JPS6241680B2 - - Google Patents
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Description
ステロイド化合物の局所的適用を今日きわめて
重要視されており、より一層局所的に効能のある
抗炎症性ステロイド化合物を製造するために多く
の研究がなされている。 本発明は高い局所的抗炎症効力をもちしかも可
能な限り低い全身的活性を有する16−メチル−９
α−ハロコルチコステロイドエステルの製造法に
関するものである。本発明の方法によつて製造さ
れる化合物のいくつかは従来知られている局所用
抗炎症性ステロイドのいずれよりも良好な、すな
わちより高い局所的抗炎症効力／全身的活性の比
を有する。さらに本発明によつて提供される16−
メチル−９α−ハロコルチコステロイドのエステ
ルのあるものは非経口的に投与する際顕著にすぐ
れた長時間活性を有する。 本発明は９α−フルオル又は９α−クロル−16
α−又は16β−メチルプレドニソロンの17α−モ
ノエステル及び17α・21−ジエステルを実用上何
等の制限なしに一定の高い収率で製造し得る方法
を提供するものである。特に本発明の方法はエス
テル基の炭素原子数が小さい数に限定されず、各
エステル基当り１〜16個の炭素原子をもつものに
ついて満足な収率が達成されるという特徴を有す
る。 したがつて本発明は、９α−クロル−又は９α
−フルオル−16α−又は16β−メチルプレドニソ
ロンの11β−ジクロル−、トリクロル−、ジフル
オル−又はトリフルオル−アセチル保護−17α−
モノエステル化又は17α・21−ジエステル化誘導
体を反応不活性媒質中で活性化シリカゲルの存在
下で11β位において選択的に加溶媒分解するか又
は重炭酸ナトリウム水溶液によつて選択的に加水
分解して対応する17α−モノエステル又は17α・
21−ジエステルを生成させることを特徴とする一
般式： （式中、Ｘは塩素又はフツ素原子を表わし；R1は
炭素数１〜16個の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族カ
ルボン酸又は安息香酸でエステル化されたヒドロ
キシル基を表わし；R2はヒドロキシル基又は炭
素数１〜16個の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族カル
ボン酸又は安息香酸でエステル化されたヒドロキ
シル基を表わし；16−メチル基はα−位又はβ−
位にある）で表わされる９α−ハロ−16−メチル
プレドニソロンのエステル類の製造法を提供する
ものである。 本発明によつて製造されるステロイドエステル
類の中で、エステル基中に５〜７個の炭素原子を
有する17α−モノエステルは局所適用される際最
高の局所抗炎症効力を示しかつ特にＸが塩素原子
のもは最低の全身的活性を示す。さらに９α−ク
ロル置換ステロイドエステルはそれらの適用によ
つて皮膚萎縮を生起しないという利点もある。 本発明によるステロイドエステル類の製造にお
いて、17α位及び／又は21位のエステル化用の酸
は薬学的に許容し得る直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪
酸カルボン酸又は安息香酸から選定される。R1
及びR2は同一又は異なる置換基であり得る。 本発明の方法に使用される出発物質は９α−ク
ロル又は９α−フルオル−16α−又は16β−メチ
ルプレドニソロンの11β−ジクロル−、トリクロ
ル−、ジフルオル−又はトリフルオル−アセチル
保護−17α・21−ジエステル化誘導体（すなわち
（11β・17α・21−トリエステル）又はそれから
誘導される対応する17α−モノエステル化誘導体
（すなわち11β・17α−ジエステル）である。こ
れらは式： （式中、R3はヒドロキシル基又はジクロル−、ト
リクロル−、ジフルオル−又はトリフルオル−ア
