JPH01254665A - ジヒドロピリジン抗アレルギーおよび抗炎症剤 - Google Patents
ジヒドロピリジン抗アレルギーおよび抗炎症剤Info
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- JPH01254665A JPH01254665A JP1040148A JP4014889A JPH01254665A JP H01254665 A JPH01254665 A JP H01254665A JP 1040148 A JP1040148 A JP 1040148A JP 4014889 A JP4014889 A JP 4014889A JP H01254665 A JPH01254665 A JP H01254665A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P37/08—Antiallergic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
是業上辺且■公団
本発明は、ジヒドロピリジン類、特に、ヒトおよび動物
のアレルギーならびに炎症状態の治療に有用な一定の４
−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリ
ジン類に関する。
のアレルギーならびに炎症状態の治療に有用な一定の４
−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリ
ジン類に関する。
従来勿肢血
多くの１．４−ジヒドロピリジン類がこれまで、抗虚血
ならびに抗高血圧剤として開示されて来た。
ならびに抗高血圧剤として開示されて来た。
これらの化合物は、カルシウムの細胞内への移動を阻止
することができ、従って種々の心臓状態の治療または予
防に、あるいは抗高血圧剤として有効である（例えばＥ
Ｐ−Ａ−１００１８９参照）。しかしながら、本発明の
化合物は、有力で選択的な血小板活性化因子の拮抗物質
であって、そのためこれらは全く異なる領域で、すなわ
ち、各々喘息および関節炎のようなアレルギーおよび炎
症状態を治療するために、臨床的有用性を有する。
することができ、従って種々の心臓状態の治療または予
防に、あるいは抗高血圧剤として有効である（例えばＥ
Ｐ−Ａ−１００１８９参照）。しかしながら、本発明の
化合物は、有力で選択的な血小板活性化因子の拮抗物質
であって、そのためこれらは全く異なる領域で、すなわ
ち、各々喘息および関節炎のようなアレルギーおよび炎
症状態を治療するために、臨床的有用性を有する。
血小板活性化因子（ＰＡＦ） １−０−アル−トルー
２＝アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリ
ン）は、エーテルリン脂質であり、その構造は１９７９
年にはじめて明らかにされた。このものは、多くのｍｌ
炎症細胞、血小板および腎臓によって産生され、これか
ら放出されそしてこれらと相互作用する。強力を血小板
凝集活性に加えて、ＰＡＦは、直接、またはトロンボキ
サン＾２またはロイコトリエン類のような他の強力な媒
介物質の放出によって誘発される広範囲にわたる生物学
的活性を示す。
２＝アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリ
ン）は、エーテルリン脂質であり、その構造は１９７９
年にはじめて明らかにされた。このものは、多くのｍｌ
炎症細胞、血小板および腎臓によって産生され、これか
ら放出されそしてこれらと相互作用する。強力を血小板
凝集活性に加えて、ＰＡＦは、直接、またはトロンボキ
サン＾２またはロイコトリエン類のような他の強力な媒
介物質の放出によって誘発される広範囲にわたる生物学
的活性を示す。
試験管内では、ＰＡＦは、好中球の移動および凝集なら
びにそこからのｍ織用傷酵素および酵素ラジカルの放出
を刺激する。これらの活性は、それが炎症およびアレル
ギー反応において重要な役割を演することと一致する生
体内でのＰＡＦの作用に寄与している。従って、皮肉Ｐ
ＡＦはアレルゲンへの暴露によって起こるアレルギー性
皮膚反応と比較できる、付随する痛み、炎症細胞の集積
および増大した血管透過性を伴なう炎症反応をひき起こ
すことが示された。同様に、喘息においてアレルゲンに
より誘発されるり、性の気管支収縮および慢性の炎症反
応の両方を、ｌ）計の気管内投与によって模１疑するこ
とができる。従って、ＰＡＦの作用に拮抗し、そしてそ
の結果ＰＡＲによる媒介物質（メディユーター）の放出
をも妨げる薬剤は、喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およ
びじんま疹のような種々のアレルギー、炎症および分泌
過多状態の治療に臨床的有用性を有するであろう。
びにそこからのｍ織用傷酵素および酵素ラジカルの放出
を刺激する。これらの活性は、それが炎症およびアレル
ギー反応において重要な役割を演することと一致する生
体内でのＰＡＦの作用に寄与している。従って、皮肉Ｐ
ＡＦはアレルゲンへの暴露によって起こるアレルギー性
皮膚反応と比較できる、付随する痛み、炎症細胞の集積
および増大した血管透過性を伴なう炎症反応をひき起こ
すことが示された。同様に、喘息においてアレルゲンに
より誘発されるり、性の気管支収縮および慢性の炎症反
応の両方を、ｌ）計の気管内投与によって模１疑するこ
とができる。従って、ＰＡＦの作用に拮抗し、そしてそ
の結果ＰＡＲによる媒介物質（メディユーター）の放出
をも妨げる薬剤は、喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およ
びじんま疹のような種々のアレルギー、炎症および分泌
過多状態の治療に臨床的有用性を有するであろう。
上記のことに加えて、ＰＡＦは多くの他の医学的状態に
包含されるものとして結びつけられて来た。
包含されるものとして結びつけられて来た。
例えば、全身性低血圧、肺高血圧および増大した肺血管
透過性により特徴づけられる循環性ショツクにおいては
、症状はＰＡＦの注入により模擬することができる。こ
のことは、ＶａＴＱしているＰＡＦ水準が内毒素注入に
よって増大させられることを示す証拠と一緒になって、
ＰＡＦが一定の形のショツクにおける主たる媒介物質で
あることを示している。ＰＡＦを２０ ２００ｐｍｏ１
Ｋｇ−’ＩＩ＋ｉｎ−’の用量でラットに静脈内注入す
るｋ、その結果、胃の粘膜に広い出血性のびらんの形成
が起こり、従って、ＰＡＦは、これまでに開示された最
も有力な胃潰瘍発生物質であって、その内因性放出が一
定の形の胃潰瘍化の基になるかまたは一因となると考え
られる。乾瑠は、皮膚の病変により特徴づけられる炎症
性ならびに増殖性疾患である。ＰＡＦは、炎症前駆物質
であり、軟石患者の病変した板状鱗屑から単離されて、
ＰＡＦが乾廚という疾病において役割をもっことが示さ
れた。そして最後に、次第に増える証拠は、心臓血管病
におけるＰＡＦに対する強力な病態生理学的役割を支持
する。すなわちアンギナ患者における最近の研究は、Ｐ
ＡＦが心房整調（ａｔｒｉａｌｐａｃｉｎｇ）中に放出
されることを示している。豚に、ＰＡＰを冠状動脈内注
入すると延長された冠状動脈流の減少が起こり、モルモ
ットの心臓では、それは局所う回および虚血をひき起こ
す。さらにＰＡＦは、外因的に投与された場合にも、内
因的に放出された場合にも、腸間膜の動脈標本において
血栓形成を開始することが示された。さらに最近では、
ＰＡＦは、発作の動作モデルでひき起こされた脳虚血に
おいて役割を演じることが示された。
透過性により特徴づけられる循環性ショツクにおいては
、症状はＰＡＦの注入により模擬することができる。こ
のことは、ＶａＴＱしているＰＡＦ水準が内毒素注入に
よって増大させられることを示す証拠と一緒になって、
ＰＡＦが一定の形のショツクにおける主たる媒介物質で
