｎｉ１ｓｏｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

（：ｈｇｍ、Ｌｌ、９２７（１９５５）参照〕。

新規の活性化合物は公知の方法に１：・いて、不活性な
無毒性の製薬学的に許容し得る賦形剤捷たけ塩類を用い
て、普通の調製物例えば俣剤、カプセル剤、被侵された
錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁
液及び溶液にすることができる。各々の場合に、治療的
活性化合＃７ｉｔ全混合物の約０．５〜９０重骨係の感
度、即ち指示された投薬！　範囲を達成するために十分
な址で存在すべきである。

調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤と
、随時乳化剤及び／または分散剤を用いて伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として随時有機溶媒を）ｔＪいること
ができる。

挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無物性の有
機溶媒、例えにＬＪ８ラフイン（例えば石油粕分）、＋
＋ｆｔ物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（
例えばエチルアルコール及びグリセリン）、クリコール
（例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコ
ール）、固体の賦形剤例λは７（然岩石粉木（例えはカ
オリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉
末（夕１］えば高度分散シリカ及びシリケート）、糖（
例えばスクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化
剤（例えばｓ５リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪族エーテル、アルキルスルホネート （　１３゛ｌＪえ（ｒｆリグダニ、亜懺（ｔｄ塩廃液、
メチルセルロース 滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステ
アリン酸及びラウリル’ｌｌｌｉ　’Ｏ”、９ナトリウ
ム）。

投与は普通の方法において、好１しくけ経口的または非
経口的、殊に舌下的ま／とは静脈内に行われる。経口投
与の場合、勿論、′またＫＮ　ＦｉｌｌにＶま上記の賦
形剤に加えて、種々な追加の物ノｅ１例ｊ（　ｌｌ−Ｊ
：　ｒＭＪ粉、好捷しくはポテト澱粉、ゼラチン等と共
に添加物、例えばクエン酸ナトリウム、炭ＩＦだカルシ
ウム及びリン酸二カルシウムを含寸ぜることができる。

史に、錠剤を製造する際に、またγｉ’．′Ｉ　Ｉ汁剤
９１對−ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル４６訂
！ｆｉ’．ナトリウム及びタルりｆ：ｆ４１いることが
できる。ｎ洋口月１途を目的とする水性懸濁液及び／ま
た＆１エリキシルの場合には、活性化合物を上記の浦助
剤に加えて神々な風味改善剤または嘴色剤と配合するこ
とができる。

非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用す杢ことができる。

一般に静脈内投与の場合には、効果的な成果を得るため
に約０．００１〜ｘｒｒｐｔｔ／に９体重、好ましくは
約０．０１〜ｏ、ｓ＊／ｍ体重の量を投与することが廟
利であることがわかり、そして経口投与の場合には、投
薬量は約０．０１〜２０ｑ／に９体重、好′ましくは０
．１−１０■／一体重であゝる。

しかしながら、時には上記の凰からｔまずれる必要があ
り、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の特
質に依存するが、しかしまた動物の独類及び薬剤に対す
るその個々の反応のために、製薬学的調製物の特質及び
投与を行う時点または間隔にも依存する。かくて、成る
場合には上記の最少景よりも少なく用いて十分であシ、
一方他の場合には上記の上限を超えなければならない。

比較的多量に投与する場合にはくこれを１日に数回に分
けて投与することが考えられる。同様の投薬量範囲が人
間の医薬としての投与に考えられる。

これに関しては上記のことが同様に適用される。

本発明における化合物は正の変力性効果を廟し、予知し
得なかった薬理学的効果の価値あるスペクトルを丞す。

本化合物は心臓の収縮性を改善するために強心剤（ｃａ
ｒｄｉｏｔｏｕｉｅｓ）として用いることができる。加
えて、本化合物は抗高面圧剤として、血糖を降下させる
ため、粘膜の膨鰐を減少させるため、セして塩及び体液
の均衡に影響を及はすために用いることができる。

