JPS6043341B2 - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なりルボスチリル誘導体に関する。

本発明の化合物は新規化合物であつて、一般式 、 〔
Ｉ〕 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はピリジルアル
キル基を、カルボスチリル骨格の３．４位の結合は一重
結合又は二重結合を夫々示す。

〕で表わされる。該化合物は消炎作用、血小板凝集抑制
作用、抗菌作用及び血液中の脂質含有量特にコレステロ
ール、ホスホリピド、トリグリセリド等の含有量を低下
させる作用を有し、消炎剤、血栓予防剤、抗菌剤、動脈
硬化症の治療及ひ予防薬等として有用である。上記一般
式〔Ｉ〕に於て、Ｒで示される低級アルキル基としては
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状アルキル基を挙げる
ことができ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル基等を例示でき、
またピリジルアルキル基としては炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝状のアルキレン基とピリジル基とが結合した
基を挙げることができ、具体的には３−ピリジルメチル
、２−（ピリジンー３−イル）エチル、３−（ピリジン
ー４−イル）プロピル、１・１−ジメチルー２−（ピリ
ジンー３−イル）エチル、２−メチルー３−（ピリジン
ー２−イル）プロピル、４−（ピリジンー２−イル）ブ
チル基等を例示できる。

本発明化合物のうち代表的なものを以下に掲げる。

０６−カルボキシー ３．４−ジヒドロカルボスチリル
０６−カルボキシカルボスチリル○６−エトキシカルボ
ニルー３●４−ジヒドロカルボスチリル○６−エトキシ
カルボニルカルボスチリル０６−（３−ピリジルメトキ
シカルボニル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル０６
−（３−ピリジルメトキシカルボニル）カルボスチリル
０６−（Ｓｅｃ−ブトキシカルボニル）−３●４−ジヒ
ドロカルボスチリル○６−イソプロポキシカルボニルカ
ルボスチリル○６−ブトキシカルボニルー３●４−ジヒ
ドロカルボスチリル０６−〔２（ピリジンー３−イル）
エトキシカルボニル〕−３●４−ジヒドロカルボスチリ
ル０６−〔２−メチルー３−（ピリジンー２−イル）プ
ロポキシカルボニル〕カルボスチリル０６−〔３−（ピ
リジンー４−イル）プロポキシカルボニル〕−３●４−
ジヒドロカルボスチリノレ０６−〔１●１−ジメチルー
２−（ピリジンー３ーイル）エトキシカルボニル〕一カ
ルボスチリＺノレ上記一般式〔１〕で表わされる本発明
の化合物は種々の方法により製造されるが、例えば下式
に示す如くして製造される。

（上記に於てＸはハロゲン原子を示す。

）即ち一般式〔■〕で表わされる公知のアセチルカルボ
スチリル誘導体とハロゲンとを反応させて一般式〔■〕
で表わされるα−ジハロゲノアセチルカルボスチリル誘
導体を得、次いでこれに塩基性化合物を反応させて本発
明の一般式〔１−１〕で表わされるカルボスチリル誘導
体が製造される。

また一般式〔１−１〕の化合物をエステル化して下記一
般式〔１−２〕で表わされるカルボスチリル誘導体が製
造される。〔式中Ｒ″は低級アルキル基又はピリジルア
ルキル基〕一般式〔■〕の化合物とハロゲンとの配合割
合は特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通
常前者に対して後者を２〜５倍モル、好ましくは２〜３
倍モル量用いるのがよい。

一般式〔■〕の化合物とハロゲンとの反応は通常溶媒中
で行なわれる。用いられる溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を例示でき
る。該反応に於ては副生するハロゲン化水素を除去する
ために脱酸剤として炭酸カルシウム等を添加してもよい
。該反応は通常０〜５０℃で行なうのがよく、通常数時
間〜２麟間程度で反応終了する。一般式〔■〕の化合物
から一般式〔１−１〕の化合物を得る反応は塩基性化合
物の存在下水溶液中にて行なうのがよい。

塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例え
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属
水酸化物等を挙げることができる。塩基性化合物の使用
量としては特に限定されず広い範囲内で選択されるが、
一般には一般式〔■〕の化合物に対して２倍モル〜大過
剰量使用するのがよい。該反応は通常５０〜１５０℃、
好ましくは７０〜１２０℃で行なうのがよく、通常１〜
１満間程度で反応は終了する。一般式〔１−１〕で表わ
される化合物と一般式〔式中Ｒ″は前記に同じ〕で表わ
されるアルコール類とのエステル化反応は、通常のエス
テル化反応の条件下で行なわれる。上記反応は通常触媒
の存在下に行なわれる。触媒としてはエステル化反応に
慣用の触媒がいずれも用いられる。その具体例としては
、塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホ
ウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−
トシル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸など
の有機酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チ
オニル、アセトン、ジメチルアセタールなどが挙げられ
る。また酸性イオン交換樹脂も用いられる。また上記反
応は無溶媒もしくは溶媒の存在下で実施される。溶媒と
してはエステル化反応に慣用の溶媒が用いられる。その
具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテ
ル類などが挙げられる。更に上記反応は無水塩化カルシ
ウム、無水硫酸銅、油水硫酸カルシウム、五酸化リンな
どの乾燥剤の使用により有利に行われる。上記エステル
化反応において一般式〔１−１〕および〔■〕で表わさ
れる化合物の使用割合は、特に限定されず適宜に選択で
きるが、無溶媒の場合は前者に対して後者を大過剰用い
、溶媒を使用する場合は、前者に対して後者を等モル〜
５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量程度用いるが
望ましい。反応温度は特に限定されないが、通常−２０
〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度を採用で
きる。以上のようにして一般式〔１−２〕で表わされる
本発明化合物が製造される。

かくして得られる本発明化合物は反応終了後常法に従つ
て反応混合物から単離される。例えば溶媒を用いた場合
は之を留去するかあるいは水、石油エーテル、エーテル
、ｎ−ヘキサン等て稀釈もしくは抽出することにより得
られる。得られた化合物は必要に応じて再結晶法、溶媒
抽出法、カラムクロマトグフフイー、薄層クロマトグフ
フイー等の通常の方法により更に精製をすることができ
る。以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をよソー層
明らかにする。

参考例 酢酸１００ｍｔに６−アセチルー３・４−ジヒドロカル
ボスチリル１５．１ｙを加えて溶解させ内温３５〜４０
℃に保ちつつ、Ｂｒ２ｌｌ．２ｍｌを含む酢酸１０ｍ１
溶液を３．時間を要して攪拌下滴下する。

反応液を一夜放置後析出晶を淵取し、少量の酢酸で洗浄
する。得られた結晶をエタノール溶媒にて活性炭処理を
し、エタノールから再結晶して炎黄色針状晶の６ージブ
ロモアセチルー３●４−ジヒドロカルボスチリル１９．
５ｙを得る。融点１６８〜１６９．５得Ｃ実施例１ 水２５０ｍＬにＮａＯＨ２６ｆを溶解させ９０〜１００
℃にて攪拌下６ージブロモアセチルー３・４−ジヒドロ
カルボスチリル３５ｆを加えて３時間反応させる。

冷後、不溶物を淵去し、母液を濃塩酸に酸性として析出
晶を枦取し水洗する。得られた結晶をエタノールから二
度再結晶して淡黄色不定形晶の６−カルボキシー３・４
−ジヒドロカルボスチリル１０．５ｆを得る。融点３２
４．５〜３２ｒＣ（分解） 実施例２ 実施例１と同様にして反応を行ない、６ージブロモアセ
チルカルボスチリルから無色針状晶の６−カルボキシカ
ルボスチリルを得る。

融点３５３〜３５ｒＣ 実施例３ エタノール３００ｍｔに６−カルボキシー３●４−ジヒ
ドロカルボスチリル３．８ｙ及び濃流酸０．５ｍ１を加
えて還流を５時間行う。

反応後、反応液を濃縮し、残にクロロホルム３００ｍ１
を加えて溶解させ、クロロホルム層を希ＮａＨＣＯ３水
、水で洗浄し、濃縮する。残をクロロホルムー石油エー
テルから再結晶して無色針状晶の６−エトキシカルボニ
ルー３・４−ジヒドロカルボスチリル３．１ｇを得る。
融点１７８〜１７９．５スＣ実施例４ 実施例３と同様にして反応を行ない、６−カルボキシカ
ルボスチリルから無色針状晶の６−エトキシカルボニル
カルボスチリルを得る。

融点２３０．５〜２３ｒＣ 実施例５ デイーン・スタークの装置をつけた３００Ｔｎｔのコル
ベンに６−カルボキシー３●４−ジヒドロカルボスチリ
ル２．０ｙ．．ｐ−トルエンスルホン酸１水塩４．５ｙ
１３−ピリジンメタノール１．３ｙ及びベンゼン２００
Ｔｎ１をとり還流下、攪拌を８時間行う。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はピリジルアル
   キル基を、カルボスチリル骨格の３・４位の結合は一重
   結合又は二重結合を夫々示す。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体。