あることを示している。ＰＡＦを２０ ２００ｐｍｏ１
Ｋｇ−’ＩＩ＋ｉｎ−’の用量でラットに静脈内注入す
るｋ、その結果、胃の粘膜に広い出血性のびらんの形成
が起こり、従って、ＰＡＦは、これまでに開示された最
も有力な胃潰瘍発生物質であって、その内因性放出が一
定の形の胃潰瘍化の基になるかまたは一因となると考え
られる。乾瑠は、皮膚の病変により特徴づけられる炎症
性ならびに増殖性疾患である。ＰＡＦは、炎症前駆物質
であり、軟石患者の病変した板状鱗屑から単離されて、
ＰＡＦが乾廚という疾病において役割をもっことが示さ
れた。そして最後に、次第に増える証拠は、心臓血管病
におけるＰＡＦに対する強力な病態生理学的役割を支持
する。すなわちアンギナ患者における最近の研究は、Ｐ
ＡＦが心房整調（ａｔｒｉａｌｐａｃｉｎｇ）中に放出
されることを示している。豚に、ＰＡＰを冠状動脈内注
入すると延長された冠状動脈流の減少が起こり、モルモ
ットの心臓では、それは局所う回および虚血をひき起こ
す。さらにＰＡＦは、外因的に投与された場合にも、内
因的に放出された場合にも、腸間膜の動脈標本において
血栓形成を開始することが示された。さらに最近では、
ＰＡＦは、発作の動作モデルでひき起こされた脳虚血に
おいて役割を演じることが示された。
従って、本発明の化合物は、そのＦＡＩ’の作用に拮抗
する能力により、上記の状態のいずれかの治療に十分を
用であり得る。
する能力により、上記の状態のいずれかの治療に十分を
用であり得る。
本発明に従えば、式：
〔式中、Ｒはフェニル基であるか、または各々別個にニ
トロ基、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ３−０４
アルコキソ基、アリール（ｃｌ−０４）アルコキシ基、
フルオロ（Ｃ，−Ｃ４）アルコキン基、ｃ、−ｃイアル
キルチオ基、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル哉、ヒドロ
キシ基、トリフルオロメチル基およびシアノ基から選択
されるｌないし３個の置換基により置換されたフエーニ
ル基であり； Ｒ’およびＲ２は、各々別個にＨまたはＣ，−Ｃ，アル
キルであるか、またはこれら２つの基は一緒になって、
これらが結合している窒素原子とともにピロリジニル基
、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基または
Ｎ−（ｉｆｆｌＡ）−ピペラジニル、２５（この置換基
はＣｌＣｍアルキル基またはＣ２Ｃｍアルカノイル基で
ある）を形成してもよく；または Ｒ１がＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基であって、Ｒ’が
Ｃ２Ｃ？シクロアルキル基、アリール基、インダニル基
またはへテロアリール基、またはＣｚ Ｃ’ｒシクロ
アルキル基、Ｃ＋ Ｃ４アルコキシカルボニル基、ア
リール基およびヘテロアリール基から選択される１個以
上の置換基によって置換されたＣ＋ Ｃａアルキル基
であり； Ｒ３は０１１、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、アリール（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ基またはＮＲ’ｌｌ’ （ここ
でＲ４および１？５は各々別個に、ト１またはＣ，−Ｃ
，アルキル基であるか、またはこの２つの基は一緒にな
って、これらが結合している窒素原子とともにピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基
またはＮ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ピペラジニル基を形
成してもよい）であり； Ｙは、Ｘを酸素原子に結合させている鎖中に少なくとも
２個の炭素原子を有する直鎖または分枝ｉｒｉであるこ
とができる炭素数２ないし８のアルキレン基であり； Ｘは、非置換または各り別個にフェニル基およびＣ，−
Ｃ，アルキル基から選択されるｌまたは２個の置ｌＡ基
により置換された、１，２．４− トリアゾール−３−
イル基、１，２．４− ）リアゾール−４−イル基また
はトリアゾロ（２，３−ａ ）ピリド−２−イル基であ
る〕 の化合物、およびその薬学的に受容できる塩が提供され
る。
トロ基、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ３−０４
アルコキソ基、アリール（ｃｌ−０４）アルコキシ基、
フルオロ（Ｃ，−Ｃ４）アルコキン基、ｃ、−ｃイアル
キルチオ基、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル哉、ヒドロ
キシ基、トリフルオロメチル基およびシアノ基から選択
されるｌないし３個の置換基により置換されたフエーニ
ル基であり； Ｒ’およびＲ２は、各々別個にＨまたはＣ，−Ｃ，アル
キルであるか、またはこれら２つの基は一緒になって、
これらが結合している窒素原子とともにピロリジニル基
、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基または
Ｎ−（ｉｆｆｌＡ）−ピペラジニル、２５（この置換基
はＣｌＣｍアルキル基またはＣ２Ｃｍアルカノイル基で
ある）を形成してもよく；または Ｒ１がＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基であって、Ｒ’が
Ｃ２Ｃ？シクロアルキル基、アリール基、インダニル基
またはへテロアリール基、またはＣｚ Ｃ’ｒシクロ
アルキル基、Ｃ＋ Ｃ４アルコキシカルボニル基、ア
リール基およびヘテロアリール基から選択される１個以
上の置換基によって置換されたＣ＋ Ｃａアルキル基
であり； Ｒ３は０１１、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、アリール（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ基またはＮＲ’ｌｌ’ （ここ
でＲ４および１？５は各々別個に、ト１またはＣ，−Ｃ
，アルキル基であるか、またはこの２つの基は一緒にな
って、これらが結合している窒素原子とともにピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基
またはＮ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ピペラジニル基を形
成してもよい）であり； Ｙは、Ｘを酸素原子に結合させている鎖中に少なくとも
２個の炭素原子を有する直鎖または分枝ｉｒｉであるこ
とができる炭素数２ないし８のアルキレン基であり； Ｘは、非置換または各り別個にフェニル基およびＣ，−
Ｃ，アルキル基から選択されるｌまたは２個の置ｌＡ基
により置換された、１，２．４− トリアゾール−３−
イル基、１，２．４− ）リアゾール−４−イル基また
はトリアゾロ（２，３−ａ ）ピリド−２−イル基であ
る〕 の化合物、およびその薬学的に受容できる塩が提供され
る。
本明細書中で与えられる定義では、ハロゲンという言葉
は、フン素、塩素、臭素または沃素を意味する。炭素原
子数が３以上のアルキル基およびアルコキシ基は直鎮で
あっても分枝鎖であってもよい。
は、フン素、塩素、臭素または沃素を意味する。炭素原
子数が３以上のアルキル基およびアルコキシ基は直鎮で
あっても分枝鎖であってもよい。
１１、Ｒ’およびＲ３に関連して用いられるアリール基
は、フェニル基または、各々別個にハロゲン、トリフル
オロメチル基、Ｃ＋ Ｃａアルキル基、ヒドロキン基
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、フルオロ（Ｃ，−Ｃ４）７
