JPS637549B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は一般式
（ここで、Ｒはハロゲン置換フエニル基、メタ
ンスルホニル基またはニコチノイル基）で示され
る２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシツトモノナイトレート化合物並び
にＲがニコチノイル基におけるその生理学的に許
容できる酸付加塩に関する。 これら化合物の基本構造はエピ化によつて相互
に転化し得る立体異性１，４；３，６−ジアンヒ
ドロヘキシツト、すなわち式 で示される１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−
イジツト（イソイジド）（ここでは、２位および
５位の各OH基はエキソ形をとつている）および
式 で示される１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツト（イソソルビド）（これは、２位にエ
キソ方向に立ち上がつたOH基および５位にエン
ド方向に立ち上がつたOH基を持つている。した
がつて、２位および５位に異なる置換基が存在す
る場合２つの異性体が存在する。）のいずれか一
方からなる。 また、いくつかの化合物の基本構造は式 で示される１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
マンニツト（イソマンニド）からなり、これはエ
ンド方向に立ち上がつた２つのOH基を持つてい
る。 グルシツト誘導体と対比してみるとイジツトお
よびマンニツト誘導体の場合は、２位および５位
の置換基の間には差はない。２位のＣ原子は分子
を180゜回転させることによつて５位のＣ原子とな
るからであり、これら誘導体の場合には置換基に
ついて５位とか２位とかいう必要はない。しかし
ながら、個々の化合物の構造を一般式とよりよく
対比させるために、イソイジド誘導体をこの明細
書では５−Ｏ位置換イソイジド誘導体と呼ぶこと
とする。これらは立体配置の逆転を伴なつて親核
置換反応によつて例えば５−Ｏ−アルキルスルホ
ニルイソソルビドまたは５−Ｏアリールスルホニ
ルイソソルビドから得ることができるからであ
る。 １，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトの立
体異性についての簡単な概要がJ.A.ミルズ
（Mills）によつてアドバーンシズ・イン・カーボ
ハイドレート・ケミストリー、10 １〜53（1955）
に示されている。 この発明は初めに述べた２−Ｏおよび５−Ｏ置
換１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトモノ
ナイトレートの製造方法および薬剤組成物にも関
するものである。 １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト（１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビ
ツトとも呼ばれる）のナイトレート（すなわち２
−モノナイトレートおよび５−モノナイトレート
ばかりでなく２，５−ジナイトレートも）は例え
ば米国特許第3886186号に記載されている。これ
らナイトレート、特にジナイトレート（これは薬
剤として市販されている）は血行力学的、血管拡
張性および抗狭心症性効果を有する薬理学的活性
物質であり、特に冠状動脈不全や狭心症の治療に
用いられている。 さらに、米国特許第3886186号には、イソソル
ビドの５−アセテート−２−ナイトレート、２−
アセテート−５−ナイトレート、２−エチレート
−５−ナイトレート、５−ナイトレート−２−ス
ルフアメート、２−カルバメート−５−ナイトレ
ートおよび５−カルバメート−２−ナイトレー
ト、さらには相応するプロピオネート、ブチレー
ト、イソブチレート、カプロエートおよびベンゾ
エートモノナイトレートが示されている。 さらにまた、イソイジド、イソソルビドおよび
イソマンニドのモノナイトレートのｐ−トルエン
スルホン酸エステルも知られている（Can.J.
Chem.，45，2191〜2194（1967）参照。しかしな
がら、これら化合物の赤外線吸収スペクトルだけ
が詳しく記されているだけであり、これら化合物
の薬理学的性質については何も知られていない。 イソソルビド、イソマンニドおよびイソイジド
のジナイトレートおよびモノナイトレートの動態
薬理学についてはボガエルトおよびロツセルによ
つてNaunyn−Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol.，275，339（1972）に記載されてい
る。 しかしながら、上記ナイトレートは不快な副作
用特に頭痛を引き起すことが知られている。ま
た、モノナイトレートは例えばイソソルビドジナ
イトレート（ISDN）よりも再吸収性がわるい。
さらにイソソルビド、イソマンニドおよびイソイ
ジドのジナイトレートは爆発性であるのでその製
造および取扱いには特別の予防措置を講じなけれ
ばならない。 したがつて、活性スペクトル（範囲）が同じで
はあるが上記不利点のない新規な薬剤およびこの
ような薬剤の有効成分として使用できる新規な
１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトモノナ
イトレートに対する要求がなされている。 この発明は上記要求に答えるものであつて、新
規な化合物を提供するものである。 すなわち、この発明は一般式 で示される５−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレート、一般式 で示される５−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート、一般
式 で示される２−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト−５−ナイトレート、およ
び一般式 で示される５−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート（上記
一般式（）〜（）において、Ｒはハロゲン置
換フエニル基、メタンスルホニル基またはニコチ
ノイル基）、並びにＲがニコチノイル基における
その生理学的に許容できる酸付加塩を提供するも
のである。 この発明の化合物は冠動脈流増大性、鎖痙性、
血圧降下性、筋変力作用陰性および心拍数低下性
等の効果を持つ。これら化合物は冠動脈症の処
置、狭心症性発作の処置および予防、心筋梗塞の
後処置、並びに心不全の処置に好適である。ま
た、この発明の化合物は治療範囲が良好であり、
経口的吸収が特に良好であり、また作用期間が長
い。さらに、これら化合物は末稍血流および脳血
流の改善をもたらす。 この発明の化合物は爆発性ではないので、その
製造および取扱いにおいて例えば公知のISDNの
場合よりもはるかに危険性が少ない。 １，４；３，６−ジアソヒドロヘキツトの基本
構造において、この発明の化合物は４個の不斉炭
素原子を持ち、光学活性の形態で存在する。出発
物質として、天然に存在する糖アルコールから容
易に得られるところの光学的に純粋な１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシツトが用いられてい
るからである。 この発明の化合物はエピ形の未置換１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシツトから、すなわち
Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソルビドおよびＤ−イ
ソマンニドから出発して以下に示す様々な径路で
製造できる。 前記一般式（）で示される化合物であつてＲ
がメタンスルホニル基またはニコチノイル基であ
るものを製造するための第１の方法は、まず相応
する１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトを
硝酸、硝化性酸、または硝酸と酢酸無水物／酢酸
との混合物で、場合に応じて尿素の存在下にエス
テル化することからなる。これによつて、相応す
るモノナイトレートおよびジナイトレートの混合
物が得られる。ジナイトレートの割合をできるだ
け低く抑えるために、硝酸とイソヘキシドとの割
合を後者１モルにつき前者が0.5ないし１モルと
なるようにすることが好ましい。得られたモノナ
イトレートとジナイトレートとの混合物をエーテ
ルで処理し、水で抽出すると、モノナイトレート
は水相から単離でき、一方不所望のジナイトレー
トはエーテル相中に完全に残る。イソソルビドを
エステル化した場合、反応生成物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフ法によつて分離する
ことが有利である。この分離方法によれば、ジナ
イトレートが完全に分離されるばかりでなく、２
種類のモノナイトレートすなわちイソソルビド５
（エンド）−ナイトレートおよびイソソルビド２
（エキソ）ナイトレートも相互に分離される。 ついで、相応する１，４；３，６−ジアンヒド
ロヘキシツトモノナイトレートを所望の酸クロリ
ド（メタンスルホン酸クロリドまたはニコチン酸
クロリド）と反応させて所望の化合物を得る。こ
の第１の方法によれば、例えば、１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツトを硝酸でエステル
化し、得られた１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツト−２−ナイトレートをニコチン酸ク
ロリドと反応させることによつて１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレー
ト−５−ニコチネートが得られる。 一般式（）で示される化合物であつてＲがメ
タンスルホニル基またはニコチノイル基であるも
のを製造するための第２の方法は、まず、相応す
る１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトを所
望の酸クロリド（メタンスルホン酸クロリドまた
はニコン酸クロリド）と反応させることからな
る。これによつて、相応するジエステルおよびモ
ノエステルの混合物が得られ、これを分別結晶、
分別抽出あるいはその他の手段で分離する。つい
で、所望のモノエステルを硝酸でエステル化して
所望の化合物を得る。 この第２の方法に従つて、例えば、１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツトから出発
してメタンスルホン酸クロリドと反応させると、
まず、１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−５−メタンスルホネートが生成し、これ
を硝酸、硝化性酸、または硝酸、氷酢酸および無
水酢酸の混合物と反応させると１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−ナイトレー
ト−５−メタンスルホネートが得られる。 一般式（）で示される化合物であつてＲがハ
ロフエニル基であるものを製造するためには、ま
ず、反応性イソヘキシドモノアシル化物好ましく
は（前記方法に準じて）イソヘキシドモノメタン
スルホネートまたはイソヘキシドモノトルエンス
ルホネートを製造し、これを例えばｐ−クロロフ
エノールナトリウム塩のような所望ハロフエノー
ルの適当な塩（これは相応するハロフエノールに
プロトン受容体例えば水素化ナトリウムを添加す
ることによつて反応過程のその場でも製造でき
る）と反応させて所望のハロフエニルエーテルを
得る。こうして得たイソヘキシドのハロフエニル
エーテルを、既述のように、硝酸でエステル化し
てモノナイトレートを得る。ハロフエニル基の硝
化を避けるために、このエステル化は好ましくは
０℃以下でおこなう。 上記エーテル化は昇温下に二極性非プロトン溶
媒例えばジメチルスルホキシドまたはグリコール
ジエーテル中でおこなうのが好ましく、典型的な
二分子的求核置換反応（SN２反応）に従つて生
じる。このタイプの反応は中心炭素原子上におけ
る立体配置の逆転を常に伴なう。この立体配置が
逆転（これは「反転」または「ワルデン反転」と
も呼ばれている）することが、アシル基が５位で
エンド方向に立ち上がつている１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルジツト−５−アシル誘導
体から、新たに導入されたハロフエニルエーテル
基がエンド位ではなくエキソ位に立ち上がつたエ
ーテル化１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イ
ジツト誘導体が常に得られる理由である。SN２
反応においてはこのようにワルデン反転が生じる
ので、相応する１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツトアシル化物から５位にエンド置換し
た１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
トエーテルが得られ、１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−マンニツトアシル化物から２位にエキ
ソ置換した１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツトエーテルが得られ、１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−エキソ−ア
シレートから２位にエンド置換した１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニツトエーテルが得
られるのである。 この第３の方法に従うと、一般式（）および
（）で示される化合物であつてＲがニコチノイ
ル基であるものも製造でき、その場合ニコチン酸
残基は相応するイソソルビドもしくはイソイジド