本発明における式（１）の化合物の正の袈力性効果は次
の実験方法によって１ｌＨｌｌ定をれる；１０４１／ｍ
ｌ！程度の低濃度で、単離したモルモットの心臓の左心
房に正の変力性効果を示す化合物が殊に好ましい。

モルモットの心臓の左心房を単！ｉ！ｆ＆　Ｌ／、朗張
無機塩溶液を含み且つイオン性媒質及び体液の’ｐＨ値
並びに適当な養分に対して適当に調節された恒温器′１
醍につるした。この浴に酸素及び二酸化炭素からなＺ）
ガスＹＩｆｆ１合物を通し、二酸化炭素の含有量′（＋
−器官浴のｐＨ値が一定になるように調節した。

左心房をｅｉｆ　’に浴中に伸張し、この伸張を力感知
器で記録し、殊に基ｇ１張力（ｂα８αｌ　ｔｏｎｓ）
全調節した。次に左心房に設定した間隔で連続的に電気
的刺激を与え、生ずる収縮を記録した。活性化合物の重
加後、収λ４６を再び記録した。収縮において少なくと
も２５％の増強は顕著な正の変力性効果とみなす。

かくして例えば、ＩＨｚで電気的に刺激されたモルモッ
トの左心房の収縮は実節し！ｌ　１による化合物ｓ　（
１−６１７ｍｌで３２％、そして％　Ｍ（ｊ例２による
化合物で４７％増強された。

実施例１ ２−Ｏ−（２、３、４，６−チトラーＯ−ア七チル−β
−Ｄ−１−グルコピラノシル）エチル１゜４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー３−二トロー４−（２−ペンツル
オキシフェニル）ピリノン−５−カルデキシレート 方法Ａ ２−ベンジルオキシベンズアルデヒド２．７　ｇ（１２
５ミリモル）ｆエタノ−＃　５０　ｒｎＡ中の２−〇−
（２，３，４，６−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−ｔ
−グルコピラノシル）エチルアミノクロトネート５．９
．９（１２，５ミリモル）及びニトロアセトン２．２５
．９（２１，８８ミリモル）と共に３Ｖ２時間ｅｒ：’
！、Ｍｔで加熱し、次に混合物を蒸発かせた。

蒸発によ勺生じた残渣を長さ３５Ｃｍ及び１θ径５α（
各州９６０ｃｍ”）のカラムで、固定相としてシリカｉ
’ル６０．０．０４〜０．０６３　ｍｍ　ＣＭｇｒｃｋ
）、溶踏剤としてトルエン／酢酸エチル容量比６二１及
び次に４：１を用いて分’Ｉｙｌ　した。はとんど純粋
なフラクション全合液し、そして蒸発させた。樹脂状の
黄色生成物３．７９　（理論量の３９３係）がイ！ｔら
れ、このものはエーテルと共に砕ｈ４　Ｌ、た際に結晶
した。このものを吸引炉別し、エーテルで洗浄し、そし
て乾’！！した。１．噴点１０３〜１０５℃の負色結酩
２．５１１　（理トＩ枳の２６５％）が得られた。

実施例２ ２−Ｑ−（β−Ｄ−１−グルコピラノシル）エチル１．
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−ニトロ−４−（
２−ペンツルオキシ）フェニルビリジン−５−カルーζ
ギシレート 実施例１による化合物２５．！１ｌ（３，３２ＳＩＪモ
ル）ヲ無水メタノール２５ｍ１に溶解し、ＩＭす）　Ｉ
Ｊウムメチレート溶液１　ｍｌを攪拌し７）がら加ｇ１
その際、浴液の色が黄色から赤色に変化した。１５分行
、脱保護の進行を薄層クロマトグラフィーによってチェ
ックした。反応が未だ不完全であるために、更にＩ　Ａ
Ｉナトリウムメチレート浴液０５１πｔＶを加えた。反
応が１５分後に完了した。混合物をアンバーライトＣＡ
ｍｂｅｒｌ　ｉｔｓ　”）　Ｉ　Ｒ１２０イオン交換樹
脂の添加によって中和し、次に７ｔ”　遭し、そして蒸
発させた。蒸発による結晶性残／１１ｆをエーテル／メ
タノール３：１と共に猪拌し、吸引戸別し、水冷メタノ
ール及びエーテルで洗浄した。融点１３８〜１４０℃の
黄色結晶状において生成物１、７　ｇ（理ｆｆｇｉｔ　
ｈｌの９２１係）が得られた。