ＪＬ／コキン基、（Ｃ＋ Ｃａ−アルコキシ）カルボ
ニル基、（Ｃ＋ Ｃａアルキツリスルホニル基および
ＣＮから選択される３個までの置換基により置換された
フェニル基を意味する。
は、フェニル基または、各々別個にハロゲン、トリフル
オロメチル基、Ｃ＋ Ｃａアルキル基、ヒドロキン基
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、フルオロ（Ｃ，−Ｃ４）７
ＪＬ／コキン基、（Ｃ＋ Ｃａ−アルコキシ）カルボ
ニル基、（Ｃ＋ Ｃａアルキツリスルホニル基および
ＣＮから選択される３個までの置換基により置換された
フェニル基を意味する。
Ｒ１に関連して用いられるヘテロアリール基は、異種原
子として１個以上の０．ＳまたはＮ原子を含有すること
ができ、しかも場合によりヘンゼン環に縮合していても
よく、そして場合により、複素環または縮合ベンゼン環
が、各々別個にＣ，−Ｃ。
子として１個以上の０．ＳまたはＮ原子を含有すること
ができ、しかも場合によりヘンゼン環に縮合していても
よく、そして場合により、複素環または縮合ベンゼン環
が、各々別個にＣ，−Ｃ。
アルキル基、Ｃ＋ Ｃａアルコキシ基およびハロゲン
から選択される３個までの置換基により置換されていて
もよい、５−または６−員芳香族複素環基を意味する。
から選択される３個までの置換基により置換されていて
もよい、５−または６−員芳香族複素環基を意味する。
適当なヘテロアリール基の例には、ピリジル基、チエニ
ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基
およびオキサシリル基があり、これらはいずれも、場合
によりベンゾ縮合しているか、またはＣ，−ｃ、アルキ
ル基、Ｃ＋ Ｃａアルコキシ基またはハロゲンによっ
て置換されていてもよい。従って、ヘテロアリール基と
してのＲ１の特定の例には、ピリド−２−イル基、４−
および６−メチル−ピリド−２−イル基、チアゾール−
２−イル基、４−および５−メチル−チアゾール−２−
イル基、５−メチル−チアジアゾール−２−イル基、５
−メチル−オキサジアゾール−３−イル基、５−メチル
インキサシ−ルー３−イル基、ヘンジチアゾール−２−
イル基、５−エトキシ−ヘンジチアゾール−２−イル基
および３−；トノリル基がある。
ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基
およびオキサシリル基があり、これらはいずれも、場合
によりベンゾ縮合しているか、またはＣ，−ｃ、アルキ
ル基、Ｃ＋ Ｃａアルコキシ基またはハロゲンによっ
て置換されていてもよい。従って、ヘテロアリール基と
してのＲ１の特定の例には、ピリド−２−イル基、４−
および６−メチル−ピリド−２−イル基、チアゾール−
２−イル基、４−および５−メチル−チアゾール−２−
イル基、５−メチル−チアジアゾール−２−イル基、５
−メチル−オキサジアゾール−３−イル基、５−メチル
インキサシ−ルー３−イル基、ヘンジチアゾール−２−
イル基、５−エトキシ−ヘンジチアゾール−２−イル基
および３−；トノリル基がある。
Ｘの例としては、３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−４−イル基；３，５−ジメチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基；４
−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
基およびトリアゾロ（２，３−ａ ）ピリド−２−イル
基がある。
，２，４−トリアゾール−４−イル基；３，５−ジメチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基；４
−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
基およびトリアゾロ（２，３−ａ ）ピリド−２−イル
基がある。
本発明の一つの特定の観点では、Ｒは２−クロロフェニ
ル基であり、Ｙは−（Ｃ１１゜）２−または−（ＣＩ＋
□）、−であり、そしてｌｒ３はエチルオキシ基である
。
ル基であり、Ｙは−（Ｃ１１゜）２−または−（ＣＩ＋
□）、−であり、そしてｌｒ３はエチルオキシ基である
。
Ｒ２は好ましくは、１（であり、そしてＲ１は好ましく
は、ｔ−ブチル基またはピリド−２−イル基である。
は、ｔ−ブチル基またはピリド−２−イル基である。
特に好ましい本発明の個々の化合物は、４−（２−クロ
ロフェニル）−３−エトキンカルボニル−６−メチル−
５−（Ｎ−１−ブチルカルバモイル）−２−（２−（３
，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４
−イル）エトキンメチル） −１，４−ジヒドロピリジ
ンおよび４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−６−メチル−５−（Ｎ−ピリド−２−イル−
カルバモイル）−２−（２−（３，５−ジメチル−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシメチ
ル） −１，４−ジヒドロピリジンである。
ロフェニル）−３−エトキンカルボニル−６−メチル−
５−（Ｎ−１−ブチルカルバモイル）−２−（２−（３
，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４
−イル）エトキンメチル） −１，４−ジヒドロピリジ
ンおよび４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−６−メチル−５−（Ｎ−ピリド−２−イル−
カルバモイル）−２−（２−（３，５−ジメチル−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシメチ
ル） −１，４−ジヒドロピリジンである。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を含有
していて、ｌ対以上のエナンチオマーとして存在する。
していて、ｌ対以上のエナンチオマーとして存在する。
このような対または個々の異性体は物理的方法により、
例えば親化合物またはその適当な塩または誘導体の分別
結晶またはクロマトグラフィーにより、分離することが
できる。本発明には、分剤されていると否とにかかわら
ずすべてのエナンチオマーが包含される。
例えば親化合物またはその適当な塩または誘導体の分別
結晶またはクロマトグラフィーにより、分離することが
できる。本発明には、分剤されていると否とにかかわら
ずすべてのエナンチオマーが包含される。
該当する塩を形成する式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容
できる酸付加塩は、無毒の酸付加塩を形成する酸から形
成される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩また
は重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、こは（酸塩および酒石酸塩である。
できる酸付加塩は、無毒の酸付加塩を形成する酸から形
成される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩また
は重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、こは（酸塩および酒石酸塩である。
式Ｉの化合物は、下記の反応工程：
（ＩＩ） （ＩＩＩ）（式中、Ｉｔ
、 Ｒ’、 Ｒ２，Ｒ’、 Ｙおよびχは、Ｒ３が０１
１ではあり得ないことを除き、先に定義した通りである
。） に従って、ハンチ（ｌｌａｎＬｚｓｃｈ）合成によって
得ることができる。
、 Ｒ’、 Ｒ２，Ｒ’、 Ｙおよびχは、Ｒ３が０１