ナイトレートの２（エキソ）位もしくは５（エキ
ソ）位を占める。これら化合物を製造するには、
エンド方向に立ち上がつたメタンスルホニル基を
有するイソヘキシドメタンスルホネートを昇温下
に二極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中でニコチン酸の適当な塩例えばニコチン酸
ナトリウムによつてSN２反応に供する。この場
合も、置換位で立体配置の逆転が生じるが、ニコ
チン酸塩の求核力は立体的により強固に障害され
ているイソヘキシドエキソ−メタンスルホネート
をも置換するには不充分である。 こうして得られたイソヘキシドニコチネートを
既述のように硝酸でエステル化してイソヘキシド
ニコチネートナイトレートを得る。このようにし
て、例えば、１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ
−グルシツト−５−メタンスルホネートをジメチ
ルホルムアミド中150℃でニコチン酸ナトリウム
と反応させて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ
−イジツト−５−ニコチネートが得られ、ついで
これを硝酸でエステル化して所望の１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−５−ニコチネ
ート−２−ナイトレートが得られる。 一般式（）で示される化合物であつてＲがニ
コチノイル基であるものをその生理学的に許容で
きる塩に転化するためには、無機酸および鉱酸例
えばハロゲン化水素酸およびリン酸並びにカルボ
ン酸やスルホン酸のような有機酸例えばマロン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香
酸、クエン酸、アスコルビン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸を用いることができる。この酸付加
塩を塩基例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリ
ウムで注意深く処理すると遊離の塩基が再び単離
される。 この発明は薬剤組成物にも係り、これは通常の
担体および添加剤に加えてこの発明の化合物また
はその生理学的に許容できる塩のうちの少なくと
も１種を含んでいる。この組成物は人体に対す医
薬としておよび獣医薬として用いることができ
る。通常の担体としては、例えば、水、植物油、
ポリエチレングリコール、グリセリンエステル、
ゼラチン、炭化水素例えばラクトースまたはスタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセ
リンがある。通常の添加剤としては、例えば、防
腐剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、生理学
的に許容できる塩、緩衝剤、着色剤、風味剤、香
料がある。担体および添加剤はこの発明の化合物
が経腸、非経口、局所のいずれによつて投与され
るかによつて選択する。 この発明の化合物は他の活性物質例えばビタミ
ン類または市販の心循環剤とともに、さらに特に
β−受容体阻止物とともに投与することができ
る。 薬剤組成物の例 各５mgの活性物質を含有する各100mgの錠剤を
製造するために、以下の物質が必要とされる。 （） １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
ルシツト−２−ナイトレート−５−ニコチネー
ト（５ｇ） （） 微結晶セルロース（54ｇ） （） ラクトース（20ｇ） （） とうもろこしスターチ（20ｇ） （） コロイド状ケイ酸（0.5ｇ） （） ステアリン酸マグネシウム（0.5ｇ） （）〜（）の物質を10分間乾燥混合し、つ
いでこの混合物を物質（）および（）に加
え、さらに10分間混合し、得られた粉末を錠剤機
でプレスして各々100mgの錠剤を得る。 以下、実施例を記す。各実施例で得た化合物お
よび中間体は薬剤組成物用に特に好適なものであ
る。 実施例中の各略号は次の意味を表わす。 m.p.……融点（非修正） ｄ……密度 〔α〕25 D……25℃での光学回転、ナトリウムＤ
線光学回転値の次に、測定した溶液の濃度が示さ
れている。例えば、c2は濃度２ｇ／100ml溶液を
意味する。それぞれの溶媒は別々に示してある。 実施例 １ ５−Ｏ−（４−クロロフエニル）−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイト
レート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト、２−メタンスルホネート、５−メタンス
ルホネートおよび２，５−ジメタンスルホネー
ト： ピリジン24中の１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト4.82Kg（33モル）溶液に
水分を排除し、撹拌しながら−15℃〜−20℃に
冷却しつつ数時間かけてメタンスルホン酸クロ
リド3.1（40モル）を滴下した。その後冷却
することなくさらに15時間撹拌した。真空下で
ピリジンを留去し、油状残渣を水15に加え、
沸騰させ、冷却した。吸引ろ過し、水４で洗
浄し、結晶沈でんを乾燥して１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２，５−ジメ
タンスルホネート2.22Kg（7.34モル）を得た。
ろ液を、撹拌し水冷しながら水酸化ナトリウム
約1.5Kgで中和し、真空中約70℃で蒸発乾固し
た。乾燥残渣を全部で30のクロロホルムで連
続的に熱抽出し、抽出物を熱間ろ過した。この
抽出物を20℃で15時間放置し、結晶沈でんを吸
引ろ過し、２のクロロホルムで２回洗浄し、
乾燥して１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツト−５−メタンスルホネート2.3Kg
（10.26モル）を得た。ろ液を合わせて真空下で
蒸発させ、残渣をエタノール22に熱間溶解し
た。これを20℃で15時間放置し、結晶沈べんを
吸引ろ過し、３のエタノールで２回洗浄し、
乾燥して１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツト−２−メタンスルホネート0.65Kg
（2.90モル）を得た。ろ液を蒸発させて後２者
の異性体モノメタンスルホネート混合物2.21Kg
（9.85モル）を得た。これはクロロホルムから
の再結およびエタノールからの再結を交互にく
りかえしおこなうことによつてさらに分離で
き、あるいはピリジン中でメタンスルホン酸ク
ロリドでエステル化することによつて１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２，
５−ジメタンスルホネートに完全に転化する。 再結晶後のメタンスルホネートの物性を次表
にまとめる。 【表】 【表】 ｂ ５−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト： 無水ジメチルスルホキシド（DMSO）70ml
中４−クロロフエノール13.0ｇ（0.1モル）溶
液に水素化ナトリウム2.4ｇ（0.1モル）を徐々
に加えた。撹拌し、水分を排除して80℃に熱
し、無水DMSO30ml中１，４；３，６−ジア
ンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−メタンスルホ
ネート11.2ｇ（0.05モル）溶液を滴下した。80
℃で24時間撹拌した後冷却し、未反応水素化ナ
トリウムを加水分解するために水を滴下し、つ
いで水100mlおよびクロロホルム200mlを加え
た。充分に撹拌し、クロロホルム相を分離し、
これを水200ml、1M水酸化ナトリウム水溶液
100mlおよび水100mlで順次振盪し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発をおこなつ
た。残渣をクロロホルム／エタノールから再結
晶させて５−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト11.5
ｇ（45ミリモル）を得た。分析値は以下のとお
りであつた。 m.p.107〜110℃：〔α〕25 D17.0（c2；クロロホル
ム） 元素分析 （C12H13ClO4）（256.68）： 【表】 ｃ ５−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイト
レート： 酢酸150mlおよび無水酢酸35ml中５−Ｏ−（４
−クロロフエニル）−１，４；３，６−ジアン
ヒドロ−Ｌ−イジツト13ｇ（50ミリモル）溶液
に、撹拌し10℃に冷却しながら氷酢酸50mlおよ
び無水酢酸12.5ml中65％硝酸3.5ml溶液を１時
間で滴下し、徐々に室温まで加温しながら一晩
撹拌した。クロロホルムおよび水をそれぞれ
250mlずつ加え、撹拌し、クロロホルム相を分
離し、これを水250mlで洗浄した。無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発させ
た。油状残渣をエタノールから再結晶させて５
−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレー
ト13.3ｇ（44ミリモル）を得た。分析結果は次
のとおりであつた。 m.p.76〜77℃：〔α〕25 D41.4（c2；クロロホル
ム） 元素分析 （C12H12ClNO6）（301.63）： 【表】 実施例 ２ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト
−２−ナイトレート−５−ニコチネート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート： 酢酸800mlおよび無水酢酸280ml中１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト62ｇ
（0.42モル）溶液に、撹拌し、８〜10℃に冷却
しながら、95％硝酸（密度1.5）18.5ｇ（0.42モ
ル）、酢酸400mlおよび無水酢酸100mlよりなる
混合物を滴下し、12時間撹拌した。これを水
3.5で希釈し、炭酸水素ナトリウムを徐々に
加えて中和し、クロロホルム1000mlで５回抽出
し、クロロホルム抽出液を蒸発させ、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下でほぼ乾固させ
た。こうして得たモノナイトレートとジナイト
レートの混合物をエーテル250mlに溶解し、水
100mlで10回抽出した。水相はモノナイトレー
ト（Rf＝0.47；シリカゲル仕上げプレート、ク
ロロホルム／メタノール＝９／１）を含有して
おり、ジナイトレート（Rf＝0.75）はエーテル
相中に残つた。水相を塩化ナトリウムで飽和
し、クロロホルム200mlで５回抽出し、減圧下
でクロロホルム抽出液を蒸発させて無色油の形
態にある１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−
イジツト−２−ナイトレート32.1ｇ（0.17モ
ル）を得た。これはさらに精製することなく以
後のエステル化に用いた。 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 無水ピリジン150ml、１，４；３，６−ジア
ンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレート
9.5ｇ（50ミリモル）およびニコチン酸クロリ
ド7.7ｇ（55ミリモル）よりなる混合物を水分
を排除して20℃24時間撹拌した。減圧（10ミリ
バール）下でピリジンを蒸発させ、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で再び
蒸発させ、残渣を沸騰クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出液を蒸発させ無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、メタノールから再結晶さ
せて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジ
ツト−２−ナイトレート−５−ニコチネート
11.8ｇ（40ミリモル）を得た。分析結果は次の
とおりであつた。 m.p.81〜83℃；〔α〕25 D111（c2；クロロホル
ム） 元素分析 （C12H12N2O7）（296.24）： 【表】 実施例 ３ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト
−２−ナイトレート−５−ニコチネート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−５−ニコチネート： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−メタンスルホネート（実施例1a）
に従つて製造）45ｇ（0.2モル）、ニコチン酸ナ
トリウム32ｇ（0.22モル）および無水ジメチル
ホルミアミド500mlよりなる混合物を150℃で15
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水200ml
に溶解し、活性炭５ｇを加え、ろ過した。ろ液
を希水酸化ナトリウム水溶液でPH８〜９に調節
し、クロロホルム200mlで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出液を合わせ、0.25M塩酸200mlで
３回抽出し、塩酸抽出液を合わせ、クロロホル
ム200mlで洗浄し、減圧下で蒸発し、エタノー
ル／クロロホルムで共沸乾燥した。残渣をエタ
ノール／イソプロパノールから再結晶させて
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト
−５−ナイトレートヒドロクロリド結晶17.4ｇ
（60.6ミリモル）を得た。分析結果は次のとお
りであつた。 m.p.148〜150℃：〔α〕25 D52.6（c10；水）） 元素分析 （C12H13NO5・xHCl）（287.70） 【表】 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 95％硝酸50ml中尿素3.5ｇ（58ミリモル）溶
液に、撹拌し、−20℃に冷却しつつ、メタンス
ルホン酸30ml中１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジツト−５−ニコチネート（上記ａ）
で得たヒドクロリドの遊離塩基）14ｇ（56ミリ
モル）を滴下し、−20℃で１時間撹拌し、氷水
200mlに注下し、冷却しつつ、水200mlに溶解し
た水酸化ナトリウム65ｇを滴下した。炭酸水素
ナトリウムを加えて中和を完結させ、クロロホ
ルム100mlで５回抽出した。抽出液を合わせ、
水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発して無色でゆつくりと固化
する油の形態にある１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレート−５−
ニコチネート10.8ｇ（36.5ミリモル）を得た。
これをクロロホルムに溶解し、塩酸中に通じて
エーテルでヒドロクロリドを析出させ、イソプ
ロパノール／エーテルから再結晶させた。 m.p.151〜152℃（分解）；〔α〕25 D77.2（c0.5；
エタノール） 元素分析 （C12H12N2O7・xHCl）
（332.69）： 【表】 実施例 ４ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ナイトレート−５−メタンスルホネー
ト： 酢酸200mlおよび無水酢酸75ml中１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−メタン
スルホネート（実施例1a）に従つて製造）22.4ｇ
（100ミリモル）溶液に、撹拌し10℃に冷却しつ
つ、酢酸100mlおよび無水酢酸25ml中95％硝酸4.5
ml（100ミリモル）溶液を滴下し、徐々に室温に
加温しながら４時間撹拌し、水1200mlを加え、炭
酸水素ナトリウムで少しづつ中和し、クロロホル
ム300mlで３回抽出した。クロロホルム抽出液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せ、クロロホルム／エーテルから再結晶させて
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト
−２−ナイトレート−５−メタンスルホネート
22.6ｇ（84ミリモル）を得た。 m.p.105〜106℃；〔α〕25 D91（c2.0；クロロホル
ム） 元素分析 （C7H11NO8S）（269.24）： 【表】 実施例 ５ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： ａ 硝酸による１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツトのエステル化： 無水ピリジン1500ml中１，４；３，６−ジア
ンヒドロ−Ｄ−グルシツト73ｇ（500ミリモル）
溶液を、撹拌し水分を排除し、10℃に冷却しつ
つ、全部で72ｇ（500ミリモル）のニコチン酸
クロリドと徐々に混和し、該酸クロリドの反応
が完結するまで（約８時間）50〜60℃で撹拌し
た。減圧下でピリジンを留去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH８に調節し、減圧下で
再び蒸発させ、残渣を沸騰クロロホルム400ml
で３回抽出した。クロロホルム抽出液を合せ、
500mlに濃縮し、水（＋１％エタノール）を移
動上層として用いた40段のクレイグ向流分配法
に供した。各フラクシヨンを薄層クロマトグラ
フ法（シリカゲルF254仕上げプレート、クロ
ロホルム／メタノール＝9/1）で分離し、その
各成分に従つて一緒にし、蒸発させた。以下に
示す各フラクシヨンからそれぞれの化合物を得
た。 フラクシヨン１〜３から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２，５−ジニコチネート（Rf＝0.49）
48.5ｇ（136ミリモル）。クロロホルム／エーテ
ルからの再結晶後のm.p：142〜144℃（文献値
（英国特許第1027891号）143.5〜144℃）。〔α〕
25 D30.0（c2.0、クロロホルム）（文献値：28.8；
クロロホルム）。元素分析（C18H16N2O6）
（356.34）： 【表】 フラクシヨン４〜14から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ニコチネート（Rf＝0.32）18.6ｇ
（74ミリモル）。クロロホルム／石油エーテルか
ら再結晶後のm.p：112〜113.5℃。〔α〕25 D69.8
（c2.0；クロロホルム）。元素分析
（C12H13NO5）（251.24）： 【表】 フラクシヨン15〜19から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−および５−ニコチネート混合物4.5
ｇ（18ミリモル）。 フラクシヨン20〜36から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−ニコチネート（Rf＝0.25）30.6ｇ
（122ミリモル）。クロロホルム／エーテルから
再結晶後のm.p.：84〜85.5℃。〔α〕25 D55.4
（c2.0；クロロホルム）。元素分析
（C12H13NO5）（251.24）： 【表】 なお、フラクシヨン37〜40は未反応の１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツトを
含んでいた。 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 酢酸300mlおよび無水酢酸70ml中１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−ニコ
チネート25ｇ（100ミリモル）溶液に、撹拌し
10℃に冷却しつつ、酢酸100ml中95％硝酸6.6ml
（150ミリモル）溶液を徐徐に滴下し、さらに同
温度で３時間撹拌した。これを水1500mlで希釈
し、炭酸水素ナトリウムを少しづつ加えて中和
し、酢酸エチル500mlで４回抽出した。抽出液
を合せ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させ、メタノール／水から再結晶させて１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−
２−ナイトレート−５−ニコチネート23.7ｇ
（80ミリモル）を得た。 m.p：107〜108.5℃；〔α〕25 D58.0（c2.0；クロ
ロホルム） 元素分析 （C12H12N2O7）（296.24） 【表】 実施例 ６ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ニコチネート−５−ナイトレート： 実施例5a）で得た１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト−２−ニコチネート12.5ｇ
（50ミリモル）を硝酸／無水酢酸／酢酸と反応さ
せ、クロロホルム／エーテルから再結晶させて
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト
−２−ニコチネート−５−ナイトレート10.7ｇ
（36ミリモル）を得た。 m.p.：54〜57℃；〔α〕25 D117.2（c2.0；クロロホ
ルム） 元素分析 （C12H12N2O7）（296.24）： 【表】 実施例 ７ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ニコチネート−５−ナイトレート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−および５−ナイトレート： 酢酸300mlおよび５無水酢酸70ml中１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト30ｇ
（200ミリモル）溶液に、撹拌し、８℃に冷却し
つつ、酢酸50ml中65％硝酸７ml（100ミリモル）
溶液を滴下し、４時間撹拌した。これを水1000
mlで希釈し、酢酸エチル500で３回抽出した。
抽出液を合わせ、撹拌しながら炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を少しづつ加えて中和した。酢酸エ
チル相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で約50mlまで濃縮した。この濃縮物
を、流出液としてトルエン／酢酸エチル（1/1）
を用いシリカゲル１Kgでカラムクロマトグラフ
法により分離した。 Rf＝0.26（シリカゲルF254仕上げプレート、
トルエン／酢酸エチル（1/1）のフラクシヨン
を減圧下で蒸発させ、エーテルから再結晶させ
て１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ナイトレート2.6ｇ（13.6ミリモル）
を得た。 m.p.：53〜55.5℃（文献（L.D.ヘイワード他
Can.J.Chem.，45，2191〜４（1967）値52〜
53℃；〔α〕25 D76.4（c2.0；クロロホルム）。元
素分析（C6H9NO6）（191.15）： 【表】 Rf＝0.20のフラクシヨンを減圧下で蒸発さ
せ、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させ
て１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−ナイトレート8.8ｇ（46ミリモル）
を得た。 m.p.86〜88℃（文献値89.5〜91℃）；〔α〕25 D
163.4（c2.0；クロロホルム） 元素分析 （C6H9NO6）（191.15） 【表】 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ニコチネート−５−ナイトレート： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−ナイトレートを実施例2b）と同様
の手法でピリジン中でニコチン酸クロリドと反
応させ、クロロホルム／エーテルから再結晶さ
せて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ニコチネート−５−ナイトレート
9.0ｇ（30.4ミリモル）を得た。 m.p.：55〜57℃ 〔α〕25 D117（c2；クロロホルム） 実施例 ８ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 酢酸100ml中１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ニコチネート10.3ｇ（41ミ
リモル）溶液に無水酢酸20mlおよび尿素0.6ｇを
加え、撹拌し10℃に冷却しつつ、酢酸20ml中96％
硝酸8.8ｇ（200ミリモル）を滴下し、室温で一晩
撹拌した。ついで、これを撹拌しながら氷水500
mlに注下し、0.5時間撹拌し、冷却しながら20％
水酸化ナトリウム水溶液500mlをついで炭酸水素
ナトリウムを加えて中和した。沈でん生成物をク
ロロホルムを加えることによつて溶液とした。こ
の混合物をクロロホルム200mlで４回抽出した。
抽出液を合わせ、水200mlで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて油状粗
生成物を得、これをイソプロパノールから、つい
でエタノールから再結晶させて精製した１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニツト−２−ナ
イトレート−５−ニコチネート10.3ｇ（34.8ミリ
モル）を得た。 m.p.：132〜134℃ 〔α〕25 D264.3（c0.5；クロロホルム） 元素分析（C12H12N2O7）（296.24）： 【表】 この発明の化合物の薬理学的性質を調べるに当
り、対照化合物として市販のイソソルビドジナイ
トレート（ISDN）、およびイソソルビドモノナ
イトレート（ISMN）（１，４；３，６−ジアン
ヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート）を
常に用いた。 冠動脈貫流増大効果は摘出されたモルモツトの
心臓（ランゲンドルフに従う摘出心臓、ブンガー
他Pflu¨ger's Archiv，353，317〜325（1975）に従
う方法）について調べた。30分後に定常状態にな
つてから、各心臓にそれぞれ25μｇ／mlの試験化
合物を含有するタイロード液各50mlを注入した。
各試験化合物は３個〜６個の心臓について試験し
た。 それぞれの場合について、変力性、貫流増大性
および心拍を調べた。表に示す値は初期値に対
する平均変化率（％）である。 表に示す測定値を比較すると、この発明の化
合物の冠動脈貫流増大効果はISMNよりも大きい
ことがわかる。この発明の化合物のいくつかは好
ましい変力性および心拍低下作用を示している。 【表】 ノルアドレナリン誘起収縮および塩化カリウム
誘起収縮の生じた摘出したラツト大動脈について
鎖痙効果を調べた（ウエンデおよびパイパー、
Pflu¨nger's Archiv，320，1970，133〜141に従う
方法；およびステツペル、Naunyn−Scmiede
berg's Archiv of Pharmacology；Suppl.Vol.
