JPS6042792B2 - ピリドキシン誘導体及びその製法並びに医薬組成物 - Google Patents
ピリドキシン誘導体及びその製法並びに医薬組成物Info
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- JPS6042792B2 JPS6042792B2 JP52017634A JP1763477A JPS6042792B2 JP S6042792 B2 JPS6042792 B2 JP S6042792B2 JP 52017634 A JP52017634 A JP 52017634A JP 1763477 A JP1763477 A JP 1763477A JP S6042792 B2 JPS6042792 B2 JP S6042792B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規ピリドキシン誘導体、その製法及びその
、人及び動物用医薬への適用に関する。
、人及び動物用医薬への適用に関する。
本発明の新規化合物は、下記の一般式（１）つてイソプ
ロピリデン基を形成し、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基
を表わすか、又はこれらが結合している窒素原子と一緒
になつて４員乃至８員の飽和ヘテロ環式基を形成し、こ
のヘテロ環式基は場合により第二のヘテロ原子として硫
黄、酸素又は窒素原子を含み、該窒素原子は場合により
有機基、特に未置換フェニル基又はハロゲン、トリフル
オルメチル、低級アルキル若しくは低級アルコキシ置換
分で置換されたフェニル基で置換されていてよく、ｎは
２又は３を表わす〕に相当する。アルキル基及びアルコ
キシ基は炭素原子数１２個まで、好ましくは６個まで、
特に４個までの低級基であるのが有利である。ハロゲン
は、塩素又は臭素であるのが有利である。有利なヘテロ
環式基はモルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ及びペリ
ジノである。本発明は、一般式（１）の化合物の、無機
酸又は有機酸との生理学的に許容しうる酸付加塩及び第
四級アンモニウム誘導体をも包含する。
ロピリデン基を形成し、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基
を表わすか、又はこれらが結合している窒素原子と一緒
になつて４員乃至８員の飽和ヘテロ環式基を形成し、こ
のヘテロ環式基は場合により第二のヘテロ原子として硫
黄、酸素又は窒素原子を含み、該窒素原子は場合により
有機基、特に未置換フェニル基又はハロゲン、トリフル
オルメチル、低級アルキル若しくは低級アルコキシ置換
分で置換されたフェニル基で置換されていてよく、ｎは
２又は３を表わす〕に相当する。アルキル基及びアルコ
キシ基は炭素原子数１２個まで、好ましくは６個まで、
特に４個までの低級基であるのが有利である。ハロゲン
は、塩素又は臭素であるのが有利である。有利なヘテロ
環式基はモルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ及びペリ
ジノである。本発明は、一般式（１）の化合物の、無機
酸又は有機酸との生理学的に許容しうる酸付加塩及び第
四級アンモニウム誘導体をも包含する。
本発明は、また、式（■）
のピリドキシン誘導体及び
〔式中ｘはハロゲン、例えば塩素を表わし、Ｒ３、Ｒ４
及びｎは前記のものを表わす〕のハロアルキルアミンを
縮合させて、一般式（１ａ）の化合物を作り、これを酸
で処理して下記の一般・式（Ｉｂ）の化合物に変えるこ
とを特徴とする、一般式（１）の化合物の製法にも関す
る；式（■）の化合物は、公知化合物であり、Ｗ．ＫＯ
ｒｙｔｎｉｋ及びＷ．Ｗｉｅｄｍａｎによつてその製造
方法が報告されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、１９
６２、”２５３１）。
及びｎは前記のものを表わす〕のハロアルキルアミンを
縮合させて、一般式（１ａ）の化合物を作り、これを酸
で処理して下記の一般・式（Ｉｂ）の化合物に変えるこ
とを特徴とする、一般式（１）の化合物の製法にも関す
る；式（■）の化合物は、公知化合物であり、Ｗ．ＫＯ
ｒｙｔｎｉｋ及びＷ．Ｗｉｅｄｍａｎによつてその製造
方法が報告されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、１９
６２、”２５３１）。
一般式（■）のハロアルキルアミンは公知化合物であり
、ＤＯｕｍｌａｓＣ．Ｋｒｉｅｓｅｌ及び０１ｅＧｉｓ
ｖ０１ｄ（Ｊ．Ｐｈａｒｒｒｌ．Ｓｃｉ．、１９６７、
５６巻３２７頁）及びＪ．ＢＯｕｒｄａｉｓ（Ｂｕｌｌ
．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．ｌ９６８、（８）、３２４
６）によつて報告された方法を使用して製造される。
、ＤＯｕｍｌａｓＣ．Ｋｒｉｅｓｅｌ及び０１ｅＧｉｓ
ｖ０１ｄ（Ｊ．Ｐｈａｒｒｒｌ．Ｓｃｉ．、１９６７、
５６巻３２７頁）及びＪ．ＢＯｕｒｄａｉｓ（Ｂｕｌｌ
．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．ｌ９６８、（８）、３２４
６）によつて報告された方法を使用して製造される。
化合物（１ａ）を生ずる縮合は、１０〜６鍾量％、好ま
しくは５鍾量％の濃度の、水酸化物、特にアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの濃水溶液の存在で
行なう。式（■）及び（■）の反応体を、この反応にお
ける化学量論的量で使用するのが有利であるが、この２
種の反応体の一方を過剰に使用することもできる。
しくは５鍾量％の濃度の、水酸化物、特にアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの濃水溶液の存在で
行なう。式（■）及び（■）の反応体を、この反応にお
ける化学量論的量で使用するのが有利であるが、この２
種の反応体の一方を過剰に使用することもできる。
反応媒体の温度を５０乃至１００℃に保持するのが有利
である。この製造方法は、相間移動触媒を用いる不均質
媒体中でのオリジナル反応を使用する。
である。この製造方法は、相間移動触媒を用いる不均質
媒体中でのオリジナル反応を使用する。
触媒作用は、それぞれ一般式（■）のハロアルキルアミ
ンの二量体化及び分子内閉環から生ずる式：の第四級ア
ンモニウム塩によつて生ずる。
ンの二量体化及び分子内閉環から生ずる式：の第四級ア
ンモニウム塩によつて生ずる。
一般式（１ａ）の化合物の、一般式（Ｉｂ）の化合物へ
の変換は、水性媒体又は無水媒体中で２０乃至１００℃
の温度で無機酸又は有機酸で処理することによつて行な
われる。
の変換は、水性媒体又は無水媒体中で２０乃至１００℃
の温度で無機酸又は有機酸で処理することによつて行な
われる。
次に、実施例に基づいて本発明の化合物の製造方法を説
明する。
明する。
実施例１
５−〔（β−モルホリノエトキシ）−メチル〕−２●２
●８−トリメチルー４Ｈ−１●３−ジオキソロ〔４・５
−ｃ〕−ピリジン（誘導体番号１）の製造；Ｒ１＋Ｒ２
＝イソプロピリデン、−ＮＲ２Ｒ４＝モルホリノ、ｎ＝
２．５０％水酸化ナトリウム溶液６０ｍ１中のＮ−（２
−クロルエチル）モルホリン及び５−ヒドロキシメチル
ー２・２・８−トリメチルー倶−１・３−ジオキソロ（
４・５−ｃ）−ピリジン塩酸塩２０ｆの混合物を激しく
攪拌しながら５時間１００℃に加熱する。
●８−トリメチルー４Ｈ−１●３−ジオキソロ〔４・５
−ｃ〕−ピリジン（誘導体番号１）の製造；Ｒ１＋Ｒ２
＝イソプロピリデン、−ＮＲ２Ｒ４＝モルホリノ、ｎ＝
２．５０％水酸化ナトリウム溶液６０ｍ１中のＮ−（２
−クロルエチル）モルホリン及び５−ヒドロキシメチル
ー２・２・８−トリメチルー倶−１・３−ジオキソロ（
４・５−ｃ）−ピリジン塩酸塩２０ｆの混合物を激しく
攪拌しながら５時間１００℃に加熱する。
次に、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。エー
テル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発乾個する。残渣をクロロホルムに溶かして得た溶液
をシリカの淵床上でろ過し、真空中で濃縮する。得られ
た油を２塩酸塩水和物に変える。
テル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発乾個する。残渣をクロロホルムに溶かして得た溶液
をシリカの淵床上でろ過し、真空中で濃縮する。得られ
た油を２塩酸塩水和物に変える。
エタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶すると、
白色結晶６．２０ダ（収率６５．６％）を生ずる。その
融点はケフラー（Ｋ６ｆｌＯｒ）のブロックで測定して
、２１６℃である。実施例２ ５−（〔３−（４−ｐ−クロルフェニルー１−ピペラジ
ニル）−プロポキシ〕−メチル）一２●２●８−トリメ
チルー４Ｈ−１・３−ジオキソロー〔４・５−ｃ〕ピリ
ジン（誘導体番号２）の製造；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピ
リデン、ＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−ク町レフエニルーピペラ
ジニル、ｎ＝３．５０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１
中の５−ヒドローキシメチルー２・２・８−トリメチル
ー心一１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジン塩酸
塩１０ｑ及び１−（３−ク山レプロピル）−４−ｐ−ク
ロルフエニルーピペラジン１４．１ｙの混合物を完全に
攪拌しながら６時間１００′Ｃに加熱する。
白色結晶６．２０ダ（収率６５．６％）を生ずる。その
融点はケフラー（Ｋ６ｆｌＯｒ）のブロックで測定して
、２１６℃である。実施例２ ５−（〔３−（４−ｐ−クロルフェニルー１−ピペラジ
ニル）−プロポキシ〕−メチル）一２●２●８−トリメ
チルー４Ｈ−１・３−ジオキソロー〔４・５−ｃ〕ピリ
ジン（誘導体番号２）の製造；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピ
リデン、ＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−ク町レフエニルーピペラ
ジニル、ｎ＝３．５０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１
中の５−ヒドローキシメチルー２・２・８−トリメチル
ー心一１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジン塩酸
塩１０ｑ及び１−（３−ク山レプロピル）−４−ｐ−ク
ロルフエニルーピペラジン１４．１ｙの混合物を完全に
攪拌しながら６時間１００′Ｃに加熱する。
反．応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリ
カ沖床上で沖過する。真空中で溶剤を蒸発させた後、得
られた油状生成物１４ｆを２塩酸塩水和物に変える。エ
タノールから再結晶して、白色結晶１２ｙ（収率５６％
）を得る。融点：１８８℃（ケフラープロツクで測定）
。実施例３ ３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチルー２ーメチルー
５−〔（β−モルホリノエトキシ）−ーメチル〕−ピリ
ジン（誘導体番号３）の製造；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．，ＮＲ
３Ｒ４＝モルホリ八ｎ＝２．９％ギ酸水溶液５００ｍＬ
中の５−〔（β−モルホリノエトキシ）−メチル〕−２
・２・８−トリメチルー倶−１●３−ジオキソロ（４●
５−ｃ）ピリジン１１．４ダの溶液を３時間１００℃に
加熱する。
クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリ
カ沖床上で沖過する。真空中で溶剤を蒸発させた後、得
られた油状生成物１４ｆを２塩酸塩水和物に変える。エ
タノールから再結晶して、白色結晶１２ｙ（収率５６％
）を得る。融点：１８８℃（ケフラープロツクで測定）
。実施例３ ３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチルー２ーメチルー
５−〔（β−モルホリノエトキシ）−ーメチル〕−ピリ
ジン（誘導体番号３）の製造；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．，ＮＲ
３Ｒ４＝モルホリ八ｎ＝２．９％ギ酸水溶液５００ｍＬ
中の５−〔（β−モルホリノエトキシ）−メチル〕−２
・２・８−トリメチルー倶−１●３−ジオキソロ（４●
５−ｃ）ピリジン１１．４ダの溶液を３時間１００℃に
加熱する。
冷却し、蒸発乾個した後、残渣を塩化ナトリウムの飽和
水溶液に取り、炭酸ナトリウムを添加して塩基性にし、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、シリカ淵床上で淵過し、蒸発乾個
する。得られた固体生成物を酢酸エチルから再結晶する
と、白色結晶５．５ｙ（収率：５６％）が生ずる。融点
は、ケフラープロツクで測定して９８℃である。実施例
４ ５−（〔３−（４−ｐ−クロルフェニルー１−ピペラジ
ニル）−プロポキシ〕−メチル）−３ーヒドロキシー４
−ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジン（誘導体番
号４）の製造；Ｒ１＝Ｒ２＝ＨｌＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−
クロルフエニルーピペラジニル、ｎ＝３．７０％酢酸１
００ｍＬ中の５−（〔３−（４−ｐ−クロルフェニルー
１−ピペラジニル）−プロポキシ〕−メチル）−２・２
・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５
−ｃ）ピリジン２塩酸塩水和物６ｙの溶液を６時間９０
℃に加熱する。
水溶液に取り、炭酸ナトリウムを添加して塩基性にし、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、シリカ淵床上で淵過し、蒸発乾個
する。得られた固体生成物を酢酸エチルから再結晶する
と、白色結晶５．５ｙ（収率：５６％）が生ずる。融点
は、ケフラープロツクで測定して９８℃である。実施例
４ ５−（〔３−（４−ｐ−クロルフェニルー１−ピペラジ
ニル）−プロポキシ〕−メチル）−３ーヒドロキシー４
−ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジン（誘導体番
号４）の製造；Ｒ１＝Ｒ２＝ＨｌＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−
クロルフエニルーピペラジニル、ｎ＝３．７０％酢酸１
００ｍＬ中の５−（〔３−（４−ｐ−クロルフェニルー
１−ピペラジニル）−プロポキシ〕−メチル）−２・２
・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５
−ｃ）ピリジン２塩酸塩水和物６ｙの溶液を６時間９０
℃に加熱する。
溶剤を真空中で蒸発すると、固体残渣が生じ、これを９
００のエタノールから再結晶すると、２塩酸塩水和物の
白色結晶２．６０ダ（収率：５０％）が生ずる（融点１
８６℃）。誘導体番号５ ５−〔（β−ジメチルアミノエトキシ）−メチル〕−２
・２・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４
・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１十Ｒ２＝イソプロピリデン；
Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結
晶、融点１９２゜Ｃ（エタノール）、例１と同様に製造
；収率２０％。
００のエタノールから再結晶すると、２塩酸塩水和物の
白色結晶２．６０ダ（収率：５０％）が生ずる（融点１
８６℃）。誘導体番号５ ５−〔（β−ジメチルアミノエトキシ）−メチル〕−２
・２・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４
・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１十Ｒ２＝イソプロピリデン；
Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結
晶、融点１９２゜Ｃ（エタノール）、例１と同様に製造
；収率２０％。
誘導体番号６５−〔（β−ジエチルアミノエトキシ）−
メチル〕一化−１・３−ジオキソロー（４・５一ｃ）ピ
リジンニＲ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン；Ｒ３＝Ｒ４＝
エチル；ｎ＝２．２塩酸塩：白色結晶、融点２００′Ｃ
（酢酸エチル／エタノール）例１と同様に製造：収率６
２％。
メチル〕一化−１・３−ジオキソロー（４・５一ｃ）ピ
リジンニＲ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン；Ｒ３＝Ｒ４＝