Ｒ／値０３７、ｉ’　Ｌ　Ｃアルミチウム・ロール、シ
リカケ゛ル６０　Ｆ　２５４　（Ｍｇｒｃｋ）　＋移動
相Ｉ宕址比５：１におけるクロロホルム／メタノール。

実施１＋＋１１と同様にして次のものが得られた：Ｒｆ
　ｌ１Ｃｊ　：　７’　Ｌ　Ｃアルミニウム・ロール、
ソリカケ・／ｌ／　６０　Ｆ　１５４　（Ｍｓｒｃ＆）
　＋移動相；容ｆｉ４Ｈ比１０：１におけるトルエン／
エタノール。

実施例３ ２−０−Ｃ２，３，４，６−チトラーＯ−アセチル−β
−Ｄ−ｘ−グルコピラノシル）エチル１．４−ジヒドロ
−２，６−ノメチルー３−ニトロ−４−〔２−ｃ”４−
メチルベンジルオキシ）フェニルコピリジン−５−カル
Ｈ？キシレート、泡状１勿として単離した。

Ｒｆ値：０．３゜ 実施例４ ２−８−（２，３，４−）リーＯ−アセチルー１−チオ
−β〜Ｌ−１−アラビノピラノシル）ピリジン−５−カ
ルがキシレート、融点１１６〜１１８℃。

ツ３施例５ ３−８．−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルー
１−チオ−β−Ｄ−１−グルコピラノシル）プロピル１
，４−ソヒドロー２　、６−シメチルー３−ニトロ−４
−［２−（４−フルオロベンジルメルカプト）フェニル
コピリジン−５−カルｄ？ギシレート。

１１ｆ値＋　０．２９５゜ 実施例６ ３−Ｏ−（２１３１４，６−チトラーＯ−アセチル−β
−Ｄ−１−グルコピラノシル）−ループロピル１．４−
ジヒドロ−２，６−ヅメチル−３−二トロー４−（２−
ペンツルオキシフェニル）ピリジン−５−カルボキシレ
ート。

Ｒｆ値？０．３０５゜ 実施例７ ３−５−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチル−１
−チオ−β−Ｄ−１−グルコピラノシル）−１１−プロ
ピル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロ
ー４−（２−−；ンジルオキシフェニル）ピリジン−５
−カルボキシレート。

Ｒｊ値８０３３゜ 実施例８ ２−８−Ｃ２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルー１
−チオ−β−Ｄ−ｘ−グルコピラノシル）エチル１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロー４−（２
−ベンゾイルオキシフェニル）ピリジン−５−カルボキ
シレート。

Ｒｆ値＋０．３１５゜ 実施例９ ２−Ｑ−（２，３１４，６−テトラ−０−ア七−ｆ−／
ｌ／−β−Ｄ−１−グルコＯラノシル）エチル１．４−
ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−ニトロ−４−Ｃ２−
Ｃ４−フルオロベンジルオキレ）フェニル〕ヒリヅンー
５−カルボ専シレート。

Ｒｆ値：０．２？５゜ 実施例１０ ２−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルーβ−Ｄ
−グルコピラノシル）、エチル１．４−−／’ヒドロー
２．６−シメチルー３−二トロー４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリジン−５−カル、ＩＰキシレー
ト。

Ｒｊ値＋０．２１゜ 実施例１１ ２−０−Ｃ２，３，４，６−チトラーＯ−ア七チル−β
−Ｄ−１−グルコピラノシル）エチル１゜４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー３−ニトロ−フェニルピリジン−
５−カルボキシレート。