セトキシ基であり、Ｘ及びR1は前記の意義を有
し、16−メチル基はα−又はβ−位にある）の化
合物から製造し得る。これらの化合物は本出願人
自身の特許第1327569号明細書（特公昭60−43358
号公報）記載の方法に従つて好都合に製造され
る。 式（）の化合物はついで式： （式中、Z1は沃素原子、Z2は水素又は沃素原子で
あり、R4はジクロル−、トリクロル−、ジフル
オル−又はトリフルオル−アセトキシ基であり、
R1及びＸは前記の意義を有する）の化合物に転
化される。 ついで式（）の化合物をアシル化して式： （式中、R1、R2、R4及びＸは前記の意義を有す
る）の化合物を得る。 別法によれば、上記11β・17α・21−トリエス
テルは従来技術、たとえば米国特許第3383394号
明細書記載の方法によつても製造し得る。 上記式（）の21−デスオキシ体の17α−モノ
エステル又は11β・17α−ジエステルへの21−エ
ステル化ヒドロキシル基の導入はそれ自体既知の
21−モノ又は21・21−ジヨード誘導体を経由する
21−ヒドロキシル化法に従つて17α−位又は11β
−位のエステル基の加水分解を生ずることなしに
好都合に遂行し得ることが認められた。21−モノ
又は21−ジヨード誘導体は、当業者に既知のごと
く、21−モノヨード誘導体は21−デスオキシステ
ロイドの17α−モノ又は11β・17α−ジエステル
をメタノール中又は場合によつてはテトラヒドロ
フランと混合したメタノール中で、酸化カルシウ
ムのようなアルカリの存在下かつ水の不存在下で
沃素と反応させることによつて製造され、また21
−ジヨード誘導体は反応混合物中に塩化カルシウ
ムを存在させることによつて同様の方法で製造さ
れる。ついで得られるモノ−又はジヨード誘導体
をカルボン酸のアルカリ金属塩又はアミン塩と反
応させると21位にエステル化されたヒドロキシル
基を有する対応の誘導体が得られる。 沃素化されるべき化合物が11β−ジクロル−、
トリクロル−、ジフルオル−又はトリフルオル−
アセトキシ基を有する場合には、沃素化及びそれ
に続くアシルオキシ化の条件をこの保護基が維持
されるようにあるいは脱離されるように選定する
ことができる。 これら反応工程の反応混合物を該反応混合物の
容積の約10倍の容積をもつ氷水中にきわめてゆつ
くり添加することによつて沈澱を生じさせる場合
には、11β位に認め得る加水分解は生じないであ
ろう。 一方沈澱用の水を反応混合物に１〜４時間を要
いてゆつくり添加する場合には、11β保護基は、
17α−及び21−エステル基の加水分解を生ずるこ
となしに、完全に加水分解されるであろう。 したがつてこの21−アシルオキシ化は９α−ク
ロル−又は９α−フルオル−16α−又は16β−メ
チルプレドニソロンの17α・21−ジエステルを高
い一定の収率で提供するものであり、この場合、
すべてのエステル基は互いに異なるものであり得
る。さらにこの21−アシルオキシ化は上述した特
定の条件下で行なうことによつて11β−ジクロル
−、トリクロル−、ジフルオル−又はトリフルオ
ル−アセチル−17α・21−トリエステルを提供す
るものである。 これらの11β−ジクロル−、トリクロル−、ジ
フルオル−又はトリフルオル−アセチル−17α・
21−トリエステルはメタノール中で過塩素酸水溶
液（60〜70％）を使用することによつて21位にお
いて選択的に加水分解し得ることが認められた。
この21位の加水分解法はそれ自体は既知の方法で
あるが、これまで11β・17α・21−トリエステル
に適用されたことはなくかつ同じく11β・17α−
ジエステルについても文献未載である。さらにも
つとも驚くべき予想外の事実は過塩素酸水溶液を
用いる加水分解条件が11β−ハロアセチル基−こ
れはたとえば活性化シリカゲルによる処理によつ
てきわめて容易に除去されるものである−の除去
を全く惹起さないという点である。 さらに上述のごとく製造されたプレドニソロン