308，1979，R18）。ここでも対照化合物として
ISDNおよびISMNを選んだ。 表中には痙縮を50％抑制するに必要な試験化
合物のモル濃度（ED50値）を示してある。この
発明の化合物の鎖痙効果はISMNよりも良好で、
またいくつかはISDNよりも良好である。 【表】 脈管内投与による麻酔化モルモツトについてこ
の発明の化合物の血圧降下性をISDNおよび
ISMNとともに調べた。表に示した値はこの発
明の化合物はそのほとんどがISMNより効果的で
あり、実施例2b および5b の化合物やISDNと
類似していることを示している。 【表】 【表】 実施例5b）の化合物の変力性および心拍数低
下効果を十二指腸内投与によつて体重2.5〜3.5Kg
のモングレル猫についてさらに調べた。猫はクロ
ラロース−ウレタン混合物（ウレタン1.2ｇ／Kg
＋クロラロース40mg／Kg腹腔内投与）で麻酔化し
た。この猫は気管カニユーレを通して自然呼吸し
た。左心室にカテーテルチツプマノメータを設置
するために頚動脈を用いた。注入の目的に頚静脈
を用いた。大腿動脈を介してカテーテルを下行大
動脈中に挿入し、血圧記録計（Statham P23Db）
に接続した。心拍数をパルス周波数測定装置（ヒ
ユーゴ・ザツクス・エレクトロニツク社製）で左
心室圧信号から記録した。十二指腸ループを開腹
術により露出した。試験化合物は直接管口に注入
した。 表に示す値から、この発明の化合物の血圧降
下作用はISDNよりも良好であることがわかる。 【表】 平均値＋標準誤差（６匹の猫群）
この発明の化合物のいくつかについて急性毒性
を調べるために、各化合物を生理食塩水中で塩酸
塩の形態で雌のNMRI−アルビノマウスにそれ
ぞれ100ml／Kgおよび200mg／Kgの割合で静脈内投
与した。各化合物は一投与当り少なくとも三匹に
対して注入した。最大量投与後でも死亡しなかつ
た場合はそれ以上の投与はおこなわなかつた。疑
問が生じた場合には、同一投与量をもつてさらに
少なくとも３匹について実験をくり返した。投与
後24時間以内の死亡率を観察した。 表に、測定した死亡率およびそれから計算し
たLD50範囲を示す。 【表】
ンスルホニル基またはニコチノイル基）で示され
る２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシツトモノナイトレート化合物並び
にＲがニコチノイル基におけるその生理学的に許
容できる酸付加塩に関する。 これら化合物の基本構造はエピ化によつて相互
に転化し得る立体異性１，４；３，６−ジアンヒ
ドロヘキシツト、すなわち式 で示される１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−
イジツト（イソイジド）（ここでは、２位および
５位の各OH基はエキソ形をとつている）および
式 で示される１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツト（イソソルビド）（これは、２位にエ
キソ方向に立ち上がつたOH基および５位にエン
ド方向に立ち上がつたOH基を持つている。した
がつて、２位および５位に異なる置換基が存在す
る場合２つの異性体が存在する。）のいずれか一
方からなる。 また、いくつかの化合物の基本構造は式 で示される１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
マンニツト（イソマンニド）からなり、これはエ
ンド方向に立ち上がつた２つのOH基を持つてい
る。 グルシツト誘導体と対比してみるとイジツトお
よびマンニツト誘導体の場合は、２位および５位
の置換基の間には差はない。２位のＣ原子は分子
を180゜回転させることによつて５位のＣ原子とな
るからであり、これら誘導体の場合には置換基に
ついて５位とか２位とかいう必要はない。しかし
ながら、個々の化合物の構造を一般式とよりよく
対比させるために、イソイジド誘導体をこの明細
書では５−Ｏ位置換イソイジド誘導体と呼ぶこと
とする。これらは立体配置の逆転を伴なつて親核
置換反応によつて例えば５−Ｏ−アルキルスルホ
ニルイソソルビドまたは５−Ｏアリールスルホニ
ルイソソルビドから得ることができるからであ
る。 １，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトの立
体異性についての簡単な概要がJ.A.ミルズ
（Mills）によつてアドバーンシズ・イン・カーボ
ハイドレート・ケミストリー、10 １〜53（1955）
に示されている。 この発明は初めに述べた２−Ｏおよび５−Ｏ置
換１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトモノ
ナイトレートの製造方法および薬剤組成物にも関
するものである。 １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト（１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビ
ツトとも呼ばれる）のナイトレート（すなわち２
−モノナイトレートおよび５−モノナイトレート
ばかりでなく２，５−ジナイトレートも）は例え
ば米国特許第3886186号に記載されている。これ
らナイトレート、特にジナイトレート（これは薬
剤として市販されている）は血行力学的、血管拡
張性および抗狭心症性効果を有する薬理学的活性
物質であり、特に冠状動脈不全や狭心症の治療に
用いられている。 さらに、米国特許第3886186号には、イソソル
ビドの５−アセテート−２−ナイトレート、２−
アセテート−５−ナイトレート、２−エチレート
−５−ナイトレート、５−ナイトレート−２−ス
ルフアメート、２−カルバメート−５−ナイトレ
ートおよび５−カルバメート−２−ナイトレー
ト、さらには相応するプロピオネート、ブチレー
ト、イソブチレート、カプロエートおよびベンゾ
エートモノナイトレートが示されている。 さらにまた、イソイジド、イソソルビドおよび
イソマンニドのモノナイトレートのｐ−トルエン
スルホン酸エステルも知られている（Can.J.