１ではあり得ないことを除き、先に定義した通りである
。） に従って、ハンチ（ｌｌａｎＬｚｓｃｈ）合成によって
得ることができる。
典型的な手順では、ケトエステルまたはケトアミド（Ｉ
ＩＩ）およびアルデヒドを適当な有ａ熔媒、例えばエタ
ノールのようなＣ，−Ｃ，アルカノール中で、約１５分
間加熱して還流させた後、アミノ−クロトンアミド （
ＩＩ）を加える。別法として、アミノクロトンアミド（
■）、ケトエステルまたはケトアミド（ｌｉｔ）および
アルデヒドを一緒に？容媒中で加熱することができる。
ＩＩ）およびアルデヒドを適当な有ａ熔媒、例えばエタ
ノールのようなＣ，−Ｃ，アルカノール中で、約１５分
間加熱して還流させた後、アミノ−クロトンアミド （
ＩＩ）を加える。別法として、アミノクロトンアミド（
■）、ケトエステルまたはケトアミド（ｌｉｔ）および
アルデヒドを一緒に？容媒中で加熱することができる。
好ましくは、少量の酢酸のようなアルカン酸を加えて、
溶液を中和する。
溶液を中和する。
次に、こうして得られる溶液を反応が事実上完了するま
で、典型的には２４時間以内、６０°−１３０°Ｃに、
好ましくは還流温度に、加熱することができる。
で、典型的には２４時間以内、６０°−１３０°Ｃに、
好ましくは還流温度に、加熱することができる。
次に式（Ｉ）の生成物を常法により、例えば分配、再結
晶によるかまたはクロマトグラフィーにより、単離し、
精製することができる。
晶によるかまたはクロマトグラフィーにより、単離し、
精製することができる。
式（Ｉ）の一定の化合物はまた、簡単な化学的変換反応
によっても都合よく得られる。すなわち例えばＲ３がヘ
ンシルオキシ基である式（Ｉ）の化合物は、通常の触媒
水素化を行なって、相当するＲ３が４１である化合物を
得ることができる。次にこの酸生成物をジ・イミドカン
プリング剤の存在においてアンモニアまたはアミンと反
応させて、アミドまたはＲ３がＮＲ’Ｒ’であるＨＩＭ
アミドを得ることができる。これらの変換に適当な試薬
および条件は、当技術分野に習執した人々には周知であ
ろう。
によっても都合よく得られる。すなわち例えばＲ３がヘ
ンシルオキシ基である式（Ｉ）の化合物は、通常の触媒
水素化を行なって、相当するＲ３が４１である化合物を
得ることができる。次にこの酸生成物をジ・イミドカン
プリング剤の存在においてアンモニアまたはアミンと反
応させて、アミドまたはＲ３がＮＲ’Ｒ’であるＨＩＭ
アミドを得ることができる。これらの変換に適当な試薬
および条件は、当技術分野に習執した人々には周知であ
ろう。
式■のケトエステル類およびケトアミド類は、公知化合
物であるかまたは、事実上トルースツィク（Ｔｒｏｏｓ
ｔｗｉｊｋ）およびケロノグＣＫｅｌｌｏｇｇ） 、Ｊ
、Ｃ。
物であるかまたは、事実上トルースツィク（Ｔｒｏｏｓ
ｔｗｉｊｋ）およびケロノグＣＫｅｌｌｏｇｇ） 、Ｊ
、Ｃ。
Ｓ、Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍ、、 ＋９７７ 、第９３２
ページの方法であるヨーロンパ特許第１００１８９号に
記載の方法のような先行技術の方法に類似する方法によ
り、あるいは本明細書中で後に示す製造例に記載したよ
うにして、製造することができる。同様に、アミノ−ク
ロトンアミｌ”１ｆ（Ｉｔ）は公知化合物であるかまた
は常法により、倒えばアンモニアとの反応によってケト
アミドから、製造することができる。アルデヒドＪＪｉ
ＲＣＩＩＯもまた、公知であるかまたは文献の先例に従
って公知方法によって製造することができる。
ページの方法であるヨーロンパ特許第１００１８９号に
記載の方法のような先行技術の方法に類似する方法によ
り、あるいは本明細書中で後に示す製造例に記載したよ
うにして、製造することができる。同様に、アミノ−ク
ロトンアミｌ”１ｆ（Ｉｔ）は公知化合物であるかまた
は常法により、倒えばアンモニアとの反応によってケト
アミドから、製造することができる。アルデヒドＪＪｉ
ＲＣＩＩＯもまた、公知であるかまたは文献の先例に従
って公知方法によって製造することができる。
法−果
本発明の化合物の活性は、それらが試験管内でＰＡＦの
血小板凝集作用を阻害する能力によって示される。試験
は次のようにして行われる：血液試料を、兎またはヒト
から０．１容のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩
衝液中にとり、この試料を１５分間遠心分離して、血小
板に冨む証漿を得る。この血漿をさらに遠心分離して血
小板ペレットとし、コレを緩ａｉ溶液（４ｍＭ ＫＩｌ
ｇＰＯａ、６ ｍＭ Ｎａ１ｌＩＰＯｎ、１００ｍＦＩ
ＮａＣ１，０，１χグルコースおよび０．１ｚウシ血
清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、そして最後に
、緩衝溶液中に再懸濁させて濃度２×ｌＯａ血小板／！
１１とする。試料（０，５ｄ）を賦形剤のみとともに、
または、試験中の特定化合物を含有する賦形剤とともに
、ペイトン（Ｐａｔｏｎ）血小板凝集作用で３７°Ｃで
２分間かくはんしながら予備インキュベーションする。
血小板凝集作用を阻害する能力によって示される。試験
は次のようにして行われる：血液試料を、兎またはヒト
から０．１容のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩
衝液中にとり、この試料を１５分間遠心分離して、血小
板に冨む証漿を得る。この血漿をさらに遠心分離して血
小板ペレットとし、コレを緩ａｉ溶液（４ｍＭ ＫＩｌ
ｇＰＯａ、６ ｍＭ Ｎａ１ｌＩＰＯｎ、１００ｍＦＩ
ＮａＣ１，０，１χグルコースおよび０．１ｚウシ血
清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、そして最後に
、緩衝溶液中に再懸濁させて濃度２×ｌＯａ血小板／！
１１とする。試料（０，５ｄ）を賦形剤のみとともに、
または、試験中の特定化合物を含有する賦形剤とともに
、ペイトン（Ｐａｔｏｎ）血小板凝集作用で３７°Ｃで
２分間かくはんしながら予備インキュベーションする。
ＰＡＦを試験化合物の不在で最大凝集反応を与えるの
に十分な濃度（Ｉ０１ないし１Ｏ−９モル）で加え、血
小板の凝集を、この溶液の光透過率の増加を追うことに
より測定する。
に十分な濃度（Ｉ０１ないし１Ｏ−９モル）で加え、血
小板の凝集を、この溶液の光透過率の増加を追うことに
より測定する。
この実験をある濃度領域で試験化合物を存在させてくり
返し１反応をその最大値の５０％まで低下させるのに必
要な化合物の濃度を、ＩＣ５ｏ値として記録する。
返し１反応をその最大値の５０％まで低下させるのに必
要な化合物の濃度を、ＩＣ５ｏ値として記録する。
式（りの化合物の活性は、また、それらがＰＡＦの注入
の致死効果からマウスを保護する能力によって、生体内
でも証明される。０．９″ｔｗ／ｖ塩化ナトリウム中の
ＰＡＦ （５０／Ｉｇ／ｐｇ）およびＯＬ−プロプラ
ノロール（５ｆｆ１ｇ／ｋｇ）の混合物を、尾の静脈を
通じてマウスに注射する（０．２ｍ１）。試験中の化合
物は、ＰＡＦ ／プロプラノロール注射の直前に尾の静
脈内に注射するか、または、２時間前に胃管による強制
栄養法により経口的に投与する。本化合物を、５匹づつ
のマウス群で数種の用量で試験し、死亡率を５０％まで
低下させる用量を、１口、。値として記録する。
の致死効果からマウスを保護する能力によって、生体内
でも証明される。０．９″ｔｗ／ｖ塩化ナトリウム中の
ＰＡＦ （５０／Ｉｇ／ｐｇ）およびＯＬ−プロプラ
ノロール（５ｆｆ１ｇ／ｋｇ）の混合物を、尾の静脈を
通じてマウスに注射する（０．２ｍ１）。試験中の化合
物は、ＰＡＦ ／プロプラノロール注射の直前に尾の静
脈内に注射するか、または、２時間前に胃管による強制
栄養法により経口的に投与する。本化合物を、５匹づつ