Ｒｆ値１０２６゜ ′１ツ施例２と同様に１〜て次のものをツツ造した：Ｉ
ｔ’　ｊ’ｆ（Ｋ　＋　Ｔ　Ｌ　Ｃアルミニウム・ロー
ル、シリカタ＃　６０　Ｆ’　２５４　ＣＡ／Ｉｇｒｃ
ｋ）　＋移動１目：容川比５：１に赴けるクロロホルム
／メタノール。

実施例１２ ２−０−Ｃβ−Ｄ−ｔ−グルコピラノシル）エチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−二トロー４−Ｃ
２−（４−メチルペンツルオキシ）フェニル〕ビリソン
ー５−カル＋Ｊ？ギシレート、融点１６３℃。

実施例１３ ２−Ｓ−（１−ヂオーβ−１）−１−アジピノピラノシ
ル）エチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−
二トロー４−（２−ペンツルオキシフェニル）キリジン
−５−カルボキンレート、融点１２１’Ｃ０ 実１ｊｅ４９１Ｊ　１４ ２−８−ＣＩ−チオーβ−Ｄ−１−グルコピラノシル）
エチル１．４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー３−ニト
ロ−４−（２−ペンノルオキシフェニル）ピリジン−５
−ブ７ルボ一（−シレー）、ｅ［’Ｆを伴うＣ・−１（
点６０〜７０°Ｃ０ 実施例１５ ３−８−（１−チオーβ−／Ｊ−１−グルコピラノシル
）−１１−プロピル１，４−ソヒドｒ１−２　。

６−シメチルー３−二トロー４−（２−ペンツルオキシ
フェニル）ピリヅン−５−カルボギシレ−ト、融点１２
０〜１２５℃。

実施例１６ ３−Ｑ−（β−Ｄ−１−グルコピラノシル）−ｎ−プロ
ピル１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−＝）ロ
ー４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−５−
カルボキシレート。

Ｒｆ　イ１１＊　＋　ｏ、ｓ　２　。

実施例１７ ３−Ｓ−＜ｔ−チオーβ−Ｄ−１−グルコピラノシル）
−７１−プロピル１，４−ヅヒドロー２゜６−シメチル
ー３−ニトロ−４−（：２−（４−フル万ロベンヅルメ
ギシ）フェニル〕ヒリソンー５−カルポギシレート。

ｌビ　ｊ　イ１自、　：　０．　５　４　。

実施例１８ ２−０−　（β−Ｄ−１−グルコピラノシル）エチル１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４−
Ｃ２−Ｃ４−フルオロベンジルオキ・ン）フェニルＩピ
ｌＪジンー５−カルボキシレート。

Ｒｆ値＋０．３５゜ 実施例１９ ２−０−Ｃβ−Ｄ−１−グルコピラノシル）エチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ヅ＼メチル−３−ニトロ−４−
フェニルピリジン−５−カル＋（？キシレート。

Ｒｆ値１０．２５゜ 実施例２０ 方法Ｃ ２−ペンヅルオキシペンズアルデヒド１０６ｇ（５ミリ
モル）をエタノール１（ＩＩＪ中の２−Ｏ−（２，３，
４，６−チトラアセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）
エチルア七トアセテート２．４ｇ（５ミリモル）及びニ
トロアセトン／アンモニア付加物０．９．９（７，５ミ
リモル）と共に６０℃で１皓間ｒオ拌した。次に混合′
拗を還流下で３時間加熱した。次いでこのもの？蒸発さ
せた。蒸発による愚・ｌｉ′￥全長さ１７濯及び直径４
．５α（外景＝２７０ｄ）のカラムで、固定相としてシ
リカケ８ル６０．０、　（１４〜０．０６３　ｍｍ　Ｃ
Ｍｓｒｃｋ）、杉動相とＬ　”’Ｃ容量比６：１、次Ｖ
Ｃ５＋１．１１．Ａ＆び３１１におけるトルエン及び酢
・ｆエチルによって分離した。容ニー１１比１＋１で生
成物が１１られた。生成物ケ含むフラクションを蒸発烙
せた。本１＾造実廁１ｐ１＋　１ｖｒ−よる物＋７！ｌ
と同一の化は物２２ＱＨｇ（理論用の５８係）が得られ
た。