Chem.，45，2191〜2194（1967）参照。しかしな
がら、これら化合物の赤外線吸収スペクトルだけ
が詳しく記されているだけであり、これら化合物
の薬理学的性質については何も知られていない。 イソソルビド、イソマンニドおよびイソイジド
のジナイトレートおよびモノナイトレートの動態
薬理学についてはボガエルトおよびロツセルによ
つてNaunyn−Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol.，275，339（1972）に記載されてい
る。 しかしながら、上記ナイトレートは不快な副作
用特に頭痛を引き起すことが知られている。ま
た、モノナイトレートは例えばイソソルビドジナ
イトレート（ISDN）よりも再吸収性がわるい。
さらにイソソルビド、イソマンニドおよびイソイ
ジドのジナイトレートは爆発性であるのでその製
造および取扱いには特別の予防措置を講じなけれ
ばならない。 したがつて、活性スペクトル（範囲）が同じで
はあるが上記不利点のない新規な薬剤およびこの
ような薬剤の有効成分として使用できる新規な
１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトモノナ
イトレートに対する要求がなされている。 この発明は上記要求に答えるものであつて、新
規な化合物を提供するものである。 すなわち、この発明は一般式 で示される５−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレート、一般式 で示される５−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート、一般
式 で示される２−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト−５−ナイトレート、およ
び一般式 で示される５−Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート（上記
一般式（）〜（）において、Ｒはハロゲン置
換フエニル基、メタンスルホニル基またはニコチ
ノイル基）、並びにＲがニコチノイル基における
その生理学的に許容できる酸付加塩を提供するも
のである。 この発明の化合物は冠動脈流増大性、鎖痙性、
血圧降下性、筋変力作用陰性および心拍数低下性
等の効果を持つ。これら化合物は冠動脈症の処
置、狭心症性発作の処置および予防、心筋梗塞の
後処置、並びに心不全の処置に好適である。ま
た、この発明の化合物は治療範囲が良好であり、
経口的吸収が特に良好であり、また作用期間が長
い。さらに、これら化合物は末稍血流および脳血
流の改善をもたらす。 この発明の化合物は爆発性ではないので、その
製造および取扱いにおいて例えば公知のISDNの
場合よりもはるかに危険性が少ない。 １，４；３，６−ジアソヒドロヘキツトの基本
構造において、この発明の化合物は４個の不斉炭
素原子を持ち、光学活性の形態で存在する。出発
物質として、天然に存在する糖アルコールから容
易に得られるところの光学的に純粋な１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシツトが用いられてい
るからである。 この発明の化合物はエピ形の未置換１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシツトから、すなわち
Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソルビドおよびＤ−イ
ソマンニドから出発して以下に示す様々な径路で
製造できる。 前記一般式（）で示される化合物であつてＲ
がメタンスルホニル基またはニコチノイル基であ
るものを製造するための第１の方法は、まず相応
する１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトを
硝酸、硝化性酸、または硝酸と酢酸無水物／酢酸
との混合物で、場合に応じて尿素の存在下にエス
テル化することからなる。これによつて、相応す
るモノナイトレートおよびジナイトレートの混合
物が得られる。ジナイトレートの割合をできるだ
け低く抑えるために、硝酸とイソヘキシドとの割
合を後者１モルにつき前者が0.5ないし１モルと
なるようにすることが好ましい。得られたモノナ
イトレートとジナイトレートとの混合物をエーテ
ルで処理し、水で抽出すると、モノナイトレート
は水相から単離でき、一方不所望のジナイトレー
トはエーテル相中に完全に残る。イソソルビドを
エステル化した場合、反応生成物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフ法によつて分離する
ことが有利である。この分離方法によれば、ジナ
イトレートが完全に分離されるばかりでなく、２
種類のモノナイトレートすなわちイソソルビド５
（エンド）−ナイトレートおよびイソソルビド２
（エキソ）ナイトレートも相互に分離される。 ついで、相応する１，４；３，６−ジアンヒド
ロヘキシツトモノナイトレートを所望の酸クロリ
ド（メタンスルホン酸クロリドまたはニコチン酸
クロリド）と反応させて所望の化合物を得る。こ
の第１の方法によれば、例えば、１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツトを硝酸でエステル
化し、得られた１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツト−２−ナイトレートをニコチン酸ク
ロリドと反応させることによつて１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレー
ト−５−ニコチネートが得られる。 一般式（）で示される化合物であつてＲがメ
タンスルホニル基またはニコチノイル基であるも
のを製造するための第２の方法は、まず、相応す
る１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトを所
望の酸クロリド（メタンスルホン酸クロリドまた
はニコン酸クロリド）と反応させることからな
る。これによつて、相応するジエステルおよびモ
ノエステルの混合物が得られ、これを分別結晶、
分別抽出あるいはその他の手段で分離する。つい
で、所望のモノエステルを硝酸でエステル化して
所望の化合物を得る。 この第２の方法に従つて、例えば、１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツトから出発
してメタンスルホン酸クロリドと反応させると、
まず、１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−５−メタンスルホネートが生成し、これ
を硝酸、硝化性酸、または硝酸、氷酢酸および無
水酢酸の混合物と反応させると１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−ナイトレー
ト−５−メタンスルホネートが得られる。 一般式（）で示される化合物であつてＲがハ
ロフエニル基であるものを製造するためには、ま
ず、反応性イソヘキシドモノアシル化物好ましく
は（前記方法に準じて）イソヘキシドモノメタン
スルホネートまたはイソヘキシドモノトルエンス
ルホネートを製造し、これを例えばｐ−クロロフ
エノールナトリウム塩のような所望ハロフエノー
ルの適当な塩（これは相応するハロフエノールに
プロトン受容体例えば水素化ナトリウムを添加す
ることによつて反応過程のその場でも製造でき
る）と反応させて所望のハロフエニルエーテルを
得る。こうして得たイソヘキシドのハロフエニル
エーテルを、既述のように、硝酸でエステル化し
てモノナイトレートを得る。ハロフエニル基の硝
化を避けるために、このエステル化は好ましくは
０℃以下でおこなう。 上記エーテル化は昇温下に二極性非プロトン溶
媒例えばジメチルスルホキシドまたはグリコール
ジエーテル中でおこなうのが好ましく、典型的な
二分子的求核置換反応（SN２反応）に従つて生
じる。このタイプの反応は中心炭素原子上におけ
る立体配置の逆転を常に伴なう。この立体配置が
逆転（これは「反転」または「ワルデン反転」と
も呼ばれている）することが、アシル基が５位で
エンド方向に立ち上がつている１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルジツト−５−アシル誘導
体から、新たに導入されたハロフエニルエーテル
基がエンド位ではなくエキソ位に立ち上がつたエ
ーテル化１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イ
ジツト誘導体が常に得られる理由である。SN２
反応においてはこのようにワルデン反転が生じる
ので、相応する１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツトアシル化物から５位にエンド置換し
た１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
トエーテルが得られ、１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−マンニツトアシル化物から２位にエキ
ソ置換した１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツトエーテルが得られ、１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−エキソ−ア
シレートから２位にエンド置換した１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニツトエーテルが得
られるのである。 この第３の方法に従うと、一般式（）および
（）で示される化合物であつてＲがニコチノイ
ル基であるものも製造でき、その場合ニコチン酸
残基は相応するイソソルビドもしくはイソイジド
ナイトレートの２（エキソ）位もしくは５（エキ
ソ）位を占める。これら化合物を製造するには、
エンド方向に立ち上がつたメタンスルホニル基を
有するイソヘキシドメタンスルホネートを昇温下
に二極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中でニコチン酸の適当な塩例えばニコチン酸
ナトリウムによつてSN２反応に供する。この場
合も、置換位で立体配置の逆転が生じるが、ニコ
チン酸塩の求核力は立体的により強固に障害され
ているイソヘキシドエキソ−メタンスルホネート
をも置換するには不充分である。 こうして得られたイソヘキシドニコチネートを
既述のように硝酸でエステル化してイソヘキシド
ニコチネートナイトレートを得る。このようにし
て、例えば、１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ
−グルシツト−５−メタンスルホネートをジメチ
ルホルムアミド中150℃でニコチン酸ナトリウム
と反応させて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ
−イジツト−５−ニコチネートが得られ、ついで
これを硝酸でエステル化して所望の１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−５−ニコチネ
ート−２−ナイトレートが得られる。 一般式（）で示される化合物であつてＲがニ
コチノイル基であるものをその生理学的に許容で
きる塩に転化するためには、無機酸および鉱酸例
えばハロゲン化水素酸およびリン酸並びにカルボ
ン酸やスルホン酸のような有機酸例えばマロン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香
酸、クエン酸、アスコルビン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸を用いることができる。この酸付加
塩を塩基例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリ
ウムで注意深く処理すると遊離の塩基が再び単離
される。 この発明は薬剤組成物にも係り、これは通常の
担体および添加剤に加えてこの発明の化合物また
はその生理学的に許容できる塩のうちの少なくと
も１種を含んでいる。この組成物は人体に対す医
薬としておよび獣医薬として用いることができ
る。通常の担体としては、例えば、水、植物油、
ポリエチレングリコール、グリセリンエステル、
ゼラチン、炭化水素例えばラクトースまたはスタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセ
リンがある。通常の添加剤としては、例えば、防