のマウス群で数種の用量で試験し、死亡率を５０％まで
低下させる用量を、１口、。値として記録する。
本化合物はまた、それらが麻酔をかけられたモルモット
においてＰＡＦに誘発される気管支収縮を弱める能力に
ついても試験される。この試験では、気流および経胸膜
圧−記録および一回換気量の１算から気道抵抗および動
的肺コンプライアンスが計算される。 ＰＡＦ （Ｉ０
０ｎｇ／Ｋｇ）により誘発される気管支収縮が決定され
る。 ＰＡＦの最初の投与の１時間後に、試験中の化合
物を投与して、ｒ’ＡＦ挑戦をくり返す、その化合物が
ＰＡＦの気管支収縮動効果をひき下ける能力を比率とし
て計算する。
においてＰＡＦに誘発される気管支収縮を弱める能力に
ついても試験される。この試験では、気流および経胸膜
圧−記録および一回換気量の１算から気道抵抗および動
的肺コンプライアンスが計算される。 ＰＡＦ （Ｉ０
０ｎｇ／Ｋｇ）により誘発される気管支収縮が決定され
る。 ＰＡＦの最初の投与の１時間後に、試験中の化合
物を投与して、ｒ’ＡＦ挑戦をくり返す、その化合物が
ＰＡＦの気管支収縮動効果をひき下ける能力を比率とし
て計算する。
治療用には、式（Ｉ）の化合物は一般に、意図される投
与経路および標準的な製剤法に関連して選択される製剤
用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば、
これらはでん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠
剤の形で、あるいは単独または賦形剤と混合した、カプ
セル剤または小卵状態で、あるいは香味料または着色料
を含有するエリキシル剤または懸濁液の形で、経口的に
投与することができる。これらは非経口的に、例えば、
静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非
経口投与用には、これらを無菌の水溶液の形で使用する
のが最もよく、この無菌水溶液には他の物質、例えばこ
のン＠液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコ
ースを含有させてもよい。
与経路および標準的な製剤法に関連して選択される製剤
用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば、
これらはでん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠
剤の形で、あるいは単独または賦形剤と混合した、カプ
セル剤または小卵状態で、あるいは香味料または着色料
を含有するエリキシル剤または懸濁液の形で、経口的に
投与することができる。これらは非経口的に、例えば、
静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非
経口投与用には、これらを無菌の水溶液の形で使用する
のが最もよく、この無菌水溶液には他の物質、例えばこ
のン＠液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコ
ースを含有させてもよい。
アレルギー性の気管支状態および喘息の治癒的または予
防的治療を目的としてヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は一般に、平均的成人患者（７０ｋｇ）に
対して１日に２−１０００＋ｎｇ （７）範囲内であろ
う。従って、典型的な成人患者用には、個りの錠剤また
はカプセル剤には、適当な薬学的に受容できる賦形剤ま
たはキャリヤー中に、■ないし５００ ｍｇの活性成分
を含有させる。静脈内投与のための用量は、典型的には
、必要に応じて１回の投与につき夏ないし１０ａ＋Ｈの
範囲内であろう。アレルギー性ならびに喘息性の過反応
状態の治療のためには、噴霧器またはエーロゾルによる
吸入が好ましい薬剤投与経路であろう。この経路による
用量水準は、必要に応じて１回の投与あたり０．１ない
し５０■の範囲内であろう。実際には、医師が個々の働
者に最適と思われる実際的な用量を決定するであろうが
、この用量はその特定の患者の年令、体重および反応に
よって変化するであろう。
防的治療を目的としてヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は一般に、平均的成人患者（７０ｋｇ）に
対して１日に２−１０００＋ｎｇ （７）範囲内であろ
う。従って、典型的な成人患者用には、個りの錠剤また
はカプセル剤には、適当な薬学的に受容できる賦形剤ま
たはキャリヤー中に、■ないし５００ ｍｇの活性成分
を含有させる。静脈内投与のための用量は、典型的には
、必要に応じて１回の投与につき夏ないし１０ａ＋Ｈの
範囲内であろう。アレルギー性ならびに喘息性の過反応
状態の治療のためには、噴霧器またはエーロゾルによる
吸入が好ましい薬剤投与経路であろう。この経路による
用量水準は、必要に応じて１回の投与あたり０．１ない
し５０■の範囲内であろう。実際には、医師が個々の働
者に最適と思われる実際的な用量を決定するであろうが
、この用量はその特定の患者の年令、体重および反応に
よって変化するであろう。
上記の用量は平均的な場合の例であるが、もらろんこれ
より高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合
もあって、このような場合も本発明の範囲内である。
より高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合
もあって、このような場合も本発明の範囲内である。
このように、別但観点からみると、本発明は、式（＋）
の化合物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤またはキャリＡ・−より成る
薬剤組成物を提供する。
の化合物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤またはキャリＡ・−より成る
薬剤組成物を提供する。
本発明にはまた、医薬、特にヒトのアレルギー、炎症お
よび分泌過多状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の
化合物、または薬学的に受容できるその塩も包含される
。
よび分泌過多状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の
化合物、または薬学的に受容できるその塩も包含される
。
本発明の化合物の製法を、以下の実施例によってさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
二二エニルー４Ｈ−１２４−＋アゾールー４−イノ１つ
一二二ぎｒ−ｊ±＝ンフ−千４ｖ Ｌ−１ユ（二を萄与
ユ上二Ｐ」ギ♂Ｌニ乙」こ２−クロロベンズアルデヒド
Ｃｏ、３ｇ、 ２．１２ミリモル）、Ｎ−（ピリド−２
−イル）−３−アミノクロトンアミＦ’ （０，３８＋
＋、 ２．１２ミリモル）（Ｎ−（ビリ１−２−イル）
−３−オキソーブクンアミドを室温で１６時間、エタノ
ール性アンモニアと反応させることによって得た）およ
び１１２−（３−メチル−５−フェニル−４川−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）エトキノコ−３−オキ
ソブタン酸エチル（０，７ｇ、２．１２ミリモル）を、
無水エタノール（２５ｍｊりに溶解させ、この混合物を
５時間加熱して還流させた。）容液を冷却し、減圧下で
濃縮して乾燥させた。残留物を、シリカ上のクロマトグ
ラフにかけ、１５％エタノールを含有する酢酸エチルで
溶固１した。適当な分画を合わせ、真空下で濃縮し、残
留物を酢酸エチルで研和して、標題生成物を白色無定形
固体として得た（０．２３ｇ、２０％）、融点１６７−
１６９°Ｃ０実測値： Ｃ，６４，９２； ＩＩ、５．