の11β・17α−ジエステル及び11β・17α・21−
トリエステルの11β−ジクロル−、トリクロル
−、ジフルオル−又はトリフルオル−アセテート
保護基が５％重炭酸ナトリウム水溶液による加水
分解又は活性化シリカゲルによる処理によつて容
易にかつ選択的に除去され得ることが見出され
た。 本発明に従うこの弱アルカリ性加水分解は分子
中の他のエステル官能基を除去しないものであ
り、このことは塩基性条件がかゝる鹸化を生起さ
せるという既知事実からみてきわめて驚くべきこ
とである。さらに一層驚くべき事実は出発物質が
11β・17α−ジエステルであるから所要の生成物
が17α−モノエステルである場合に21−異性化が
全く又は無視し得る程度以上に生起しないという
点である。塩基性条件がエステル交換を生起して
21−エステルの生成をもたらすことはよく知られ
ている。 この弱塩基性加水分解反応は通常メタノール中
で行なわれ、実質的に純粋な生成物を化学量論的
収率に近い高収率で生成する。勿論、他の反応不
活性溶剤又は溶剤混合物、特にメタノールを含有
する溶剤混合物も使用し得る。 選択的加水分解はメタノール中の11β・17α−
ジエステル又は11β・17α・21−トリエステルに
その１モル当り0.35〜1.00モルの重炭酸ナトリウ
ムの稀水溶液を添加することによつて行なうこと
ができる。加水分解反応は通常室温で約30分内で
完了する。0.5N酢酸で酸性化し、ついで水中に
沈澱させた後、生成物は定量的収率に近い高収率
で得られる。 さらに、21−ヒドロキシ系の11β・17α−ジエ
ステル又は11β・17α・21−トリエステルから出
発してその11β−ジクロル−、トリクロル−、ジ
フルオル−又はトリフルオル−アセチル基を、存
在する他のエステル官能基の分解を生起すること
なしに、選択的に加溶媒分解し得ることが認めら
れた。この加溶媒分解は適当な有機溶剤、たとえ
ばジ−、トリ−又はテトラ−クロルメタン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、酢酸エ
チル、又はそれらの混合物中で、活性化された珪
酸、すなわちシリカゲルの触媒作用によつて行な
われる。しかしながら、良好な収率を確保するた
めには、若干の条件に留意する必要がある。たと
えば使用されるシリカゲルは好ましくは110℃で
活性化されるべきである。この活性化のための好
ましい一方法はつぎのごとく行なわれる。 水を飽和したシリカゲルを110℃で１〜２時間
加熱することによつて乾燥する。加溶媒分解の収
率はシリカゲルの由来および等級とその活性化法
に応じて３％から100％まで大幅に変動し得る。
たとえば、スイス国ムツテルンの“カマグ
（Camag）”の“TLC用シリカゲル”（水含量20％
の等級のもの）を110℃で１時間活性化後に使用
した場合に良好な収率が得られる。シリカゲルは
かなり過剰量で存在させて、これを加溶媒分解す
べき化合物の溶液と１〜12時間接触させる。加溶
媒分解は上記有機溶液をゆつくりクロマトグラフ
イーカラムに通ずることによつて、または上記有
機溶液を単にシリカとともに撹拌し、ついで過
することによつて行ない得る。加溶媒分解の最適
時間はシリカゲルの品質、活性化度、および加溶
媒分解すべき化合物に応じてかなり変動するの
で、それは反応の実施中に薄層クロマトグラフイ
ーによつて決定すべきである。最適時間を越える
長時間の反応は好ましくなく、収率が減少するこ
とに留意すべきである。ステロイド化合物を完全
に吸収したシリカゲルはついで25〜45℃の温度で
乾燥し、クロロホルムとメタノールの１対１混合
物のような適当な溶剤混合物で溶出する。しか
し、分子中に存在する置換基に応じて、他の溶剤
混合物も有用であり得る。この溶出液を減圧で蒸
発しそして再結晶する。収率は90％以上である。 活性化シリカゲルを使用するトリチルエーテル
の加溶媒分解についてはJ.Lehrfeldによつて、J.