エチル；ｎ＝２．２塩酸塩：白色結晶、融点２００′Ｃ
（酢酸エチル／エタノール）例１と同様に製造：収率６
２％。
誘導体番号７５−〔２−（１−ピロリジニル）一エトキ
シ〕ーメチルー２●２・８−トリメチルー４Ｈ−１３−
ジオキソ（４・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプ
ロピリデンニＮＲ３Ｒ４＝ピロリジニル、ｎ＝２．２塩
酸塩水和物：白色結晶、融点１７０℃（イソプロパノー
ル）、例１と同様に製造；収率６５％、誘導体番号８５
−〔（β−ピペリジノエトキシ）−メチル〕一２・２・
８−トリメチルー化−１・３−ジオキソロ（４●５−ｃ
）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン；ＮＲ，Ｒ
４＝ピペリジノ、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、
融点１４３℃（エタノール）、例１と同様に製造；収率
２５％。
シ〕ーメチルー２●２・８−トリメチルー４Ｈ−１３−
ジオキソ（４・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプ
ロピリデンニＮＲ３Ｒ４＝ピロリジニル、ｎ＝２．２塩
酸塩水和物：白色結晶、融点１７０℃（イソプロパノー
ル）、例１と同様に製造；収率６５％、誘導体番号８５
−〔（β−ピペリジノエトキシ）−メチル〕一２・２・
８−トリメチルー化−１・３−ジオキソロ（４●５−ｃ
）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン；ＮＲ，Ｒ
４＝ピペリジノ、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、
融点１４３℃（エタノール）、例１と同様に製造；収率
２５％。
誘導体番号９５−（〔２−（４−フェニルー１−ピペラ
ジニル）一エトキシ〕−メチル）−２●２・８−トリメ
チルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジ
ンニＲ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、ＮＲ３Ｒ４＝４−
フエニルーピペラジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白
色結晶、融点２０６゜Ｃ（エタノール）、例２と同様に
製造；収率４２％。
ジニル）一エトキシ〕−メチル）−２●２・８−トリメ
チルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジ
ンニＲ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、ＮＲ３Ｒ４＝４−
フエニルーピペラジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白
色結晶、融点２０６゜Ｃ（エタノール）、例２と同様に
製造；収率４２％。
誘導体番号１０５−（〔２−（４−０−クロルフェニル
ー１ーピペラジニル）一エトキシ〕−メチルー）−２・
２・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・
５−ｃ）ピリジン、Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、Ｎ
Ｒ３Ｒ４＝４−０−クロルフエニルーピペラジニル；ｎ
＝２．゜２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１９０℃（エ
タノール）、例２と同様に製造；収率３６％、誘導体番
号１１５−（〔２−（４−ｍ−クロルフェニルー１−ピ
ペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２●２●８−ト
リメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）−
ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、ＮＲ３Ｒ４
＝４−ｍ−クロルフエニルーピペラジニル；ｎ＝２．２
塩酸塩水和物；白色結晶、融点２０８℃（エタノール）
、例２と同様に製造；収率５７．５％。
ー１ーピペラジニル）一エトキシ〕−メチルー）−２・
２・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・
５−ｃ）ピリジン、Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、Ｎ
Ｒ３Ｒ４＝４−０−クロルフエニルーピペラジニル；ｎ
＝２．゜２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１９０℃（エ
タノール）、例２と同様に製造；収率３６％、誘導体番
号１１５−（〔２−（４−ｍ−クロルフェニルー１−ピ
ペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２●２●８−ト
リメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）−
ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、ＮＲ３Ｒ４
＝４−ｍ−クロルフエニルーピペラジニル；ｎ＝２．２
塩酸塩水和物；白色結晶、融点２０８℃（エタノール）
、例２と同様に製造；収率５７．５％。
誘導体番号１２５−（〔２−（４−ｐ−クロルフェニル
ー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２・２
・８−トリメチルー胆−１・３−ジオキソロ（４・５−
ｃ）−ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、ＮＲ
３Ｒ４＝４−ｐ−クロルフエニルーピペラジニル；ｎ＝
２．２塩酸塩水和物：白色結晶、融点２１４℃（エタノ
ール）、例２と同様に製造；収率５２％誘導体番号１３ ５−（〔２−（４−ｍ−トリフルオルメチルフェニルー
１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２・２・
８−トリメチルー倶−１３−ジオキソロ（４・５−ｃ）
ピリジン、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，．ＮＲ３Ｒ４＝４−ｍ−ト
リフルオルメチルフエニルピペラジニル；ｎ＝２．２塩
酸塩水和物：白色結晶、融点１６８℃（酢酸エチル／エ
タノール）、例２と同様に製造、収率３１％、誘導体番
号１４ ５−（〔２−（４−ｐ−トリルー１−ピペラジニル）一
エトキシ〕−メチル）−２・２・８−トリメチルー心−
１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ
２＝イソプロピリデン；ＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−トリルー
ピペラジニル；ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融
点１７７℃（エタノール）、例２と同様に製造、収率４
４％。
ー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２・２
・８−トリメチルー胆−１・３−ジオキソロ（４・５−
ｃ）−ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、ＮＲ
３Ｒ４＝４−ｐ−クロルフエニルーピペラジニル；ｎ＝
２．２塩酸塩水和物：白色結晶、融点２１４℃（エタノ
ール）、例２と同様に製造；収率５２％誘導体番号１３ ５−（〔２−（４−ｍ−トリフルオルメチルフェニルー
１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２・２・
８−トリメチルー倶−１３−ジオキソロ（４・５−ｃ）
ピリジン、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，．ＮＲ３Ｒ４＝４−ｍ−ト
リフルオルメチルフエニルピペラジニル；ｎ＝２．２塩
酸塩水和物：白色結晶、融点１６８℃（酢酸エチル／エ
タノール）、例２と同様に製造、収率３１％、誘導体番
号１４ ５−（〔２−（４−ｐ−トリルー１−ピペラジニル）一
エトキシ〕−メチル）−２・２・８−トリメチルー心−
１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ
２＝イソプロピリデン；ＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−トリルー