実施例２１ 方法Ｂ の化合物１．７５Ｅ（６ミリモル）（ｉ−メタノール２
Ｑｍｌ中Ｔ３−０−（２，３，４−トリー〇−アセチル
ーα−Ｌ−アラビノピラノシル）プロピルアミノクロト
ン酸 ２、６．９　（６ミｌ）モル）と共に還υ１ｃ下で一夜
催拌した。このＹＫ合物を蒸発させ、２３０〜４００メ
ツシユのシリカゲル約５０Ｊ９上でトルエン：アセトン
２（Ｍｌ；１０：１で分ぬ１した。式の化合物１．３ｇ
（３２％’）力；得られた。

Ｒｆ　（）ｉ　；　０．２８　（）　／し：ｆ）／／　
７セト７４：１　）０．３８（）ルエン／エタノール６
：１）。

実゛施例２２ 方法１１によって式 の化薄物′ｆｆ製造した。

ノ？ｆ伯：０．２（）ルエン／アセトン４：１）０．３
４（）ルエン／エタノール６：１）。

実　施　Ｐ２リ　２３ 方法Ａによって式 の化合物を製造した。

Ｒｆ値＋０．２４（）ルエン／アセトン４：１）０．３
４（＋’シルエンエタノール６：１）。

式ｎまたは■の出発物Ｇの奨すウ貨 アセトブロモグルコース１１８．！／（１１７ミリモル
）ケトルエン５００　ｒａｔ、、グリコール３２０．！
ｉ’及び炭酸銀ｓ７．ｌ／（２ｏ８ミリモル）中しＣて
２０℃で１５時間はげしく楊−拌し、仄に勘合９りＪを
販引Ｖ＝過しだ。トルエン相を分離し、グリコール相を
トルエンで４回１１ｊ１出した。合を頂し且つ’１’ｉ
’Ｊ）’ニジた４ｆ１ケ胎９１．させ、・重質ケイソフ
０ロノにノールカムら結晶さｄ／こ。

ｉ’ｒｔ　ＵＩ！Ｉの生ｒＨ’２！Ｉｔ　２７９　（理
６’、　ｌｉｉの５９係）カニＫ＜ｊられ／こ。融点９
７〜９９’ＧＯ ＋Ｃ 十言己Ａ２７，９をトルエン２０　ｍｅＶｃ’ｍｌψｆ
した。トリエチルアミン１ｍＩＶｃ）１つ（加に、ジケ
テン８．２．９を８０℃て７ｊｊ、ｉ下しン゛こ。この
）］を合物１を１００°Ｃで１時間１げ拝し、次に１〜
．拌しながら５％八へａｌｌｃ０３作τ液２００ＩＩＩ
ｃ、９び１．　、ｒレニン１００　ｍａｌの＜４％合・
１を１にｒ−Ｅ、　ｂ）だ。

トルエン川を分目１し、水相ヲ（４）ひトルエンと共に
４ｊｊψ・ノλしてｉ’＋ｔｌ出し、イー１１盆１１」
を１欧１淋り、そして、ｋ〜づ色させた。イソプロ・ｇ
ノールからＩ’ｌｌ）結晶した後Ｘ　Ｈ−：ｌｉｐ％な
生成物２７．４　ｊＪ　（理論：、１の８３６受）が１
、ｔられた。