Org.Chem.、第32巻、第2544〜６頁（1967）に
報告されている。 従来技術においてはかゝる11β−ハロアセチル
保護基の除去は2.3〜7.3のpKa値をもつ酸のアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩によつて行な
い得るものであり、この方法は英国特許第
1097164号明細書に記載されている。それによれ
ば、この方法はプレグナン系列の11β・17α・21
−トリエステルにのみ適用されており、収率につ
いては開示がないが、本発明者の追試の結果によ
ればこの反応は完全には進行しないことが判明し
た。このことは所要の生成物を純粋な形で得るた
めに精製技術の開発が必要であること及び精製に
よつて収率がさらに低下することを明らかに示唆
している。 上述したモノ−、ジ−及びトリエステルはすべ
て水にほとんど溶解しないので、これらは反応混
合物に水を添加することによつて沈澱させて単離
することができる。得られる粗エステルはついで
当該技術において既知の方法によつて精製され
る。 本発明の方法の反応経路を総括的に次表に示
す。 本発明の方法によれば、９α−フルオル−又は
９α−クロル−16α−又は16β−メチルプレドニ
ソロンの既知の17α−モノエステル及び17α・21
−ジエステル又はより高級のエステル基を有する
これらのエステル類を簡単な方法でかつ高収率で
製造することができる。これらの化合物の製造に
ついては英国特許第996080号、同第1047518号及
び同第1047519号及び米国特許第3529060号明細書
に記載されている。これらの特許明細書に記載の
方法はいずれも17α・21−（1′−アルコキシ）−
1′−置換メチレンジオキシステロイド（17α・21
−環式オルトエステル）を経由するエステル化及
びそれに続く酸性条件下の加水分解によつて対応
する17α−アシレートを製造するものである。英
国特許第1047519号明細書には21−ヒドロキシ−
17α−モノエステルをそれ自体既知の方法でアル
カリ性条件下でアシル化することによつて17α・
21−ジエステルを製造する方法が記載されてい
る。この英国特許明細書にはさらに11β・17α・
21−トリヒドロキシステロイド化合物の21−エス
テルの17α−ヒドロキシル基を直接エステル化す
る方法も記載されているが、この方法の唯一の例
である実施例25この方法は11β・17α・21−トリ
アセテート、11β・21−ジアセテート及び17α・
21−ジアセテートの混合物を形成するために実用
的な興味のないものであることを例証している。
すなわちこの実施例によれば、所望の17α・21−
ジアセテートは分取クロマトグラフイーによるカ
ラム分離後においてさえも純粋な形では単離でき
ず、その存在は単に薄層クロマトグラフイーによ
つて確認し得たに過ぎない点に留意すべきであ
る。 したがつて、従来既知の実用し得る方法はすべ
て、商業的に入手し得ないものであり、その製造
は面倒な手間のかゝるものであり、しかもそのア
ルキル鎖は９個までの炭素原子のものに限定され
る対応のオルトエステルを出発物質としてまず環
式オルトエステルを製造するものであり、かゝる
従来技術の水準からみて本発明に従う簡単かつ効
率的な製造法の利点は明らかである。 本発明の方法によつて製造される化合物は薬学
的に有用な化合物であり、既知のごとく適当な担
体を使用してローシヨン、軟膏、クリーム、その
他吸入用スプレーを包含する局所適用製剤及び関
節内及び筋肉内投与を包含する非経口製剤を調製
することができる。 以下本発明の方法を実施例によつて、また本発
明の方法に使用される原料化合物の製造を参考例
によつてさらに説明する。 参考例 １ 16α−及び16β−メチル−９α−クロル−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン（16α−及び16β−メチ
ル−９α−クロロ−21−デスオキシプレドニソ
ロン）の合成。 米国特許第3792046号明細書記載の実施例２に
よつて得た16β−メチル−９(11)−エポキシ−17α
−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20
−ジオン25ｇを室温で約５〜６分かかつて濃塩酸
500mlに溶解した。ついで水500mlを添加し、反応
混合物を撹拌した後、所望の生成物が晶出した。
４時間撹拌後、水1250mlを添加し、25％アンモニ
アで中和して標題の化合物の16β−異性体を晶出