ピペラジニル；ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融
点１７７℃（エタノール）、例２と同様に製造、収率４
４％。
誘導体番号１５５−（〔２−（４−０−メトキシフェニ
ルー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２・
２●８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・
５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、Ｎ
Ｒ３Ｒ４＝４−０−メトキシフエニルピペラジニル、ｎ
＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点２１６℃（エタ
ノール）、例２と同様に製造、収率１６％、誘導体番号
１６５−〔（１−ジメチルアミノメチルエトキシ）−メ
チル〕−２・２・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオ
キソロ（４・５−ｃ）ピリジンと５−〔（２−ジメチル
アノープロポキシ）−メチル〕−２・２・８−トリメチ
ルー■−１３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジンとの
混合物．２塩酸塩：白色結晶（酢酸エチル／エタノール
）、例１と同様に製造、収率３８％、誘導体番号１７ ５−〔（３−ジメチルアミノープロポキシ）ーメチル〕
−２２・８−トリメチルー倶一１●３−ジオキソロ（４
・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、
Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、ｎ＝３．２塩酸塩水和物；白色結
晶、融点２０８℃（イソプロパノール）、例１と同様に
製造、収率２９％。
ルー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２・
２●８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・
５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、Ｎ
Ｒ３Ｒ４＝４−０−メトキシフエニルピペラジニル、ｎ
＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点２１６℃（エタ
ノール）、例２と同様に製造、収率１６％、誘導体番号
１６５−〔（１−ジメチルアミノメチルエトキシ）−メ
チル〕−２・２・８−トリメチルー４Ｈ−１・３−ジオ
キソロ（４・５−ｃ）ピリジンと５−〔（２−ジメチル
アノープロポキシ）−メチル〕−２・２・８−トリメチ
ルー■−１３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジンとの
混合物．２塩酸塩：白色結晶（酢酸エチル／エタノール
）、例１と同様に製造、収率３８％、誘導体番号１７ ５−〔（３−ジメチルアミノープロポキシ）ーメチル〕
−２２・８−トリメチルー倶一１●３−ジオキソロ（４
・５−ｃ）ピリジン；Ｒ１＋Ｒ２＝イソプロピリデン、
Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、ｎ＝３．２塩酸塩水和物；白色結
晶、融点２０８℃（イソプロパノール）、例１と同様に
製造、収率２９％。
誘導体番号１８５−〔（β−ジメチルアミノエトキシ）
−メチル〕−３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチルー
２−メチルーピリジン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．．Ｒ３＝Ｒ４
＝メチル、ｎ＝２．２塩酸塩ヘミ水和物；淡黄色結晶、
融点１７０℃（エタノール）、例４と同様に製造、収率
７５％。
−メチル〕−３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチルー
２−メチルーピリジン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．．Ｒ３＝Ｒ４
＝メチル、ｎ＝２．２塩酸塩ヘミ水和物；淡黄色結晶、
融点１７０℃（エタノール）、例４と同様に製造、収率
７５％。
誘導体番号１９３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチル
ー２ーメチルー５−（〔２−（１−ピロリジニル）−エ
トキシ〕−メチル）−ピリリジン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，．
ＮＲ３Ｒ４＝ピロリジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；
象牙色結晶、融点１５７！′Ｃ（イソプロパノール）、
例４と同様に製造、収率４０％。
ー２ーメチルー５−（〔２−（１−ピロリジニル）−エ
トキシ〕−メチル）−ピリリジン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，．
ＮＲ３Ｒ４＝ピロリジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；
象牙色結晶、融点１５７！′Ｃ（イソプロパノール）、
例４と同様に製造、収率４０％。
誘導体番号２０
３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチルー２−メチルー
５−〔（β−ピペリジノエトキシ）ーメチル〕−ピリジ
ン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１−ＮＲ３Ｒ４＝ピペリジノ、ｎ＝
２．ベージユ色結晶、融点７６℃（エチルエーテル／メ
タノール）、例３と同様に製造、収率５０％。
５−〔（β−ピペリジノエトキシ）ーメチル〕−ピリジ
ン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１−ＮＲ３Ｒ４＝ピペリジノ、ｎ＝
２．ベージユ色結晶、融点７６℃（エチルエーテル／メ
タノール）、例３と同様に製造、収率５０％。
誘導体番号２１３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチル
ー２−メチルー５−（〔２−（４−フェニルー１−ピペ
ラジニル）一エトキシ〕−メチル）−ピリジン；Ｒ１＝
Ｒ２＝Ｈ．．ＮＲ３Ｒ４＝４−フエニルーピペラジニル
、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１６９℃（
エタノール）；例４と同様に製造、収率３５％。
ー２−メチルー５−（〔２−（４−フェニルー１−ピペ
ラジニル）一エトキシ〕−メチル）−ピリジン；Ｒ１＝
Ｒ２＝Ｈ．．ＮＲ３Ｒ４＝４−フエニルーピペラジニル
、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１６９℃（
エタノール）；例４と同様に製造、収率３５％。
誘導体番号２２５−（〔２−（４−０−クロルフェニル
ー１ーピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−３ーヒ
ドロキシー４−ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジ
ン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．．ＮＲ３Ｒ４＝４−０−クロルフ
エニルピペラジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物：白色結
晶、融点１７６℃（９５４エタノール）、例４と同様に
製造、収率４０％。
ー１ーピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−３ーヒ
ドロキシー４−ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジ
ン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．．ＮＲ３Ｒ４＝４−０−クロルフ
エニルピペラジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物：白色結
晶、融点１７６℃（９５４エタノール）、例４と同様に
製造、収率４０％。
誘導体番号２３５−（〔２−（４−ｍ−クロルフェニル
ー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−３−ヒ