腐剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、生理学
的に許容できる塩、緩衝剤、着色剤、風味剤、香
料がある。担体および添加剤はこの発明の化合物
が経腸、非経口、局所のいずれによつて投与され
るかによつて選択する。 この発明の化合物は他の活性物質例えばビタミ
ン類または市販の心循環剤とともに、さらに特に
β−受容体阻止物とともに投与することができ
る。 薬剤組成物の例 各５mgの活性物質を含有する各100mgの錠剤を
製造するために、以下の物質が必要とされる。 （） １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
ルシツト−２−ナイトレート−５−ニコチネー
ト（５ｇ） （） 微結晶セルロース（54ｇ） （） ラクトース（20ｇ） （） とうもろこしスターチ（20ｇ） （） コロイド状ケイ酸（0.5ｇ） （） ステアリン酸マグネシウム（0.5ｇ） （）〜（）の物質を10分間乾燥混合し、つ
いでこの混合物を物質（）および（）に加
え、さらに10分間混合し、得られた粉末を錠剤機
でプレスして各々100mgの錠剤を得る。 以下、実施例を記す。各実施例で得た化合物お
よび中間体は薬剤組成物用に特に好適なものであ
る。 実施例中の各略号は次の意味を表わす。 m.p.……融点（非修正） ｄ……密度 〔α〕25 D……25℃での光学回転、ナトリウムＤ
線光学回転値の次に、測定した溶液の濃度が示さ
れている。例えば、c2は濃度２ｇ／100ml溶液を
意味する。それぞれの溶媒は別々に示してある。 実施例 １ ５−Ｏ−（４−クロロフエニル）−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイト
レート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト、２−メタンスルホネート、５−メタンス
ルホネートおよび２，５−ジメタンスルホネー
ト： ピリジン24中の１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト4.82Kg（33モル）溶液に
水分を排除し、撹拌しながら−15℃〜−20℃に
冷却しつつ数時間かけてメタンスルホン酸クロ
リド3.1（40モル）を滴下した。その後冷却
することなくさらに15時間撹拌した。真空下で
ピリジンを留去し、油状残渣を水15に加え、
沸騰させ、冷却した。吸引ろ過し、水４で洗
浄し、結晶沈でんを乾燥して１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２，５−ジメ
タンスルホネート2.22Kg（7.34モル）を得た。
ろ液を、撹拌し水冷しながら水酸化ナトリウム
約1.5Kgで中和し、真空中約70℃で蒸発乾固し
た。乾燥残渣を全部で30のクロロホルムで連
続的に熱抽出し、抽出物を熱間ろ過した。この
抽出物を20℃で15時間放置し、結晶沈でんを吸
引ろ過し、２のクロロホルムで２回洗浄し、
乾燥して１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツト−５−メタンスルホネート2.3Kg
（10.26モル）を得た。ろ液を合わせて真空下で
蒸発させ、残渣をエタノール22に熱間溶解し
た。これを20℃で15時間放置し、結晶沈べんを
吸引ろ過し、３のエタノールで２回洗浄し、
乾燥して１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシツト−２−メタンスルホネート0.65Kg
（2.90モル）を得た。ろ液を蒸発させて後２者
の異性体モノメタンスルホネート混合物2.21Kg
（9.85モル）を得た。これはクロロホルムから
の再結およびエタノールからの再結を交互にく
りかえしおこなうことによつてさらに分離で
き、あるいはピリジン中でメタンスルホン酸ク
ロリドでエステル化することによつて１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２，
５−ジメタンスルホネートに完全に転化する。 再結晶後のメタンスルホネートの物性を次表
にまとめる。 【表】 【表】 ｂ ５−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト： 無水ジメチルスルホキシド（DMSO）70ml
中４−クロロフエノール13.0ｇ（0.1モル）溶
液に水素化ナトリウム2.4ｇ（0.1モル）を徐々
に加えた。撹拌し、水分を排除して80℃に熱
し、無水DMSO30ml中１，４；３，６−ジア
ンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−メタンスルホ
ネート11.2ｇ（0.05モル）溶液を滴下した。80
℃で24時間撹拌した後冷却し、未反応水素化ナ
トリウムを加水分解するために水を滴下し、つ
いで水100mlおよびクロロホルム200mlを加え
た。充分に撹拌し、クロロホルム相を分離し、
これを水200ml、1M水酸化ナトリウム水溶液
100mlおよび水100mlで順次振盪し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発をおこなつ
た。残渣をクロロホルム／エタノールから再結
晶させて５−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト11.5
ｇ（45ミリモル）を得た。分析値は以下のとお
りであつた。 m.p.107〜110℃：〔α〕25 D17.0（c2；クロロホル
ム） 元素分析 （C12H13ClO4）（256.68）： 【表】 ｃ ５−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイト
レート： 酢酸150mlおよび無水酢酸35ml中５−Ｏ−（４
−クロロフエニル）−１，４；３，６−ジアン
ヒドロ−Ｌ−イジツト13ｇ（50ミリモル）溶液
に、撹拌し10℃に冷却しながら氷酢酸50mlおよ
び無水酢酸12.5ml中65％硝酸3.5ml溶液を１時
間で滴下し、徐々に室温まで加温しながら一晩
撹拌した。クロロホルムおよび水をそれぞれ
250mlずつ加え、撹拌し、クロロホルム相を分
離し、これを水250mlで洗浄した。無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発させ
た。油状残渣をエタノールから再結晶させて５
−Ｏ（４−クロロフエニル）−１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレー
ト13.3ｇ（44ミリモル）を得た。分析結果は次
のとおりであつた。 m.p.76〜77℃：〔α〕25 D41.4（c2；クロロホル
ム） 元素分析 （C12H12ClNO6）（301.63）： 【表】 実施例 ２ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト
−２−ナイトレート−５−ニコチネート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート： 酢酸800mlおよび無水酢酸280ml中１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト62ｇ
（0.42モル）溶液に、撹拌し、８〜10℃に冷却
しながら、95％硝酸（密度1.5）18.5ｇ（0.42モ
ル）、酢酸400mlおよび無水酢酸100mlよりなる
混合物を滴下し、12時間撹拌した。これを水
3.5で希釈し、炭酸水素ナトリウムを徐々に
加えて中和し、クロロホルム1000mlで５回抽出
し、クロロホルム抽出液を蒸発させ、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下でほぼ乾固させ
た。こうして得たモノナイトレートとジナイト
レートの混合物をエーテル250mlに溶解し、水
100mlで10回抽出した。水相はモノナイトレー
ト（Rf＝0.47；シリカゲル仕上げプレート、ク
ロロホルム／メタノール＝９／１）を含有して
おり、ジナイトレート（Rf＝0.75）はエーテル
相中に残つた。水相を塩化ナトリウムで飽和
し、クロロホルム200mlで５回抽出し、減圧下
でクロロホルム抽出液を蒸発させて無色油の形
態にある１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−
イジツト−２−ナイトレート32.1ｇ（0.17モ
ル）を得た。これはさらに精製することなく以
後のエステル化に用いた。 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 無水ピリジン150ml、１，４；３，６−ジア
ンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレート
9.5ｇ（50ミリモル）およびニコチン酸クロリ
ド7.7ｇ（55ミリモル）よりなる混合物を水分
を排除して20℃24時間撹拌した。減圧（10ミリ
バール）下でピリジンを蒸発させ、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で再び
蒸発させ、残渣を沸騰クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出液を蒸発させ無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、メタノールから再結晶さ
せて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジ
ツト−２−ナイトレート−５−ニコチネート
11.8ｇ（40ミリモル）を得た。分析結果は次の
とおりであつた。 m.p.81〜83℃；〔α〕25 D111（c2；クロロホル
ム） 元素分析 （C12H12N2O7）（296.24）： 【表】 実施例 ３ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト
−２−ナイトレート−５−ニコチネート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−５−ニコチネート： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−メタンスルホネート（実施例1a）
に従つて製造）45ｇ（0.2モル）、ニコチン酸ナ
トリウム32ｇ（0.22モル）および無水ジメチル
ホルミアミド500mlよりなる混合物を150℃で15
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水200ml
に溶解し、活性炭５ｇを加え、ろ過した。ろ液
を希水酸化ナトリウム水溶液でPH８〜９に調節
し、クロロホルム200mlで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出液を合わせ、0.25M塩酸200mlで
３回抽出し、塩酸抽出液を合わせ、クロロホル
ム200mlで洗浄し、減圧下で蒸発し、エタノー
ル／クロロホルムで共沸乾燥した。残渣をエタ
ノール／イソプロパノールから再結晶させて
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト
−５−ナイトレートヒドロクロリド結晶17.4ｇ
（60.6ミリモル）を得た。分析結果は次のとお
りであつた。 m.p.148〜150℃：〔α〕25 D52.6（c10；水）） 元素分析 （C12H13NO5・xHCl）（287.70） 【表】 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 95％硝酸50ml中尿素3.5ｇ（58ミリモル）溶
液に、撹拌し、−20℃に冷却しつつ、メタンス
ルホン酸30ml中１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジツト−５−ニコチネート（上記ａ）
で得たヒドクロリドの遊離塩基）14ｇ（56ミリ
モル）を滴下し、−20℃で１時間撹拌し、氷水
200mlに注下し、冷却しつつ、水200mlに溶解し
た水酸化ナトリウム65ｇを滴下した。炭酸水素
ナトリウムを加えて中和を完結させ、クロロホ
ルム100mlで５回抽出した。抽出液を合わせ、
水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発して無色でゆつくりと固化
する油の形態にある１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイトレート−５−
ニコチネート10.8ｇ（36.5ミリモル）を得た。