上記Ｅ　２７．４　、ｑをトルｘン］　ｓ　ｏ　ｍｅ＆
ｒ４Ｍ屏り、、ｐ−トルエンスルホン１１ノ１ｇの階別
によって、との浴液をアンモニア気０１Ｌ中で、水分°
・’ｊ、：＜：ｊ　’Ｉｆ　（”ｊけて１０時間１１０
℃で俸拌し／こ。ｔ′Ｉ′１７ｆｌ　Ｌ、１奴引？）５
ｊｉ；４し、−ｔしで詰介させたイ４・、ノーー成１勿
り１°ソデロ・ξノールカムら結晶さげ−７こ。ｈ　’
！　４．９２〜９４℃の徂４ｊ＋りの物庁＋ｘｃ＋７．
ｐｃ７２％）が１２ｆられ７こ。

Ｃ アセトン６０が中の３−フロモー１−ブロノｅノール−
６，７９ｉアセト７６　（ｌ　ｍｅ中の１−　Ｓ−２＋
：（、４、６−チトラーＤ−アセチルーβ−０−グルコ
し？ラノース３６．３．９　（１００ミＩＪモル）及ヒ
Ｉｆ、０１００　ｍｅ中ノ１＜２Ｃｏ、８．３　ｇＩｃ
力１１工た。２０℃で２１時間４′ｄ′１した後、この
？ｉ’：、合′吻にＣｌ１Ｃ１゜３００　ｍｌ及び水１
００ｍ（！を加２／こ。イＴ１．）州全分゛；：肚し、
水相をＣＨＣｌ、で１回抽出し７ね。合１１Ｆシたイ１
（す相を２ＮＩＩＣ１で１回及びＩＩα和（、・、・化
ナトリウム溶液で１回抽出し、乾・腰（〜、−こしてか
づ１顆Ｘぜた。式％式％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（１） 式中、１１．及びノー！ｔ　＆、ｉ１．＃ｌ−＋ｊ、　
   ｔ、　＜　ｒ、ｔ４［ｙｌ　ルものであり、水素、Ｃ，
   Ｃ，−アルキル、ＣＩ−−Ｃｌ２−アルコキシ、ｃ　、
   　、ｃ、’　、−ハロクツアルキル、ハロケ９ン、二１
   ・口、ｃ；１石、−ハロゲノ７　ル＊　７１７、Ｃ’　
   ｒ〜Ｃじハロヶ゛ノアルキルメルヵプト捷たは基 の１つを表わし、ここに Ｚけｒｉａｌ　’Ａ　ｉ　ｆＣＩｄ　（ａｆｖｔｋ　’
   ｉ？　ワｌ、、−ｔしてＲ６及びＲ１１”Ｉ’Ｊ、同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃｒ−Ｃ４−アル
   キル、ｃ、、ｃ、−アルコキシ、ハロヶゝン、ＣＩＡ−
   Ｃ４−ハロクツアルキル、”１−Ｃ４−ハロクツアルキ
   シ−＋たけニトロを次わずか、或いは ｌ？ｌ　及びＲ２＆−１フエニル］Ｊの２個の戻水原子
   と一緒１ｆこなって環 をノ１り威　し、 Ｘは酸素、４υｉＬ黄または基ＮＨ３ゲｔ（わし、１１
   ６ｔｄＣ，〜（：６−アルキルノ）Ｉを次わし、ＡはＣ
   ｙＣｔｏう′ルキレン基を表わし、該基は少なくとも２
   個の炭素原子がカル？キシル基をＸＫ連Ａ’Ｓｉするア
   ルキレン鎖中にあることが心安であり、そして ｌらすよ適宜炭水化物ｌ化学において普通の保護シ、％
   ｆ　４ｎｔＩえたモノサッカライドまたはジサッカライ
   ド部分を、ｒわす、 の１，４−ジヒドロビ゛リヅンｍ′包７体及びその製薬
   学的にｈ′［容し得る付加Ｊ篇。 ２１ビ、が水イｑケ表わし、 １６カハロケ９ン、トリフルオロメチル、ニトロ、水系
   またＶま基 Ｉｔ４ バ５ ０１つケ表わし、 ム、及びＩＩ！５が’ｆ’Ｊ情１’　ｍｌ！＋　２１（