させた。収量24.9ｇ。融点208〜218℃。アセトン
から再結晶して純粋な生成物を得た。融点225〜
232℃。Ｅ１％１ｃｎ392（239ｍμ、メタノール中）。
鉱
油マル中の赤外吸収の主ピークは2.9μ、5.82
μ、6.0μ、6.14μ、6.21μ、9.55μ、11.25μ
〔α〕２２ Ｄ−118±５（ｃ＝１、ジオキサン中。） 対応する16α−メチル−９α−クロル−21−デ
スオキシプレドニソロンは英国特許第934701号明
細書の実施例１の工程(10)に記載される対応する９
(11)エポキシドから出発して上記と同一の方法で製
造した。収量25.2ｇ。融点255〜262℃（分解）。 参考例 ２ 16α−及び16β−メチル−９α−クロル−21−
デスオキシプレドニソロンの17α−モノエステ
ルの合成。 工程(a) 参考例１で得た16β−メチル異性体20ｇをピリ
ジン50mlに溶解し、この溶液を−10℃においてト
リフルオル酢酸無水物12mlを含むピリジン50mlに
撹拌しつつ添加した。撹拌を０℃で45分間続けた
後、反応混合物を氷水４に注加した。16β−メ
チル−９α−クロル−11β・17α−ジヒドロキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン 11
β−トルフルオルアセテートが収量24.1ｇで得ら
れた。鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは2.9
μ、5.6μ、5.83μ、5.99μ、6.11μ、6.18、11.22
μ、12.29μであつた。 工程(b) 工程(a)で得た粗生成物20ｇをｎ−吉草酸200ml
とトルフルオル酢酸無水物80mlとの混合物に添加
した。これを80℃で２時間30分加熱した。ついで
反応混合物を熱水2400mlに注加し、過剰の酸無水
物が分解するまで100℃に加熱した。この稀釈さ
れた反応混合物をジクロルメタン250mlで３回抽
出し、集めた有機相を水で２回、１％ピリジン含
有水で１回そして再び水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、液を減圧で
蒸発乾固した。ついで固形物を必要最少量のピリ
ジンに溶解し、氷水で再沈殿させ、ピリジンを稀
塩酸で中和して16β−メチル−９α−クロル−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン 11β−トリフルオルアセテ
ート 17α−バレレート18.1ｇを得た。鉱油マル
中の赤外吸収の主ピークは5.58μ、5.74μ（幅
広）、5.98μ、6.2μ、8.12μ、11.22μ、12.32μ
（幅広）であつた。2.5〜３μの領域にピークは存
在しなかつた。 同様にして対応する16α−メチル異性体を得
た。 工程(c) メタノール80ml中の工程(b)で得られた16β−メ
チル異性体10ｇを、重炭酸ナトリウム５％水溶液
（５〜10％過剰）の添加によつてわずかにアルカ
リ性にした。室温で30分放置後、それを5N酢酸
で酸性化し、氷水500mlを加えて沈澱して16β−
メチル−９α−クロル−21−デスオキシプレドニ
ソロン 17α−バレレート7.9ｇを得た。融点243
〜６℃。鉱油マル中の赤外の主ピークは3.0μ、
5.78μ、6.0μ、6.15μ、6.21μ、11.24μ、12.35
〜12.40μであつた。 別法として、工程(b)で得た生成物１ｇをクロロ
ホルム220mlに溶解し、110℃で１時間活性化した
シリカゲル（20％の水を含むシリカゲル“カマ
グ”）と混合して撹拌した。試料を毎時採取し、
それを過し、少量のクロロホルムで洗浄し、ク
ロロホルムとメタノールの１対１混合物１mlで溶
出した。溶出液は薄層クロマトグラフイーによつ
て制御した。10時間後、薄層クロマトグラフ板
（被覆はシリカゲル“メルク254”；移動相はジク
ロルエタン95部、メタノール５部及び水0.2部。
スポツトは50％オルトリン酸を噴霧しそして180
℃に５分間加熱することにより発現される。）上
にはもはやジエステルのスポツトは認められなか
つた。ついで反応混合物を過し、クロロホルム
で洗浄した。このシリカゲルをクロロホルムとメ
タノールの１対１混合物120ml、60ml及び60mlで
抽出した。集めて溶出液を濃縮乾固し、アセトン
10mlに溶解し、水と氷200mlを加えて沈殿させ、
過し、洗浄しそして乾燥した。生成物をアセト
ンとヘキサンから再結晶して所望の16β−メチル
−９α−クロル−21−デスオキシプレドニソロン
17α−バレレートを得た。これは加水分解によ