これをクロロホルムに溶解し、塩酸中に通じて
エーテルでヒドロクロリドを析出させ、イソプ
ロパノール／エーテルから再結晶させた。 m.p.151〜152℃（分解）；〔α〕25 D77.2（c0.5；
エタノール） 元素分析 （C12H12N2O7・xHCl）
（332.69）： 【表】 実施例 ４ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ナイトレート−５−メタンスルホネー
ト： 酢酸200mlおよび無水酢酸75ml中１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−メタン
スルホネート（実施例1a）に従つて製造）22.4ｇ
（100ミリモル）溶液に、撹拌し10℃に冷却しつ
つ、酢酸100mlおよび無水酢酸25ml中95％硝酸4.5
ml（100ミリモル）溶液を滴下し、徐々に室温に
加温しながら４時間撹拌し、水1200mlを加え、炭
酸水素ナトリウムで少しづつ中和し、クロロホル
ム300mlで３回抽出した。クロロホルム抽出液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せ、クロロホルム／エーテルから再結晶させて
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト
−２−ナイトレート−５−メタンスルホネート
22.6ｇ（84ミリモル）を得た。 m.p.105〜106℃；〔α〕25 D91（c2.0；クロロホル
ム） 元素分析 （C7H11NO8S）（269.24）： 【表】 実施例 ５ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： ａ 硝酸による１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツトのエステル化： 無水ピリジン1500ml中１，４；３，６−ジア
ンヒドロ−Ｄ−グルシツト73ｇ（500ミリモル）
溶液を、撹拌し水分を排除し、10℃に冷却しつ
つ、全部で72ｇ（500ミリモル）のニコチン酸
クロリドと徐々に混和し、該酸クロリドの反応
が完結するまで（約８時間）50〜60℃で撹拌し
た。減圧下でピリジンを留去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH８に調節し、減圧下で
再び蒸発させ、残渣を沸騰クロロホルム400ml
で３回抽出した。クロロホルム抽出液を合せ、
500mlに濃縮し、水（＋１％エタノール）を移
動上層として用いた40段のクレイグ向流分配法
に供した。各フラクシヨンを薄層クロマトグラ
フ法（シリカゲルF254仕上げプレート、クロ
ロホルム／メタノール＝9/1）で分離し、その
各成分に従つて一緒にし、蒸発させた。以下に
示す各フラクシヨンからそれぞれの化合物を得
た。 フラクシヨン１〜３から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２，５−ジニコチネート（Rf＝0.49）
48.5ｇ（136ミリモル）。クロロホルム／エーテ
ルからの再結晶後のm.p：142〜144℃（文献値
（英国特許第1027891号）143.5〜144℃）。〔α〕
25 D30.0（c2.0、クロロホルム）（文献値：28.8；
クロロホルム）。元素分析（C18H16N2O6）
（356.34）： 【表】 フラクシヨン４〜14から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ニコチネート（Rf＝0.32）18.6ｇ
（74ミリモル）。クロロホルム／石油エーテルか
ら再結晶後のm.p：112〜113.5℃。〔α〕25 D69.8
（c2.0；クロロホルム）。元素分析
（C12H13NO5）（251.24）： 【表】 フラクシヨン15〜19から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−および５−ニコチネート混合物4.5
ｇ（18ミリモル）。 フラクシヨン20〜36から： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−ニコチネート（Rf＝0.25）30.6ｇ
（122ミリモル）。クロロホルム／エーテルから
再結晶後のm.p.：84〜85.5℃。〔α〕25 D55.4
（c2.0；クロロホルム）。元素分析
（C12H13NO5）（251.24）： 【表】 なお、フラクシヨン37〜40は未反応の１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツトを
含んでいた。 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 酢酸300mlおよび無水酢酸70ml中１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−ニコ
チネート25ｇ（100ミリモル）溶液に、撹拌し
10℃に冷却しつつ、酢酸100ml中95％硝酸6.6ml
（150ミリモル）溶液を徐徐に滴下し、さらに同
温度で３時間撹拌した。これを水1500mlで希釈
し、炭酸水素ナトリウムを少しづつ加えて中和
し、酢酸エチル500mlで４回抽出した。抽出液
を合せ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させ、メタノール／水から再結晶させて１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−
２−ナイトレート−５−ニコチネート23.7ｇ
（80ミリモル）を得た。 m.p：107〜108.5℃；〔α〕25 D58.0（c2.0；クロ
ロホルム） 元素分析 （C12H12N2O7）（296.24） 【表】 実施例 ６ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ニコチネート−５−ナイトレート： 実施例5a）で得た１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシツト−２−ニコチネート12.5ｇ
（50ミリモル）を硝酸／無水酢酸／酢酸と反応さ
せ、クロロホルム／エーテルから再結晶させて
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト
−２−ニコチネート−５−ナイトレート10.7ｇ
（36ミリモル）を得た。 m.p.：54〜57℃；〔α〕25 D117.2（c2.0；クロロホ
ルム） 元素分析 （C12H12N2O7）（296.24）： 【表】 実施例 ７ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツ
ト−２−ニコチネート−５−ナイトレート： ａ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−および５−ナイトレート： 酢酸300mlおよび５無水酢酸70ml中１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト30ｇ
（200ミリモル）溶液に、撹拌し、８℃に冷却し
つつ、酢酸50ml中65％硝酸７ml（100ミリモル）
溶液を滴下し、４時間撹拌した。これを水1000
mlで希釈し、酢酸エチル500で３回抽出した。
抽出液を合わせ、撹拌しながら炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を少しづつ加えて中和した。酢酸エ
チル相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で約50mlまで濃縮した。この濃縮物
を、流出液としてトルエン／酢酸エチル（1/1）
を用いシリカゲル１Kgでカラムクロマトグラフ
法により分離した。 Rf＝0.26（シリカゲルF254仕上げプレート、
トルエン／酢酸エチル（1/1）のフラクシヨン
を減圧下で蒸発させ、エーテルから再結晶させ
て１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ナイトレート2.6ｇ（13.6ミリモル）
を得た。 m.p.：53〜55.5℃（文献（L.D.ヘイワード他
Can.J.Chem.，45，2191〜４（1967）値52〜
53℃；〔α〕25 D76.4（c2.0；クロロホルム）。元
素分析（C6H9NO6）（191.15）： 【表】 Rf＝0.20のフラクシヨンを減圧下で蒸発さ
せ、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させ
て１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−ナイトレート8.8ｇ（46ミリモル）
を得た。 m.p.86〜88℃（文献値89.5〜91℃）；〔α〕25 D
163.4（c2.0；クロロホルム） 元素分析 （C6H9NO6）（191.15） 【表】 ｂ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ニコチネート−５−ナイトレート： １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−５−ナイトレートを実施例2b）と同様
の手法でピリジン中でニコチン酸クロリドと反
応させ、クロロホルム／エーテルから再結晶さ
せて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ニコチネート−５−ナイトレート
9.0ｇ（30.4ミリモル）を得た。 m.p.：55〜57℃ 〔α〕25 D117（c2；クロロホルム） 実施例 ８ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネート： 酢酸100ml中１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ニコチネート10.3ｇ（41ミ
リモル）溶液に無水酢酸20mlおよび尿素0.6ｇを
加え、撹拌し10℃に冷却しつつ、酢酸20ml中96％
硝酸8.8ｇ（200ミリモル）を滴下し、室温で一晩
撹拌した。ついで、これを撹拌しながら氷水500
mlに注下し、0.5時間撹拌し、冷却しながら20％
水酸化ナトリウム水溶液500mlをついで炭酸水素
ナトリウムを加えて中和した。沈でん生成物をク
ロロホルムを加えることによつて溶液とした。こ
の混合物をクロロホルム200mlで４回抽出した。
抽出液を合わせ、水200mlで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて油状粗
生成物を得、これをイソプロパノールから、つい
でエタノールから再結晶させて精製した１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニツト−２−ナ
イトレート−５−ニコチネート10.3ｇ（34.8ミリ
モル）を得た。 m.p.：132〜134℃ 〔α〕25 D264.3（c0.5；クロロホルム） 元素分析（C12H12N2O7）（296.24）： 【表】 この発明の化合物の薬理学的性質を調べるに当
り、対照化合物として市販のイソソルビドジナイ
トレート（ISDN）、およびイソソルビドモノナ
イトレート（ISMN）（１，４；３，６−ジアン
ヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート）を
常に用いた。 冠動脈貫流増大効果は摘出されたモルモツトの
心臓（ランゲンドルフに従う摘出心臓、ブンガー
他Pflu¨ger's Archiv，353，317〜325（1975）に従
う方法）について調べた。30分後に定常状態にな
つてから、各心臓にそれぞれ25μｇ／mlの試験化
合物を含有するタイロード液各50mlを注入した。
各試験化合物は３個〜６個の心臓について試験し
た。 それぞれの場合について、変力性、貫流増大性
および心拍を調べた。表に示す値は初期値に対
する平均変化率（％）である。 表に示す測定値を比較すると、この発明の化
合物の冠動脈貫流増大効果はISMNよりも大きい
ことがわかる。この発明の化合物のいくつかは好
ましい変力性および心拍低下作用を示している。 【表】 ノルアドレナリン誘起収縮および塩化カリウム
誘起収縮の生じた摘出したラツト大動脈について
鎖痙効果を調べた（ウエンデおよびパイパー、
Pflu¨nger's Archiv，320，1970，133〜141に従う
方法；およびステツペル、Naunyn−Scmiede
berg's Archiv of Pharmacology；Suppl.Vol.