ドロキシー４−ヒドロキシメチルー２−メチルピロリジ
ン）Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．ｓＮＲ３Ｒ４＝４−ｍ−クロルフ
エニルーピペラジニル、ｎ＝２．淡クリーム色結晶、融
点１１０℃（イソプロピルエーテル／酢酸エチル）、例
３と同様に製造、収率６９％。
ー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−３−ヒ
ドロキシー４−ヒドロキシメチルー２−メチルピロリジ
ン）Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ．ｓＮＲ３Ｒ４＝４−ｍ−クロルフ
エニルーピペラジニル、ｎ＝２．淡クリーム色結晶、融
点１１０℃（イソプロピルエーテル／酢酸エチル）、例
３と同様に製造、収率６９％。
誘導体番号２４
５−（〔２−（４−ｐ−クロルフェニルー１−ピペラジ
ニル）一エトキシ〕−メチル）−３ーヒドロキシー４−
ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジン；Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｈ．．ＮＲ３Ｒ４＝４−Ｐークロルフエニルーピペラ
ジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１８
６℃（エタノール）、例４と同様に製造、収率６５％。
ニル）一エトキシ〕−メチル）−３ーヒドロキシー４−
ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジン；Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｈ．．ＮＲ３Ｒ４＝４−Ｐークロルフエニルーピペラ
ジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１８
６℃（エタノール）、例４と同様に製造、収率６５％。
誘導体番号２５３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチル
ー２ーメチルー５−（〔２−（４−ｍ−トリフルオルメ
チルーフェニルー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メ
チル）−ピリジンニＲ１＝Ｒ２＝ＨｌＮＲ３Ｒ４＝４−
ｍ−トリフルオルメチルフエニルーピペラジニル、ｎ＝
２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１９８℃（９５ル
エタノール）、例４と同様に製造、収率７６％。
ー２ーメチルー５−（〔２−（４−ｍ−トリフルオルメ
チルーフェニルー１−ピペラジニル）一エトキシ〕−メ
チル）−ピリジンニＲ１＝Ｒ２＝ＨｌＮＲ３Ｒ４＝４−
ｍ−トリフルオルメチルフエニルーピペラジニル、ｎ＝
２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１９８℃（９５ル
エタノール）、例４と同様に製造、収率７６％。
誘導体番号２６３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチル
ー２ーメチルー５−（〔２−（４−ｐ−トリルー１−ピ
ペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−ピリジン；Ｒ１
＝Ｒ２＝Ｈ，．ＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−トリルーピペラジ
ニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１５６
℃（エタノール）、例４と同様に製造、収率６０％。
ー２ーメチルー５−（〔２−（４−ｐ−トリルー１−ピ
ペラジニル）一エトキシ〕−メチル）−ピリジン；Ｒ１
＝Ｒ２＝Ｈ，．ＮＲ３Ｒ４＝４−ｐ−トリルーピペラジ
ニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和物；白色結晶、融点１５６
℃（エタノール）、例４と同様に製造、収率６０％。
誘導体番号２７３−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチル
ー５一（〔２−（４−０−メトキシフェニルー１−ピペ
ラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２−メチｌ ルー
ピリジン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，．ＮＲ３Ｒ４＝４−０ーメ
トキシフエニルーピペラジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和
物）白色結晶、融点１８８゜Ｃ（エタノール）、例４と
同様に製造、収率４５％。
ー５一（〔２−（４−０−メトキシフェニルー１−ピペ
ラジニル）一エトキシ〕−メチル）−２−メチｌ ルー
ピリジン；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，．ＮＲ３Ｒ４＝４−０ーメ
トキシフエニルーピペラジニル、ｎ＝２．２塩酸塩水和
物）白色結晶、融点１８８゜Ｃ（エタノール）、例４と
同様に製造、収率４５％。
誘導体番号２８５−〔（１−ジメチルアミノメチルーエ
トキシ）−メチル〕−３−ヒドロキシー４−ヒドロキシ
メチルー２−メチルーピリジンと５一〔（２−ジメチル
アミノープロポキシ）−メチル〕−３−ヒドロキシー４
−ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジンとの混合物
；２塩酸塩ヘミ水和物；白色結晶（イソプロパノール）
、例３と同様に製造、収率６１％。
トキシ）−メチル〕−３−ヒドロキシー４−ヒドロキシ
メチルー２−メチルーピリジンと５一〔（２−ジメチル
アミノープロポキシ）−メチル〕−３−ヒドロキシー４
−ヒドロキシメチルー２−メチルーピリジンとの混合物
；２塩酸塩ヘミ水和物；白色結晶（イソプロパノール）
、例３と同様に製造、収率６１％。
以下に示す毒性及び薬理試験の結果は、本発明Ｄ化合物
の興味深い活性、特にそれらの鎮静作用反び末梢血管拡
張作用を示すものである。
の興味深い活性、特にそれらの鎮静作用反び末梢血管拡
張作用を示すものである。
従つて、本発明は、活性成分として、一般式（１）の化
合物又はその生理学的に許容しうる酸寸加塩又は第四級
アンモニウム誘導体を含むことを特徴とする、特に鎮静
及び末梢血管拡張作用を有する医薬を提供する。
合物又はその生理学的に許容しうる酸寸加塩又は第四級
アンモニウム誘導体を含むことを特徴とする、特に鎮静
及び末梢血管拡張作用を有する医薬を提供する。
Ｉ毒性試験
本発明の化合物は、極めて良好な許容性を有し、毒性が
低い。
低い。
静脈注射により、ミラー（Ｍｌｌｌｅｒ）及びタインタ
ー（Ｔａｉｎｔｅｒ）の方法を！使用して、マウスで測
定した、動物のＬＤ５Ｏ／２４１寺間／Ｋ９は、誘導体
番号１で２５０ｍｇ、誘導体番号２で３８ｍ９、誘導体
番号３で３１０ｍ９、誘導体番号４で１１５ｍ９、誘導
体番号５で７４ｍｇ、誘導体番号６で８９ｍｇ、誘導体
番号７で７９ｍｇ、誘導体番冫号８で７０ｍｇ、誘導体
番号９で４２ｍ９、誘導体番号１０で４３ｍ９、誘導体
番号１１で６１ｍｇ、誘導体番号１２て５５ｍｇ、誘導
体番号１３で４９ｍｇ、誘導体番号１４で６５ｍｇ、誘
導体番号１５で７４ｍ９、誘導体番号１６で８６ｍ９、
誘導体番号１７で７８ｍｇ、誘導体番号１８で３００３
ｍｇ、誘導体番号１９で１２５ｍｇ、誘導体番号２０で
１６０ｍｇ、誘導体番号２１で１２０ｍ９、誘導体番号
２２で６９ｍｇ、誘導体番号２３で３１ｍ９、誘導体番
号２４で６３ｍ９、誘導体番号２５で７４ｍ９、誘導体
番号２６で８７ｍ９、誘導体番号２７で５５ｍ９、誘導
体番号２８で２６６３ｍｇである。
ー（Ｔａｉｎｔｅｒ）の方法を！使用して、マウスで測
定した、動物のＬＤ５Ｏ／２４１寺間／Ｋ９は、誘導体
番号１で２５０ｍｇ、誘導体番号２で３８ｍ９、誘導体
番号３で３１０ｍ９、誘導体番号４で１１５ｍ９、誘導
体番号５で７４ｍｇ、誘導体番号６で８９ｍｇ、誘導体
番号７で７９ｍｇ、誘導体番冫号８で７０ｍｇ、誘導体
番号９で４２ｍ９、誘導体番号１０で４３ｍ９、誘導体
番号１１で６１ｍｇ、誘導体番号１２て５５ｍｇ、誘導
体番号１３で４９ｍｇ、誘導体番号１４で６５ｍｇ、誘
導体番号１５で７４ｍ９、誘導体番号１６で８６ｍ９、
誘導体番号１７で７８ｍｇ、誘導体番号１８で３００３
ｍｇ、誘導体番号１９で１２５ｍｇ、誘導体番号２０で
１６０ｍｇ、誘導体番号２１で１２０ｍ９、誘導体番号