６１；Ｎ、 １３．３９． Ｃｚ’ｔ１１ｘ３ＣＩＮ
ｂＯａの必要値： Ｃ，６４，６５；Ｉｆ、５．４３；
Ｎ、１３．７１χ。
一二二ぎｒ−ｊ±＝ンフ−千４ｖ Ｌ−１ユ（二を萄与
ユ上二Ｐ」ギ♂Ｌニ乙」こ２−クロロベンズアルデヒド
Ｃｏ、３ｇ、 ２．１２ミリモル）、Ｎ−（ピリド−２
−イル）−３−アミノクロトンアミＦ’ （０，３８＋
＋、 ２．１２ミリモル）（Ｎ−（ビリ１−２−イル）
−３−オキソーブクンアミドを室温で１６時間、エタノ
ール性アンモニアと反応させることによって得た）およ
び１１２−（３−メチル−５−フェニル−４川−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）エトキノコ−３−オキ
ソブタン酸エチル（０，７ｇ、２．１２ミリモル）を、
無水エタノール（２５ｍｊりに溶解させ、この混合物を
５時間加熱して還流させた。）容液を冷却し、減圧下で
濃縮して乾燥させた。残留物を、シリカ上のクロマトグ
ラフにかけ、１５％エタノールを含有する酢酸エチルで
溶固１した。適当な分画を合わせ、真空下で濃縮し、残
留物を酢酸エチルで研和して、標題生成物を白色無定形
固体として得た（０．２３ｇ、２０％）、融点１６７−
１６９°Ｃ０実測値： Ｃ，６４，９２； ＩＩ、５．
６１；Ｎ、 １３．３９． Ｃｚ’ｔ１１ｘ３ＣＩＮ
ｂＯａの必要値： Ｃ，６４，６５；Ｉｆ、５．４３；
Ｎ、１３．７１χ。
実施例２−６
適当な式（Ｉ）のケトエステルから出発し、２−クロロ
ベンズアルデヒドおよび、Ｎ−（ピリド−２−イル）〜
３−アミノクロトンアミドまたはＮ−Ｌ−ブチル−３−
アミノクロトンアミドのいずれかと反応させる実施例１
の方法によって、下記の化合物を製造した： （Ｉ） 半水和物 （２１０，２５１１２０出ｉ
’ｌ！ｉπ辺屓（Ｉ１Ｆ ２，５−ジメチル−１，３，４−オートサジアヅール（
Ｉ９，７ｇ、０．２ミリモル）およびエタノールアミン
（Ｉ８，３ｇ、０．３モル）を、■−メチルー２−ピロ
リジノン（２０ｍｌ）に溶解させ、かくはんした反応混
合物を、２４時間、１６０°Ｃに加熱した後、環境温度
まで冷却した。残留するゴムを、２０％ないし５０％の
メタノールを含有する酢酸エチルで溶離する、シリカゲ
ル上のクロマトグラフにかけた。適当な分画の蒸発なら
びに残留泡沫の酢酸エチルを用いた研和により、標題生
成物を得た（Ｉ４ｇ、５０％）。
ベンズアルデヒドおよび、Ｎ−（ピリド−２−イル）〜
３−アミノクロトンアミドまたはＮ−Ｌ−ブチル−３−
アミノクロトンアミドのいずれかと反応させる実施例１
の方法によって、下記の化合物を製造した： （Ｉ） 半水和物 （２１０，２５１１２０出ｉ
’ｌ！ｉπ辺屓（Ｉ１Ｆ ２，５−ジメチル−１，３，４−オートサジアヅール（
Ｉ９，７ｇ、０．２ミリモル）およびエタノールアミン
（Ｉ８，３ｇ、０．３モル）を、■−メチルー２−ピロ
リジノン（２０ｍｌ）に溶解させ、かくはんした反応混
合物を、２４時間、１６０°Ｃに加熱した後、環境温度
まで冷却した。残留するゴムを、２０％ないし５０％の
メタノールを含有する酢酸エチルで溶離する、シリカゲ
ル上のクロマトグラフにかけた。適当な分画の蒸発なら
びに残留泡沫の酢酸エチルを用いた研和により、標題生
成物を得た（Ｉ４ｇ、５０％）。
６０％過塩素酸（Ｉ２ｍｌ ）を、かくはんした無水詐
Ｍ（＋５０ｍＱ）中の１−アセチル−２−ヘンヅイルヒ
ドラジン（３１ｇ 、 ０．１７４モル）のＱ 眉ンｆ
ｆｊに５＠±５°Ｃで４５分間かけて添加した。この溶
液を１時間かけて環境温度にした後、Ｊｔ！、過した。
Ｍ（＋５０ｍＱ）中の１−アセチル−２−ヘンヅイルヒ
ドラジン（３１ｇ 、 ０．１７４モル）のＱ 眉ンｆ
ｆｊに５＠±５°Ｃで４５分間かけて添加した。この溶
液を１時間かけて環境温度にした後、Ｊｔ！、過した。
沈澱を水（２００ｍＱ）に溶解させ、固体の炭酸ナトリ
ウムを加えてｐ１１９として、生成物を酢酸エチルで抽
出した。
ウムを加えてｐ１１９として、生成物を酢酸エチルで抽
出した。
この抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃
縮して油を得た。クロマトグラフィーにより、２−メチ
ル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールをゴ
ムとして得た（９ｇ、３０％）。これを、上記製造例（
ａ）の手順に従ってエタノールアミンと反応させて、標
題化合物を油として得た（５ｇ） 。
縮して油を得た。クロマトグラフィーにより、２−メチ
ル−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールをゴ
ムとして得た（９ｇ、３０％）。これを、上記製造例（
ａ）の手順に従ってエタノールアミンと反応させて、標
題化合物を油として得た（５ｇ） 。
ナトリウムメトキシド（Ｉ，４４ｇ、２１．２モル）を
かくはんした無水エタノールＣ４０ｄ）中の１−エチル
スクシニル−４−メチル−３−チオセミカルバジド（４
，４３５ｇ、 １９．２５ ミリモル）（テトラヒドロ
フラン中の４−メチル−３−チオセミカルバジドおよび
塩化エチルスクシニルの反応によって製造した）の溶液
に加えた。このかくはんした反応混合物を１５時間加熱
して還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させて、（３−（４−メチル−５−メルカ
プト−４基−１゜２．４− トリアゾール−３−イル）
〕プロピオン酸エチルを得た（３．５ｇ、８６％）、エ
タノール（Ｉ００ｍｌ）中のこの生成物（９，９ｇ 、
４５ミリモル）を、う不一ニッケル（ｌｏｇ）で処理し
、混合物を、オートクレーブ中で１５時間、８０°Ｃに
加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。酢酸エチル中の２０％メタノールで？８離す
るンリ力上のクロマトグラフィーにより、（３−（４−
メチル−４川−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
］プロピオン酸エチルを油として得た（６．６ｇ、７８
％）。
かくはんした無水エタノールＣ４０ｄ）中の１−エチル
スクシニル−４−メチル−３−チオセミカルバジド（４
，４３５ｇ、 １９．２５ ミリモル）（テトラヒドロ
フラン中の４−メチル−３−チオセミカルバジドおよび
塩化エチルスクシニルの反応によって製造した）の溶液
に加えた。このかくはんした反応混合物を１５時間加熱
して還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させて、（３−（４−メチル−５−メルカ
プト−４基−１゜２．４− トリアゾール−３−イル）
〕プロピオン酸エチルを得た（３．５ｇ、８６％）、エ
タノール（Ｉ００ｍｌ）中のこの生成物（９，９ｇ 、
４５ミリモル）を、う不一ニッケル（ｌｏｇ）で処理し
、混合物を、オートクレーブ中で１５時間、８０°Ｃに
加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。酢酸エチル中の２０％メタノールで？８離す
るンリ力上のクロマトグラフィーにより、（３−（４−
メチル−４川−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
］プロピオン酸エチルを油として得た（６．６ｇ、７８
％）。
無水テトラヒドロフラン（Ｉｍｆｆｉ）中のこの生成物
（Ｉ８３＋ｎ号、１ミリモルノを、かくはんした、無水
テトラ上１′ロフラン（２ｍｌ ）中の水素化リチウム
アルミニウム（４０＋ｎｇ、１ミリモル）の懸濁液に滴
加した。反応体を環境温度で２時間かくはんした後、水
（０，４ｍｊりを加え、続いて１５％水酸化ナトリウム
水ｉ９？＆（Ｉ，２ｍｆｆ１）および水（０，４ｍＮ）
を加えた。
（Ｉ８３＋ｎ号、１ミリモルノを、かくはんした、無水