り上記で得た生成物と一致した。 同様の方法でつぎに17α−モノエステルをそれ
ぞれ対応する11β−トリフルオルアセテート体か
ら加水分解又は加溶媒分解によつて製造した。 16α−又は16β−メチル−９α−クロル−21−
デスオキシプレドニソロンの： 17α−アセテート（16β体：m.p.210〜２℃） 17α−プロピオネート（16β体：m.p.234〜６
℃） 17α−ブチレート（16β体：m.p.238〜40℃） 17α−イソブチレート 17α−トリメチルアセテート 17α−ヘプタノエート 17α−ベンゾエート 参考例 ３ 16α−及び16β−メチル−９α−フルオル−21
−デスオキシプレドニソロンの17α−モノエス
テルの合成 工程(a) 米国特許第3792046号の参考例３に従つて得た
16β−メチル−９α−フルオル−11β・17α−ジ
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン20ｇを、実施例２の工程(a)によつて処理し
て対応するトリフルオルアセテート23.9ｇを得
た。アセトンとヘキサンから再結晶後、生成物の
融点は205〜208℃であつた。Ｅ１％１ｃｎ316（238ｍ
μ、メタノール中）。〔α〕２２ Ｄ＋100（ｃ＝１、ジ
オ
キサン中。）鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは
2.95μ、5.56μ、5.81μ、5.99μ、6.12μ、6.2
μ、8.18μ、10.0μ、11.08μ、11.14μ（肩）、
12.8μであつた。 工程(b) 工程(a)で得た生成物20ｇを参考例２の工程(b)に
記載のように反応させて、16β−メチル−９α−
フルオル−11β・17α−ジヒドロキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン 11β−トリフ
ルオルアセテート 17α−バレレートを得た。鉱
油マル中の赤外吸収の主ピークは5.58μ、5.75μ
（巾広）、5.98μ、6.1μ、6.2μ、8.12μ、11.2μ
であつた。2.5〜３μの領域にはピークは存在し
なかつた。 工程(c) 工程(b)で得た生成物１ｇを参考例２の工程(c)の
方法で加水分解して16β−メチル−９α−フルオ
ル−21−デスオキシプレドニソロン 17α−バレ
レート0.8ｇを得た。鉱油マル中の赤外吸収の主
ピークは2.9μ、5.75〜5.81μ（二重線）、5.99
μ、6.11μ、6.2μ、11.13μ、11.5μであつた。
融点202〜210℃。この化合物はマツケンジーの血
管収縮試験においてベタメタゾン 17α−バレレ
ートの効力のほゞ２倍の効力を示した。 別法に従つて、クロロホルム中のシリカゲルに
よる加溶媒分解を行なつた。９時間を要したこの
加溶媒分解の終りに、薄層クロマトグラフ板上の
11α−トリフルオルアセテート 17α−バレレー
トのスポツト（Rf0.44）は実際上消失した。仕上
げ処理後、加水分解で得た化合物と同一の17α−
バレレートを得た。 上記と同様の方法を用いて、対応する11β−ト
リフルオルアセテート体の加水分解又は加溶媒分
解を行ない、つぎの17α−モノエステルを製造し
た。 16α−又は16β−メチル−９α−フルオル−21
−デスオキシプレドニソロンの： 17α−イソバレレート 17α−プロピオネート（16α体：m.p.213〜５
℃） 17α−トリメチルアセテート 17α−ヘプタノエート 17α−ジエチルプロピオネート 17α−カプリレート 17α−パルミテート 17α−ブチレート 17α−イソニコチネート 実施例 １ 16α−及び16β−メチル−９α−クロルプレド
ニソロンの17α・21−ジエステルの合成 工程(a) 参考例２の工程(b)で得た11β−トリフルオルア
セテート 17α−バレレート21.3ｇを、無水メタ
ノール56mlと塩化カルシウムの10％メタノール溶
液14mlとの混合物に添加した。５分間撹拌した
後、酸化カルシウム粉末７ｇを加え、室温でさら
に15分間撹拌を続けた。ついで無水塩化カルシウ
ムの10％溶液42mlと無水メタノール28ml中の再昇
華ヨウ素18.8ｇの溶液を上記ステロイドの反応混
合物に窒素雰囲気下に直射光を排除して、温度25
〜28℃で、絶えず変色を維持するように添加し
た。この添加には約40〜60分を要した。さらに20
分間撹拌後、反応混合物を−15℃に冷却しそして
氷500ｇと酢酸25mlを含む水2000ml中に注加し
た。これを30分間撹拌し、過し、水洗しそして