２２で６９ｍｇ、誘導体番号２３で３１ｍ９、誘導体番
号２４で６３ｍ９、誘導体番号２５で７４ｍ９、誘導体
番号２６で８７ｍ９、誘導体番号２７で５５ｍ９、誘導
体番号２８で２６６３ｍｇである。
１薬理試験
この試験は、本発明の医薬の活性成分である化合物の活
性を示すものである。
性を示すものである。
１鎮静作用 ４（ａ）挙動
の試験 サミユエル●イルヴイン（ＳａｍｕｅｌＩｒ
ｗｉｎ）の方法（ＰｈＤｌ薬剤評価における動物及び臨
床薬学技術）を利用して、試験を行なつた。
の試験 サミユエル●イルヴイン（ＳａｍｕｅｌＩｒ
ｗｉｎ）の方法（ＰｈＤｌ薬剤評価における動物及び臨
床薬学技術）を利用して、試験を行なつた。
１６１］Ｖ間絶食したマウスに、本発明の誘導体を消化
管より３０ｍ９１ｋ９の投与量で１回投与した。
管より３０ｍ９１ｋ９の投与量で１回投与した。
マウスの挙動及び種々の生理学的パラメータ（体温、心
拍及び呼吸数）の試験により、これらの誘導体が明白な
鎮静作用及び筋弛緩作用を有することが判る。
拍及び呼吸数）の試験により、これらの誘導体が明白な
鎮静作用及び筋弛緩作用を有することが判る。
事実、５分目から自発運動活性の著しい減少、筋張力及
び敏しよう性の低 下、呼吸低下及び音及び環境に対する反応の低下がすべ
ての動物に認められる。
び敏しよう性の低 下、呼吸低下及び音及び環境に対する反応の低下がすべ
ての動物に認められる。
（ｂ）催眠剤に関する活性
本発明の化合物を、ペントバルビタール
ナトリウムの軽度催眠投与量を腹膜腔内に注射する前３
０分に、異なるマウス群に３０ｍ９１ｋ９の投与量で経
口投与する。
０分に、異なるマウス群に３０ｍ９１ｋ９の投与量で経
口投与する。
眠り込む動物の数、眠り込むに要する時間及び眠りの持
続時間を調べた。
続時間を調べた。
下記の第１表にまとめた結果は、対照動物に比べて、試
験化合物が明らかに相乗作用を有することを示 す。
験化合物が明らかに相乗作用を有することを示 す。
（ｃ）４プレート試験（ＢＯｉｓｓｉｅｒ，．ＳｉｍＯ
ｎ及びＡｒＯｎ．ｓＥｕｒＯｐＪ．ＯｆＰｈａｒｍａｃ
Ｏｌ．４、１９６８、１４５〜１５１）４枚の帯電プレ
ートを含む区間に入れた マウスに、電気ショックを与えるが、マウスを不規則に
走らせ、毎回一方のプレートから他方へ動かす。
ｎ及びＡｒＯｎ．ｓＥｕｒＯｐＪ．ＯｆＰｈａｒｍａｃ
Ｏｌ．４、１９６８、１４５〜１５１）４枚の帯電プレ
ートを含む区間に入れた マウスに、電気ショックを与えるが、マウスを不規則に
走らせ、毎回一方のプレートから他方へ動かす。
ｎ回の電気ショック後、マウスは動かな
くなつた。
得られた鎮静状態の程度は、処理されたマウスが隅で動
かなくなる前に与えられた電気ショックの回数ｎに比例
する一と考えられる。
かなくなる前に与えられた電気ショックの回数ｎに比例
する一と考えられる。
この方法で、３０ｍ９１ｋｇの投与量て経口投与したと
き、本発明の誘導体は１紛、４紛及び９紛後にショック
の回数ｎをかなりの％で増加することが判る。
き、本発明の誘導体は１紛、４紛及び９紛後にショック
の回数ｎをかなりの％で増加することが判る。
結果を第■表にまとめる。
，血管拡張作用２種の方法を使用して、
この作用を試験した。
この作用を試験した。
（ａ）エルゴタミンによつて誘導された壊痘に対する活
性。
性。
多量のエルゴミンを投与すると、直接血管平滑筋に作用
することによつて細動脈分肢の持続的血管痙皐を起し、
続いて、閉塞性動脈炎及び組織の仮死が起 り、これは主としてあまり良く血液が供給されない末端
（ラットの尾）に見られ、ある程度強いチアノーゼの形
をとり、続いて細胞破壊を起し、鎮痘になることさえあ る。
することによつて細動脈分肢の持続的血管痙皐を起し、
続いて、閉塞性動脈炎及び組織の仮死が起 り、これは主としてあまり良く血液が供給されない末端
（ラットの尾）に見られ、ある程度強いチアノーゼの形
をとり、続いて細胞破壊を起し、鎮痘になることさえあ る。
血管拡張作用を有する試験物質を投与すると、エルゴタ
ミンによつて起される血管収縮作用を交更又は抑制させ
ることができる。
ミンによつて起される血管収縮作用を交更又は抑制させ
ることができる。
ビーグルボツク（ＢｅｉｇｌｂＯｃｋ）の方法（Ａｒｃ
ｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．ＰｈａｒｍＯｃＯｌ．ｌ９６２
、２１７、４３０）を使用して、ラットについて試験を
実施した：対照動物に１１Ｅ］間毎日尾の基部にエルゴ
タミンーアドレナリンを注射する。
ｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．ＰｈａｒｍＯｃＯｌ．ｌ９６２
、２１７、４３０）を使用して、ラットについて試験を
実施した：対照動物に１１Ｅ］間毎日尾の基部にエルゴ
タミンーアドレナリンを注射する。
処理した群には、１２日間筋肉内に試験誘導体３０ｍ９
１ｋｇも投与する。動物を毎日観察し、エルゴタミンの
作用によつて生ずる変化を評価する；軽度のチアノーゼ （Ｃ１）、中程度のチアノーゼ（Ｃｍ）、強いチアノー
ゼ（Ｃｉ）及び壊痘（Ｇ）。
１ｋｇも投与する。動物を毎日観察し、エルゴタミンの
作用によつて生ずる変化を評価する；軽度のチアノーゼ （Ｃ１）、中程度のチアノーゼ（Ｃｍ）、強いチアノー
ゼ（Ｃｉ）及び壊痘（Ｇ）。
結果を下記の表にまとめるが、この表に
は前記の種々の症状を示す動聞のパーセンテージを時間
の函数として示す。
の函数として示す。
（ｂ）ラットの体の後半分の潅注
エチルウレタン１ｆＩｋｇの腹膜腔内注射 で麻酔
したラットについて試験を実施す る。
したラットについて試験を実施す る。
動物の腹部大動脈の重力によりリンゲ ル液の潅注を行
なう。液を下大静脈から回 収する。血流の増加を、ロ
ードを用いて滴 を集め、これをレコード針上に落して
、グ ラフとして記録することによつて測定す る。
なう。液を下大静脈から回 収する。血流の増加を、ロ
ードを用いて滴 を集め、これをレコード針上に落して
、グ ラフとして記録することによつて測定す る。
試験物質を３０Ｔｎ９１ｋ９の投与量で腹膜腔内
に投与する。
に投与する。
結果を下記の表にまとめる が、この表には各試験誘導
体について、達 成された血管拡張率及び生じた血管拡
張作 用の持続時間を示す。
体について、達 成された血管拡張率及び生じた血管拡
張作 用の持続時間を示す。
前記の毒性及び薬理試験から、本発明の化合物Ｚが高い
許容量と共に低い毒性を有し、重要な鎮静及び血管拡張
作用を有することが判る。
許容量と共に低い毒性を有し、重要な鎮静及び血管拡張
作用を有することが判る。
本発明の医薬は、経口投与には、錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、滴形又はシロツプ剤の形であつてよい。
ル剤、滴形又はシロツプ剤の形であつてよい。
直腸投与には、坐剤の形であつてよく、また非経口投与
には注射用溶液の形であつてよ”い。０．１９乃至５ｑ
の１投与単位は、有効成分を０．０１０ｙ乃至０．２５
０ｙを含み、１日の投与量は有効成分０．０１０ｙ乃至
１ｙを含むのが有利である。
には注射用溶液の形であつてよ”い。０．１９乃至５ｑ
の１投与単位は、有効成分を０．０１０ｙ乃至０．２５
０ｙを含み、１日の投与量は有効成分０．０１０ｙ乃至
１ｙを含むのが有利である。
本発明の医薬の若干の処方を以下に挙げるが、処方はこ
れに限定されるものではない。例Ａ乃至Ｆ Ａ糖衣錠 核 誘導体番号６０．０７５ｇ 砂糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオ
リン、澱粉、コーテング シエラツク、松脂、澱粉、ゼ
ラチン、蔗糖、タートラジンイエロー、Ｂ錠剤 誘導体番号９０．０５０ｙ 賦形剤；澱粉、デキストリン、水和シリカ、局方ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、Ｃ カプセル剤 誘導体番号１１０．１００ｙ 賦形剤：タルク、乳糖、ステアリ酸マグネシウムＤ シ
ロツプ剤 誘導体番号２１０．５００ｆ 賦形剤；甘味を付け、香料を入れる。
れに限定されるものではない。例Ａ乃至Ｆ Ａ糖衣錠 核 誘導体番号６０．０７５ｇ 砂糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオ
リン、澱粉、コーテング シエラツク、松脂、澱粉、ゼ
ラチン、蔗糖、タートラジンイエロー、Ｂ錠剤 誘導体番号９０．０５０ｙ 賦形剤；澱粉、デキストリン、水和シリカ、局方ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、Ｃ カプセル剤 誘導体番号１１０．１００ｙ 賦形剤：タルク、乳糖、ステアリ酸マグネシウムＤ シ
ロツプ剤 誘導体番号２１０．５００ｆ 賦形剤；甘味を付け、香料を入れる。
適量 １００ｍｔ