テトラ上１′ロフラン（２ｍｌ ）中の水素化リチウム
アルミニウム（４０＋ｎｇ、１ミリモル）の懸濁液に滴
加した。反応体を環境温度で２時間かくはんした後、水
（０，４ｍｊりを加え、続いて１５％水酸化ナトリウム
水ｉ９？＆（Ｉ，２ｍｆｆ１）および水（０，４ｍＮ）
を加えた。
火器こ硫酸マグネシウム（０，５ｇ）を加えて、懸濁液
を酢酸エチル（５ｍｌ ）で希釈し、５分間かくはんし
て、ＩＩ＃過した。１１！液を真空で濃縮して、標題生
成物を油として得た（Ｉ３８ｍｇ、９８％）。
を酢酸エチル（５ｍｌ ）で希釈し、５分間かくはんし
て、ＩＩ＃過した。１１！液を真空で濃縮して、標題生
成物を油として得た（Ｉ３８ｍｇ、９８％）。
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−フェ
ニル−４川−１，２，４−トリアゾール（４，９，６５
ｇ、２４．４ミリモル）を、かくはんした、無水テトラ
ヒドロフランＣ４０ｄ）中の水素化ナトリウム（６０％
分散物；２．１７ｇ、５４ミリモル）の懸濁液に一度に
加えた０反応混合物を超音波浴中に２時間おいた。音波
処理を停止して、？８液をＯ′Ｃに冷却し、無水テトラ
ヒドロフラン中の４−クロロアセト酢酸エチル（４，０
２ｇ、２４，４ミリモル）の７容ン夜を、２″′±２°
Ｃで２０分かけて加えた。次にこの反応混合物を、再び
超音波浴中に置き、音波処理を８時間続けた。２Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）をこの？＠液に加え、テトラ上１０フラン
の大部分を減圧除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄
した。固体重炭酸ナトリウムを水性層に加えてｐＨ８と
し、生成物を酢酸エチル（２Ｘ１００ ｍｌ＞で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、残留
物を酢酸エチル中の１５％メタノールで）８離するシリ
カ上のフランシュ・クロマトグラフにかけた。適当な分
画を合わせ、ａ縮して、標題のケトエステルを油として
得た（４．７１ ｇ 、６０％）。
ニル−４川−１，２，４−トリアゾール（４，９，６５
ｇ、２４．４ミリモル）を、かくはんした、無水テトラ
ヒドロフランＣ４０ｄ）中の水素化ナトリウム（６０％
分散物；２．１７ｇ、５４ミリモル）の懸濁液に一度に
加えた０反応混合物を超音波浴中に２時間おいた。音波
処理を停止して、？８液をＯ′Ｃに冷却し、無水テトラ
ヒドロフラン中の４−クロロアセト酢酸エチル（４，０
２ｇ、２４，４ミリモル）の７容ン夜を、２″′±２°
Ｃで２０分かけて加えた。次にこの反応混合物を、再び
超音波浴中に置き、音波処理を８時間続けた。２Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）をこの？＠液に加え、テトラ上１０フラン
の大部分を減圧除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄
した。固体重炭酸ナトリウムを水性層に加えてｐＨ８と
し、生成物を酢酸エチル（２Ｘ１００ ｍｌ＞で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、残留
物を酢酸エチル中の１５％メタノールで）８離するシリ
カ上のフランシュ・クロマトグラフにかけた。適当な分
画を合わせ、ａ縮して、標題のケトエステルを油として
得た（４．７１ ｇ 、６０％）。
Ｎ、ｍ、ｒ、 （δ、 ＣＯＣ／３） ： １．２８（
ｔ、Ｊ＝８１１ｚ、３１１）、 ２．５８（ｓ、３１１
）、 ３．３４（ｓ、２ｔｌ）、 ３．６５（Ｌ、Ｊ＝
６．５１１ｚ、２１１）、 ４．０８（ｓ、２１１）、
４．２１（ｍ、４Ｈ）、 ７．５２（ｍ、３Ｈ）およ
び７．６４（ｍ。
ｔ、Ｊ＝８１１ｚ、３１１）、 ２．５８（ｓ、３１１
）、 ３．３４（ｓ、２ｔｌ）、 ３．６５（Ｌ、Ｊ＝
６．５１１ｚ、２１１）、 ４．０８（ｓ、２１１）、
４．２１（ｍ、４Ｈ）、 ７．５２（ｍ、３Ｈ）およ
び７．６４（ｍ。
２）））。
適当なアルコール出発物質を用いて、上記の製造例（ｄ
）の方法により、下記の式（ＩＩＩ）のケトエステル類
を製造した： Ｃ２１１８０２Ｃ−ＣＩｌ□−ＣＯ−ＣＩ＋□−〇−Ｙ
−Ｘ（外４名）
）の方法により、下記の式（ＩＩＩ）のケトエステル類
を製造した： Ｃ２１１８０２Ｃ−ＣＩｌ□−ＣＯ−ＣＩ＋□−〇−Ｙ
−Ｘ（外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
） 〔式中、Ｒはフェニル基であるか、または各々別個にニ
トロ基、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルコキシ基、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
ルコキシ基、フルオロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基
、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
キルスルホニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル
基およびシアノ基から選択される１ないし３個の置換基
により置換されたフェニル基であり； Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々別個にＨまたはＣ＿１−Ｃ
＿６アルキルであるか、またはこれらの２つの基は一緒
になって、これらが結合している窒素原子とともにピロ
リジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニ
ル基またはＮ−（置換）−ピペラジニル基（この置換基
はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはＣ＿２−Ｃ＿４アル
カノイル基である）を形成してもよく；またはＲ＾２が
ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であって、Ｒ＾１が
Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、アリール基、インダ
ニル基またはヘテロアリール基、またはＣ＿３−Ｃ＿７
シクロアルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニ
ル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され
る１個以上の置換基によって置換されたＣ＿１−Ｃ＿４
アルキル基であり； Ｒ＾３はＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基、アリール
（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基またはＮＲ＾４Ｒ＾５
（ここでＲ＾４およびＲ＾５は、各々別個にＨまたはＣ
＿１−Ｃ＿６アルキル基であるか、またはこれらの２つ
の基は一緒になって、これらが結合している窒素原子と
ともにピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
ピペラジニル基またはＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）
ピペラジニル基を形成してもよい）であり； ＹはＸを酸素原子に結合させる鎖中に少なくとも２個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる
炭素原子数２ないし８のアルキレン基であり； Ｘは、非置換または各々別個にフェニル基およびＣ＿１