   〕＋！ＱＪ囲’；４’ｙ　１項Ｍｅ　載ノ意味？有し、 Ｘが酸素′または硫黄を衣わし、 ＡがＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を表わし、Ｒ３が適宜保
   詭へを備えたモノザツカラ゛イド耶分′ｆｆ−衣わす、 慣ｉ′１酊還求の祁間第１項記載の化合物。 ３、心臓血龜疾病の抑制のための午’Ｉ’　ｕ’ｌ’　
   Ｈ’１４　＞Ｊ、の；１・１・間第１項捷たけ第２項記
   載の化合物。 ４、心）鐵層収縮の改やイ、血圧上々１、血糖降下、粘
   膜の膨潤減少及び／捷゛たは痔ノ☆び体液均６Ｖに影響
   を及ぼすための％　ｉｔ’ｌ’請求のｍ・１）、間第１
   項または第２項記載の化合物。 ５Ａ）　一般式（Ｉｔ） Ｃ１ｉ、−Ｃ＝Ｃ１１−ＣＯＯ−Ａ−Ｘ−Ｉｔ３（Ｕ　
   ）Ｎｌｉ。 式中、Ａ、Ｘ及びノヒ、は７１１１請求の付）７囲第１
   項及び駆２項記載の意味を不する、 のアミノ−クロトン酸エステルを一般式（Ｉｌｌ）式中
   、Ｒ１及び１６は””’　請求の範囲第１項及び第２項
   記載の意味を有する、 のアルデヒド及びニトロアセトン ｃｒｔ、−ｃｏ−ｃｔＪ、−ｎｏ。 と反応させるか、 ｈ）　式（■）のベンズアルデヒド帖式（■）ＣＢ、−
   ＣＯ−ＣＨ，−ＣＯＯ−Ａ−Ｘ−Ｒ，（ＰＩ　）式中、
   ＡｌＸ及びｌらｔｒｉ　！Ｉ’＋’　ｉｔ’Ｆ　請求の
   範囲第１珀及びｌｉＢ　”　ＩＤＪ記ｉ！ｊ４　（７）
   　Ｑ、味をイ１する、のアセト酢１８〜エステル、また
   はニトロアセトン及びアンモニアの性力１１化合物 Ｃａ１ｌ、−Ｃ０−Ｃ１１，−Ｎｏ、・ＮＨ３Ｃ・こよ
   る式（Ｖ） ｌｉ １ Ｃ１ｉ、−ＣＯ−Ｃ−ＣＯＯ−Ａ−Ｘ　−Ｒ。 のそのノーペナーケ゛ル縮合生成物と反応させるか、或
   いは Ｃ）　式（ｎ）のアミックａトン酸エステルをのペンヅ
   リデンニトロアセトンと反応ぜぜることを特徴とする特
   許請求の１ｆｌＪ囲卯、１項及び第２虫記載の化合物の
   製造方法。 ６、　イｌｌＮ１＜剤を用いる’ｒ″Ｉ’　％１：　請
   求のｒｌｌＪ、１ｓ１４第ｓ　ｔ１４　ｉｊ＋シ載の方
   法。 ７、　反応を２０〜１５０℃のｌ＋ｆｉ度で行う特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 ’　％　ｇｌいの哩間第１項及び第２項討１載の式（１
   ）の化合物の少なくとも１独を含有することを！Ｉ！ｒ
   徴とする薬剤。 ９、Ｌｌ’＋”Ｍ’　請求の範囲第１項及び第２項記載
   の式（＋）の化８４／Ａを随時普通の捕ＬＩＪＪ剤及び
   賦形剤を＋ｉいて投与に）ｒｉ：１する形爬に敦えるこ
   とをＩＰｊｊ徴とする・１、Ｉ２剤の製造方法。 １０　心筋層収給１の改善、血圧上昇、血糖降下、粘膜
   の膨＋ｌ’ｔ’ｌ　ｌ：歳少或いはｊ琺及び／またケよ
   体液均衡に影響分層はすためのＱｌ′’ｆ　ＭＮ　７１
   （の頓囲机１項及び第２項記載の出合！吻の使用。