30〜35℃で乾燥した。かく得られた21・21−ジヨ
ード誘導体は次の反応工程に使用するのに十分純
粋であつた。 工程(b) 工程(a)で得た21・21−ジヨード誘導体27.5ｇを
ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を無水
酢酸カリウム21ｇを含むアセトン210mlと酢酸2.1
mlとの混合物に添加した。これを暗所で窒素雰囲
気下に１時間30分還流した。ついで＋10℃まで冷
却し、氷300ｇと酢酸20mlとを含む水1200mlに添
加した。これを過しかつ乾燥して所望の16β−
メチル−９α−クロル−11β・17α・21−トリヒ
ドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン 11β−トリフルオルアセテート 17α−バ
レレート21−アセテート20.1ｇを得た。鉱油マル
中の赤外吸収の主ピークは5.59μ、5.19〜5.24μ
（二重線）、5.99μ、6.1μ、6.18μ、8.1μ、8.5
μ、8.7μ、11.28μであつた。2.5〜3.0μの領域
にはピークは存在しなかつた。 工程(c) 工程(b)で得た生成物１ｇをメタノール10mlに溶
解し、重炭酸ナトリウム５％水溶液１mlを室温で
添加した。１時間撹拌した後、0.5N酢酸でPH５
まで酸性化し、水200mlで沈殿させて16β−メチ
ル−９α−クロル−11β・17α・21−トリヒドロ
キシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
17α−バレレート 21−アセテートを得た。融
点199〜201℃。同一方法を、ただし16β−メチル
−９α−クロル−プレドニソロン 11β−トリフ
ルオロアセテート 17α・21−ジプロピオネート
１ｇと５％重炭酸ナトリウム水溶液2.5mlとを使
用して反復して96.2％の収率で16β−メチル−９
α−クロル−プレドニソロン 17α・21−ジプロ
ピオネートを得た。融209〜11℃。 同様の方法でつぎの17α・21−ジエステルをそ
れぞれ対応する11β−トリフルオルアセテート体
を経由して製造した。 16α又は16β−メチル−９α−クロル−プレド
ニソロンの： 17α・21−ジアセテート （16β体：m.p.247〜９℃） 17α・21−ジプロピオネート （16α体：Ｅ１％１ｃｎ290（237−8nｍ）） 17α・21−ジブチレート （16β体：m.p.137〜40℃） 17α・21−ジバレレート （16β体：m.p.215〜６℃） 17α−プロピオネート 21−アセテート （16α体：Ｅ１％１ｃｎ286（238nｍ） 16β体：m.p.222〜３℃） 17α−バレレート 21−アセテート （16β体：m.p.199〜201℃） 17α−プロピオネート 21−ヘプタノエート （16β体：m.p.207〜10℃） 17α−ヘプタノエート 21−プロピオネート 実施例 ２ 16α−及び16β−メチル−９α−フルオルプレ
ドニソロンの17α・21−ジエステルの合成 工程(a) 参考例３の工程(b)で得た11β−トリフルオルア
セテート 17α−バレレート21ｇを、実施例１の
工程(a)に述べた方法でジヨード化しかつ工程(b)に
述べた方法でアセトキシル化して16β−メチル−
９α−フルオル−11β・17α・21−トリヒドロキ
シ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
11β−トリフルオルアセテート 17α−バレレー
ト 21−アセテート20.8ｇを得た。融点範囲135
〜138℃。Ｅ１％１ｃｎ223（237ｍμ、メタノール中）
。
鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは5.59μ、5.69
〜5.75μ（二重線）、5.98μ、6.1μ、6.15μ、8.1
μ、10.25μ、11.0μ、11.27μであつた。 工程(b) 工程(a)で得た生成物１ｇを、参考例２の工程(c)
と同様にしてシリカゲルで加溶媒分解して16β−
メチル−９α−フルオル−11β・17α・21−トリ
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン 17α・バレレート 21−アセテート0.77
ｇを得た。融点196〜202℃。Ｅ１％１ｃｎ302（239ｍ
μ、メタノール中）。鉱油マル中の赤外吸収の主
ピークは2.92μ、5.69〜5.78μ（二重線）、6.0