−Ｃ＿４アルキル基から選択される１または２個の置換
基により置換された、１，２，４−トリアゾール−３−
イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基または
トリアゾロ〔２，３−ａ〕ピリド−２−イル基である〕 を有する化合物、またはその薬学的に受容できる塩。 ２、Ｒが２−クロロフェニル基である、請求項１に記載
の化合物。 ３、Ｙが−（ＣＨ＿２）＿２−または−（ＣＨ＿２）＿
３−である、請求項１または２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾３がエトキシ基である、請求項１、２または３
記載の化合物。 ５、Ｘが、３−メチル−５−フェニル−４￥Ｈ￥−１，
２，４−トリアゾール−４−イル基；３，５−ジメチル
−４￥Ｈ￥−１，２，４−トリアゾール−４−イル基；
４−メチル−４￥Ｈ￥−１，２，４−トリアゾール−３
−イル基またはトリアゾロ〔２，３−ａ〕ピリド−２−
イル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化
合物。 ６、Ｒ＾２がＨであり、Ｒ＾１がｔ−ブチル基またはピ
リド−２−イル基である、請求項１〜５項のいずれか１
項に記載の化合物。 ７、化合物が４−（２−クロロフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−６−メチル−５−（Ｎ−ｔ−ブチルカル
バモイル）−２−〔２−（３，５−ジメチル−４￥Ｈ￥
−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−エトキシメ
チル〕−１，４−ジヒドロピリジンまたは４−（２−ク
ロロフェニル）−３−エトキシ−カルボニル−６−メチ
ル−５−（Ｎ−ピリド−２−イル−カルバモイル）−２
−〔２−（３，５−ジメチル−４￥Ｈ￥−１，２，４−
トリアゾール−４−イル）エトキシメチル〕−１，４−
ジヒドロピリジンである、請求項１記載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＹおよびＸは、
Ｒ＾３が０１１ではあり得ないことを除き、請求項１で
定義した通りである〕 の化合物を反応させ、場合によりＲ＾３がベンジルオキ
シ基である式（ I ）の化合物を水素化してＲ＾３がＯ
Ｈである化合物を得、場合によりアンモニアまたは式Ｈ
ＮＲ＾４Ｒ＾５のアミンとジイミドカップリング剤の存
在において式ＨＮＲ＾４Ｒ＾５のアミンと反応させて、
Ｒ＾３がＮＲ＾４Ｒ＾５である化合物を得、そして場合
によりこの生成物の薬学的に受容できる塩を形成させる
ことより成る、請求項１に記載されている式（ I ）の
化合物を製造する方法。 ９、請求項１〜７のいずれか１項に記載されている式（
I ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、なら
びに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成
るヒトのアレルギー、炎症および分泌過多状態の治療用
の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888803963A GB8803963D0 (en) | 1988-02-19 | 1988-02-19 | Therapeutic agents |
| GB8803963 | 1988-02-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01254665A true JPH01254665A (ja) | 1989-10-11 |
Family
ID=10632051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1040148A Pending JPH01254665A (ja) | 1988-02-19 | 1989-02-20 | ジヒドロピリジン抗アレルギーおよび抗炎症剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859686A (ja) |
| EP (1) | EP0329357B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01254665A (ja) |
| AT (1) | ATE78252T1 (ja) |
| DE (1) | DE68902064T2 (ja) |
| DK (1) | DK71789A (ja) |
| ES (1) | ES2042997T3 (ja) |
| FI (1) | FI890775A7 (ja) |
| GB (1) | GB8803963D0 (ja) |
| GR (1) | GR3005472T3 (ja) |
| IE (1) | IE890521L (ja) |
| PT (1) | PT89747B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0797872A4 (en) * | 1994-11-29 | 1999-03-31 | Gallagher Group Ltd | PROCESS FOR ELECTRONIC CONTROL |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| CA2789262C (en) | 2005-04-28 | 2016-10-04 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| TR201908314T4 (tr) | 2009-02-20 | 2019-06-21 | 2 Bbb Medicines B V | Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi. |
| KR101909711B1 (ko) | 2009-05-06 | 2018-12-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
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|---|---|---|---|---|
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- 1988-02-19 GB GB888803963A patent/GB8803963D0/en active Pending
-
1989
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- 1989-02-13 DE DE8989301328T patent/DE68902064T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-13 ES ES89301328T patent/ES2042997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-13 AT AT89301328T patent/ATE78252T1/de not_active IP Right Cessation
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-
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- 1992-08-20 GR GR920401809T patent/GR3005472T3/el unknown
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