Ｅ坐剤誘導体番号１５０．１００ｆ 賦形剤；半合成トリグリセリド Ｆ注射用溶液 誘導体番号２６０．０５０ダ 等張液 適量 ５ｍ１本発明の
医薬は、その重要な鎮静及び血管拡張作用により、人及
び動物用医薬に使用することができる。
Ｅ坐剤誘導体番号１５０．１００ｆ 賦形剤；半合成トリグリセリド Ｆ注射用溶液 誘導体番号２６０．０５０ダ 等張液 適量 ５ｍ１本発明の
医薬は、その重要な鎮静及び血管拡張作用により、人及
び動物用医薬に使用することができる。
該医薬は、常用薬として感情の緊張を緩和するため鎮静
剤として有利に投与される。
剤として有利に投与される。
該医薬は、鎮静作用を示し、生理学的唾眠を促進する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）〔式中Ｒ
＿１及びＲ＿２は水素を表わすか、又は一緒になつてイ
ソプロピリデン基を形成し、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又
は異なり、低級アルキル基を表わすか、又はこれらが結
合している窒素原子と一緒になつて４員乃至５員の飽和
ヘテロ環式基を形成し、このヘテロ環式基は場合により
第二のヘテロ原子として硫黄、酸素又は窒素原子を含み
、該窒素原子は場合により未置換フェニル基又はハロゲ
ン、トリフルオルメチル、低級アルキル若しくは低級ア
ルコキシ置換分で置換されたフェニル基で置換されてい
てよく、ｎは２又は３を表わす〕のピリドキシン誘導体
及びその生理学的に許容しうる塩。 ２ ハロゲンが塩素又は臭素である特許請求の範囲第１
項記載のピリドキシン誘導体。 ３ ヘテロ環式基がモルホリノ基、ピペラジノ基、ピロ
リジノ基又はピペリジノ基である特許請求の範囲第１項
記又は第２項記載のピリドキシン誘導体。 ４ ５−〔（β−モルホリノ−エトキシ）−メチル〕−
２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・３−ジオキソロ（
４・５−ｃ）ピリジン及びその塩、５−｛〔３−（４−
ｐ−クロルフエニル−１−ピペラジニル）−プロポキシ
〕−メチル｝−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・３
−ジオキソロ（ ４・５−ｃ）−ピリジン及びその塩、
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−〔（β−モルホリノ−エトキシ）−メチル〕−ピリ
ジン及びその塩、５−｛〔３−（４−ｐ−クロルフエニ
ル−１−ピペラジニル）−プロポキシ〕−メチル｝−３
−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリ
ジン及びその塩、５−〔（β−ジメチルアミノ−エトキ
シ）−メチル〕−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・
３−ジオキソロ（４．５−ｃ）ピリジン及びその塩、５
−〔（β−ジメチルアミノ−エトキシ）−メチル〕−４
Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）ピリジン及びそ
の塩、５−（〔２−（１−ピロリジニル）−エトキシ〕
−メチル）−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・３−
ジオキソロ−（４・５−ｃ）ピリジン及びその塩、５−
〔（β−ピペリジノ−エトキシ）−メチル〕−２・２・
８−トリメチル−４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−
ｃ）ピリジン及びその塩、５−｛〔２−（４−フエニル
−１−ピペラジニル）−エトキシ〕−メチル｝−２・２
・８−トリメチル−４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５
−ｃ）ピリジン及びその塩、５−｛〔２−（４−ｏ−ク
ロルフエニル−１−ピペラジニル）−エトキシ〕−メチ
ル｝−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・３−ジオキ
ソロ（４・５−ｃ）−ピリジン及びその塩、５−｛〔２
−（４−ｍ−クロルフエニル−１−ピペラジニル）−エ
トキシ〕−メチル｝−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−
１・３−ジオキソロ−（４・５−ｃ）−ピリジン及びそ
の塩、５−｛〔２−（４−ｐ−クロルフエニル−１−ピ
ペラジニル）−エトキシ〕−メチル｝−２・２・８−ト
リメチル−４Ｈ−１・３−ジオキソロ−（４・５−ｃ）
−ピリジン及びその塩、５−｛〔２−（４−ｍ−トリフ
ルオルメチルフエニル−１−ピペラジニル）−エトキシ
〕−メチル｝−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・３
−ジオキソロ（４・５−ｃ）−ピリジン及びその塩、５
−｛〔２−（４−ｐ−トリル−１−ピペラジニル）−エ
トキシル〕−メチル｝−２・２・８−トリメチル−４Ｈ
−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）−ピリジン及びそ
の塩、５−｛〔２−（４−ｏ−メトキシフエニル−１−
ピペラジニル）−エトキシ〕−メチル｝−２・２・８−
トリメチル−４Ｈ−１・３−ジオキソロ−（４・５−ｃ
）−ピリジン及びその塩、５−〔（１−ジメチルアミノ
メチル−エトキシ）−メチル〕−２・２・８−トリメチ
ル−４Ｈ−１・３−ジオキソロ（４・５−ｃ）−ピリジ
ン及びその塩、５−〔（２−ジメチルアミノ−プロポキ
シ）−メチル〕−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・
３−ジオキソロ−（４・５−ｃ）−ピリジン及びその塩
、５−〔（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−メチル
〕−２・２・８−トリメチル−４Ｈ−１・３−ジオキソ
ロ（４・５−ｃ）−ピリジン及びその塩、５−〔（β−
ジメチルアミノ−エトキシ）−メチル〕−３−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン及び
その塩、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−
メチル−５−｛〔２−（１−ピロリジニル）−エトキシ
〕−メチル｝−ピリジン及びその塩、３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−〔（β−ピペ
リジノ−エトキシ）−メチル〕−ピリジン及びその塩、
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−｛〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）−エ
トキシ〕−メチル｝−ピリジン及びその塩、５−｛〔２
−（４−ｏ−クロルフエニル−１−ピペラジニル）−エ
トキシ〕−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−２−メチルピリジン及びその塩、５−｛〔２−
（４−ｍ−クロルフエニル−１−ピペラジニル）−エト
キシ〕−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−ピリジン及びその塩、５−｛〔２−
（４−ｐ−クロルフエニル−１−ピペラジニル）−エト
キシ〕−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−ピリジン及びその塩、３−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−｛〔２−
（４−ｍ−トリフルオルメチルフエニル−１−ピペラジ
ニル）−エトキシ〕−メチル｝−ピリジン及びその塩、
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
５−｛〔２−（４−ｐ−トリル−１−ピペラジニル）−
エトキシ〕−メチル｝−ピリジン及びその塩、３−ヒド
ロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−｛〔２−（４−ｏ
−メトキシフエニル−１−ピペリジニル）−エトキシ〕
−メチル｝−２−メチル−ピリジン及びその塩、５−〔
（１−ジメチルアミノメチル−エトキシ）−メチル〕−
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−
ピリジン及びその塩又は５−〔（２−ジメチルアミノ−