308，1979，R18）。ここでも対照化合物として
ISDNおよびISMNを選んだ。 表中には痙縮を50％抑制するに必要な試験化
合物のモル濃度（ED50値）を示してある。この
発明の化合物の鎖痙効果はISMNよりも良好で、
またいくつかはISDNよりも良好である。 【表】 脈管内投与による麻酔化モルモツトについてこ
の発明の化合物の血圧降下性をISDNおよび
ISMNとともに調べた。表に示した値はこの発
明の化合物はそのほとんどがISMNより効果的で
あり、実施例2b および5b の化合物やISDNと
類似していることを示している。 【表】 【表】 実施例5b）の化合物の変力性および心拍数低
下効果を十二指腸内投与によつて体重2.5〜3.5Kg
のモングレル猫についてさらに調べた。猫はクロ
ラロース−ウレタン混合物（ウレタン1.2ｇ／Kg
＋クロラロース40mg／Kg腹腔内投与）で麻酔化し
た。この猫は気管カニユーレを通して自然呼吸し
た。左心室にカテーテルチツプマノメータを設置
するために頚動脈を用いた。注入の目的に頚静脈
を用いた。大腿動脈を介してカテーテルを下行大
動脈中に挿入し、血圧記録計（Statham P23Db）
に接続した。心拍数をパルス周波数測定装置（ヒ
ユーゴ・ザツクス・エレクトロニツク社製）で左
心室圧信号から記録した。十二指腸ループを開腹
術により露出した。試験化合物は直接管口に注入
した。 表に示す値から、この発明の化合物の血圧降
下作用はISDNよりも良好であることがわかる。 【表】 平均値＋標準誤差（６匹の猫群）
この発明の化合物のいくつかについて急性毒性
を調べるために、各化合物を生理食塩水中で塩酸
塩の形態で雌のNMRI−アルビノマウスにそれ
ぞれ100ml／Kgおよび200mg／Kgの割合で静脈内投
与した。各化合物は一投与当り少なくとも三匹に
対して注入した。最大量投与後でも死亡しなかつ
た場合はそれ以上の投与はおこなわなかつた。疑
問が生じた場合には、同一投与量をもつてさらに
少なくとも３匹について実験をくり返した。投与
後24時間以内の死亡率を観察した。 表に、測定した死亡率およびそれから計算し
たLD50範囲を示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、Ｒはハロゲン置換フエニル基、メタ
ンスルホニル基またはニコチノイル基）で示され
る２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシツトモノナイトレート化合物およ
びＲがニコチノイル基である場合におけるその生
理学的に許容できる酸付加塩。 ２ 式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジ
ツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその塩。 ３ 式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物およびその塩。 ４ 式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される２−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−５−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物およびその塩。 ５ 式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マン
ニツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物およびその塩。 ６ ５−Ｏ−（４−クロロフエニル）−１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−２−ナイ
トレートである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツ
ト−２−ナイトレート−５−ニコチネートである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ナイトレート−５−メタンスルホネー
トである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
ツト−２−ナイトレート−５−ニコチネートであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ニコチネート−５−ナイトレートで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マン
ニツト−２−ナイトレート−５−ニコチネートで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マン
ニツト−２−ナイトレート−５−メタンスルホネ
ートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ 一般式 で示される２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，
６−ジアンヒドロヘキシツトモノナイトレート化
合物であつてＲがメタンスルホニル基またはニコ
チノイル基であるものを製造する方法であつて、
(A)Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソルビドまたはＤ−
イソマンニドをメタンスルホン酸クロリドまたは
ニコチン酸クロリドを用いて相応するモノ−Ｏ−
アシル−１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツ
トに転化し、(B)該モノ−Ｏ−アシル−１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシツトまたはこれに酸
を付加して得られる塩を硝酸もしくは硝化性酸、
または硝酸および氷酢酸／無水酢酸の混合物でエ
ステル化して相応する２−Ｏまたは５−Ｏ−アシ
ル化１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトモ
ノナイトレートを得ることを特徴とする方法。 １４ 一般式 で示される２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，
６−ジアンヒドロヘキシツトモノナイトレート化
合物であつてＲがメタンスルホニル基またはニコ
チノイル基であるものを製造する方法であつて、
(a)Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソルビドまたはＤ−
イソマンニドを硝酸もしくは硝化性酸、または硝
酸および氷酢酸／無水酢酸の混合物と反応させて
相応する１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツ
トモノナイトレートを得、(b)ついでこれをメタン
スルホン酸クロリドまたはニコチン酸クロリドと
反応させて相応する２−Ｏ−または５−Ｏ−アシ
ル化１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトモ
ノナイトレートを得ることを特徴とする方法。 １５ 一般式 で示される２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，
６−ジアンヒドロヘキシツトモノナイトレート化
合物であつてＲがハロフエニル基であるものを製
造する方法であつて、（A′）Ｌ−イソイジド、Ｄ
−イソソルビドまたはＤ−イソマンニドをスルホ
ン酸クロリドを用いて相応するモノ−Ｏ−アシル
−１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシツトに転
化し、（B′）これを昇温下で二極性非プロトン溶
媒の存在下にハロゲン置換フエノールの反応性塩
と反応させることによつて立体配置の反転を伴な
つて相応する１，４；３，６−ジアンヒドロヘキ
シツトハロフエニルエーテルに転化し、（C′）し
かる後、これを硝酸もしくは硝化性酸、または硝
酸および氷酢酸／無水酢酸の混合物と反応させて
相応する２−Ｏまたは５−Ｏ置換１，４；３，６
−ジアンヒドロヘキシツトモノナイトレートを得
ることを特徴とする方法。 １６ 式【式】または 【式】で示される化合物であつ てＲがニコチノイル基であるもの製造する方法で
あつて、Ｄ−イソソルビドまたはＤ−イソマンニ
ドをスルホン酸クロリドを用いて１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−５−アシレー
トまたは１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マ
ンニツト−２−アシレートに転化し、ついでこれ
をニコチン酸塩と昇温下、二極性非プロトン溶媒
中で反応させることによつて立体配置の反転を伴
なつて相応する１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツト−５−ニコチネートまたは１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−ニ
コチネートに転化し、しかる後これを、硝酸もし
くは硝化性酸、または硝酸および無水酢酸／酢酸
の混合物でエステル化して相応する１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−５−ニコチネ
ート−２−ナイトレートまたは１，４；３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシツト−２−ニコチネー
ト−５−ナイトレートを得ることを特徴とする方
法。 １７ 一般式 （ここで、Ｒはハロゲン置換フエニル基、メタ
ンスルホニル基またはニコチノイル基）で示され
る２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシツトモノナイトレート化合物およ
びＲがニコチノイル基である場合におけるその生
理学的に許容できる酸付加塩を有効成分とする冠
動脈流増大剤組成物。 １８ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジ
ツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１７項
記載の組成物。 １９ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１７
項記載の組成物。 ２０ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される２−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−５−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１７
項記載の組成物。 ２１ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マン
ニツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１７
項記載の組成物。 ２２ 化合物が５−Ｏ−（４−クロロフエニル）−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−
２−ナイトレートである特許請求の範囲第１７項
記載の組成物。 ２２ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツト−２−ナイトレート−５−ニコチネ
ートである特許請求の範囲第１７項記載の組成
物。 ２４ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート−５−メタン
スルホネートである特許請求の範囲第１７項記載
の組成物。 ２５ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート−５−ニコチ
ネートである特許請求の範囲第１７項記載の組成
物。 ２６ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ニコチネート−５−ナイト
レートである特許請求の範囲第１７項記載の組成
物。 ２７ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート−５−ニコチ
ネートである特許請求の範囲第１７項記載の組成
物。 ２８ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート−５−メタン
スルホネートである特許請求の範囲第１７項記載
の組成物。 ２９ 一般式 （ここで、Ｒはハロゲン置換フエニル基、メタ
ンスルホニル基またはニコチノイル基）で示され
る２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシツトモノナイトレート化合物およ
びＲがニコチノイル基である場合におけるその生
理学的に許容できる酸付加塩を有効成分とする鎮
痙剤組成物。 ３０ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジ
ツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第２９項
記載の組成物。 ３１ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第２９
項記載の組成物。 ３２ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される２−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−５−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第２９
項記載の組成物。 ３３ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マン
ニツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第２９
項記載の組成物。 ３４ 化合物が５−Ｏ−（４−クロロフエニル）−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−
２−ナイトレートである特許請求の範囲第２９項
記載の組成物。 ３５ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツト−２−ナイトレート−５−ニコチネ
ートである特許請求の範囲第２９項記載の組成
物。 ３６ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート−５−メタン
スルホネートである特許請求の範囲第２９項記載
の組成物。 ３７ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート−５−ニコチ
ネートである特許請求の範囲第２９項記載の組成
物。 ３８ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ニコチネート−５−ナイト
レートである特許請求の範囲第２９項記載の組成
物。 ３９ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート−５−ニコチ
ネートである特許請求の範囲第２９項記載の組成
物。 ４０ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート−５−メタン
スルホネートである特許請求の範囲第２９項記載
の組成物。 ４１ 一般式 （ここで、Ｒはハロゲン置換フエニル基、メタ
ンスルホニル基またはニコチノイル基）で示され
る２−Ｏおよび５−Ｏ置換１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシツトモノナイトレート化合物およ
びＲがニコチノイル基である場合におけるその生
理学的に許容できる酸付加塩を有効成分とする血
圧降下剤組成物。 ４２ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジ
ツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第４１項
記載の組成物。 ４３ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第４１
項記載の組成物。 ４４ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される２−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シツト−５−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第４１
項記載の組成物。 ４５ 化合物およびその塩が式 （ここで、Ｒは既述のとおり）で示される５−
Ｏ置換１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マン
ニツト−２−ナイトレートおよびその生理学的に
許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第４１
項記載の組成物。 ４６ 化合物が５−Ｏ−（４−クロロフエニル）−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジツト−
２−ナイトレートである特許請求の範囲第４１項
記載の組成物。 ４７ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジツト−２−ナイトレート−５−ニコチネ
ートである特許請求の範囲第４１項記載の組成
物。 ４８ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート−５−メタン
スルホネートである特許請求の範囲第４１項記載
の組成物。 ４９ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ナイトレート−５−ニコチ
ネートである特許請求の範囲第４１項記載の組成
物。 ５０ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシツト−２−ニコチネート−５−ナイト
レートである特許請求の範囲第４１項記載の組成
物。 ５１ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート−５−ニコチ
ネートである特許請求の範囲第４１項記載の組成
物。 ５２ 化合物が１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−マンニツト−２−ナイトレート−５−メタン
スルホネートである特許請求の範囲第４１項記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE3028289A DE3028289C2 (de) | 1980-07-25 | 1980-07-25 | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5753488A JPS5753488A (en) | 1982-03-30 |
| JPS637549B2 true JPS637549B2 (ja) | 1988-02-17 |
Family
ID=6108129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56116322A Granted JPS5753488A (en) | 1980-07-25 | 1981-07-24 | 2-o and 5-o substituted 1,4;3,6- dianhydrohexitol mononitrate compound, manufacture and drug composition |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01262171A (ja) * | 1988-04-13 | 1989-10-19 | Nec Corp | プリンタ |
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| ES2142773B1 (es) | 1998-10-07 | 2001-01-01 | Lacer Sa | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida. |
| EP2149576A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-02-03 | Lacer, S.A. | Isosorbide Nitrates having vasodilating activity |
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- 1980-07-25 DE DE3028289A patent/DE3028289C2/de not_active Expired
-
1981
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- 1981-07-08 CA CA000381314A patent/CA1184916A/en not_active Expired
- 1981-07-13 ES ES503920A patent/ES503920A0/es active Granted
- 1981-07-20 US US06/285,407 patent/US4364953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-24 JP JP56116322A patent/JPS5753488A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01262171A (ja) * | 1988-04-13 | 1989-10-19 | Nec Corp | プリンタ |
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