プロポキシ）−メチル〕−３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−ピリジン及びその塩である特
許請求の範囲第１項記載のピリドキシン誘導体。 ５ 一般式（ I ）：▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素を表わすか、又は一緒に
なつてイソプロピリデン基を形成し、Ｒ＿３及びＲ＿４
は同一又は異なり、低級アルキル基を表わすか、又はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて４員乃至８
員の飽和ヘテロ環式基を形成し、このヘテロ環式基は場
合により第二のヘテロ原子として硫黄、酸素又は窒素原
子を含み、該窒素原子は場合により未置換フェニル基又
はハロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル若しく
は低級アルコキシ置換分で置換されたフェニル基で置換
されていてよく、ｎは２又は３を表わす〕のピリドキシ
ン誘導体及びその生理学的に許容しうる塩を製造するた
め、式；▲数式、化学式、表等があります▼ のピリドキシン誘導体及び一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは
前記のものを表わす〕のハロアルキルアミンを縮合させ
て、Ｒ＿１及びＲ＿２が一緒になつてイソプロピリデン
基を表わす一般式（ I ）の化合物を作り、Ｒ＿１及び
Ｒ＿２が水素を表わす化合物を得たい場合には、酸で処
理することを特徴とするピリドキシン誘導体の製法。 ６ アルカリ金属水酸化物の濃水溶液の存在で縮合を実
施する特許請求の範囲第５項記載のピリドキシン誘導体
の製法。 ７ 縮合を５０乃至１００℃で行なう特許請求の範囲第
６項記載のピリドキシン誘導体の製法。 ８ 酸での処理を２０乃至１００℃で行なう特許請求の
範囲第５項乃至第７項の１に記載のピリドキシン誘導体
の製法。 ９ 生理学的に許容しうる賦形剤と共に、一般式（ I
）；▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）〔式
中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素を表わすか、又は一緒になっ
てイソプロピリデン基を形成し、Ｒ＿３及びＲ＿４は同
一又は異なり、低級アルキル基を表わすか、又はこれら
が結合している窒素原子と一緒になつて４員乃至８員の
飽和ヘテロ環式基を形成し、このヘテロ環式基は場合に
より第二のヘテロ原子として硫黄、酸素又は窒素原子を
含み、該窒素原子は場合により未置換フェニル基又はハ
ロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル若しくは低
級アルコキシ置換分で置換されたフェニル基で置換され
ていてよく、ｎは２又は３を表わす〕のピリドキシン誘
導体及びその生理学的に許容しうる塩を含むことを特徴
とする鎮静、催眠および血管拡張剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7604825A FR2341311A1 (fr) | 1976-02-20 | 1976-02-20 | Derives de la pyridoxine |
| FR7604825 | 1976-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52122375A JPS52122375A (en) | 1977-10-14 |
| JPS6042792B2 true JPS6042792B2 (ja) | 1985-09-25 |
Family
ID=9169423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52017634A Expired JPS6042792B2 (ja) | 1976-02-20 | 1977-02-19 | ピリドキシン誘導体及びその製法並びに医薬組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6042792B2 (ja) |
| BE (1) | BE851461A (ja) |
| DE (1) | DE2707135A1 (ja) |
| DK (1) | DK146509C (ja) |
| ES (1) | ES456048A1 (ja) |
| FR (1) | FR2341311A1 (ja) |
| GB (1) | GB1533954A (ja) |
| IE (1) | IE44696B1 (ja) |
| LU (1) | LU76787A1 (ja) |
| NL (1) | NL7701666A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0515517U (ja) * | 1991-07-31 | 1993-02-26 | 日本電気株式会社 | 一次放射器取付け構造 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2428640A1 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Parcor | Derives de pyridoxine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
| KR20250091282A (ko) * | 2022-10-21 | 2025-06-20 | 이더알엔에이 이뮤노테라피스 엔브이 | 이온화 가능 지질 |
-
1976
- 1976-02-20 FR FR7604825A patent/FR2341311A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-02-09 IE IE268/77A patent/IE44696B1/en unknown
- 1977-02-16 BE BE174953A patent/BE851461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-17 LU LU76787A patent/LU76787A1/xx unknown
- 1977-02-17 NL NL7701666A patent/NL7701666A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-18 DK DK69777A patent/DK146509C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DE DE19772707135 patent/DE2707135A1/de not_active Ceased
- 1977-02-18 GB GB6976/77A patent/GB1533954A/en not_active Expired
- 1977-02-18 ES ES456048A patent/ES456048A1/es not_active Expired
- 1977-02-19 JP JP52017634A patent/JPS6042792B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0515517U (ja) * | 1991-07-31 | 1993-02-26 | 日本電気株式会社 | 一次放射器取付け構造 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE44696L (en) | 1977-08-20 |
| GB1533954A (en) | 1978-11-29 |
| ES456048A1 (es) | 1978-02-16 |
| LU76787A1 (ja) | 1977-07-06 |
| DK146509C (da) | 1984-04-02 |
| FR2341311A1 (fr) | 1977-09-16 |
| BE851461A (fr) | 1977-08-16 |
| DK69777A (da) | 1977-08-21 |
| NL7701666A (nl) | 1977-08-23 |
| IE44696B1 (en) | 1982-02-24 |
| FR2341311B1 (ja) | 1979-10-05 |
| DK146509B (da) | 1983-10-24 |
| JPS52122375A (en) | 1977-10-14 |
| DE2707135A1 (de) | 1977-08-25 |
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