μ、6.15〜6.21μ、8.1μ、9.4μ、11.06μ、11.2
μであつた。 メタノールから再結晶化後、融点は204〜６
℃、Ｅ１％１ｃｎ306（238−９ｍμ、メタノール中）を
示した。 上記と同様の方法でつぎの17α・21−ジエステ
ルを対応する11β−トリフルオルアセテート体か
ら製造した。 16α−又は16β−メチル−９α−フルオルプレ
ドニソロンの： 17α・21−ジアセテート （16α体：m.p.150〜60℃ 16β体：m.p.155〜68℃） 17α・21−ジプロピオネート （16α体：m.p.203〜４℃ 16β体：m.p.168〜70℃） 17α・21−ジバレレート （16α体：m.p.158〜60℃ 16β体：m.p.164〜５℃） 17α・21−ジヘプタノエート （16α体：m.p.134〜５℃） 17α・21−ジカプリレート （16α体：Ｅ１％１ｃｎ231（237〜9nｍ）） 17α・21−ジパルミテート （16β体：Ｅ１％１ｃｎ170（238−9nｍ）） 17α−プロピオネート 21−アセテート （16α体：m.p.196〜200℃ 16β体：m.p.158〜９℃） 17α−バレレート 21−アセテート （16α体：m.p.167〜８℃） 17α−プロピオネート 21−トリメチルアセテ
ート （16α体：m.p.221〜３℃ 16β体：m.p.125〜30℃） 17α−アセテート 21−プロピオネート （16β体：m.p.128〜32℃） 17α−アセテート 21−ブチレート （16β体：m.p.132〜４℃） 17α−アセテート 21−イソブチレート （16β体：m.p.215〜21℃） 17α−アセテート 21−ベンゾエート （16β体：m.p.156〜７℃） 17α−ブチレート 21−アセテート （16α体：m.p.174〜６℃） 17α−ブチレート 21−プロピオネート （16α体：m.p.183〜５℃） 17α−イソブチレート 21−アセテート （16α体：m.p.196〜７℃） 17α−イソブチレート 21−プロピオネート （16α体：m.p.189〜90℃） 17α−バレレート 21−プロピオネート （16α体：m.p.147〜９℃ 16β体：m.p.189〜90℃） 17α−ベンゾエート 21−アセテート （16β体：m.p.242〜３℃） 17α−ベンゾエート 21−プロピオネート （16β体：m.p.251〜２℃） 17α−ベンゾエート 21−ブチレート （16β体：m.p.256〜８℃） 17α−ベンゾエート 21−トリメチルアセテー
ト （16β体：m.p.208〜19℃） 実施例 ３ 対応する11β−トリフルオルアセテートの加溶
媒分解による16α−及び16β−メチル−９α−
クロル又は９α−フルオルプレドニソロンの17
α−モノエステルの合成 工程(a) メタノール3500ml中の実施例２の工程(a)で得た
16β−メチル−９α−フルオル−11β・17α・21
−トリヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン 11β−トリフルオルアセテート
17α−バレレート 21−アセテート20ｇに、70
％過塩素酸140mlを加えた。室温に一夜放置後、
水14を加えて沈殿させ、粗製のベタメタゾン
11β−トリフルオルアセテート 17α−バレレー
ト14.1ｇを得た。融点135〜138℃。Ｅ１％１ｃｎ247
（237ｍμ、メタノール中）。鉱油マル中の赤外吸
収の主ピークは2.9μ、5.58μ、5.77μ、5.98μ、
6.1〜6.2μ、8.55μ、11.0μ、11.24μであつた。 工程(b) 工程(a)で得られた生成物１ｇをクロロホルム
220mlに溶解しそして110℃で１時間活性化したシ
リカゲル（20％の水を含むシリカゲル“カマ
グ”）と混合して撹拌した。試料を毎時採取し、
それを過し、少量のクロロホルムで洗浄しそし
てクロロホルムとメタノールとの１：１混合物１
mlで溶出した。溶出液を薄層クロマトグラフイー
によつて制御した。反応は薄層クロマトグラフ板
（シリカゲル“メルク254”を被覆したもの、移動
相はジクロルエタン95部、メタノール５部及び水
0.2部、スポツトは50％オルトリン酸を噴霧しそ
して180℃に５分間加熱することにより発現され
る）上にジエステルのスポツトがもはや認められ
なくなつた時点で完結したものと判定した。つい
で反応混合物を過し、クロロホルムで洗浄し
た。このシリカゲルをクロロホルムとメタノール
の１：１混合物120ml、60ml及び60mlで抽出し、
抽出液を濃縮乾固し、ついでアセトン10ml中に溶
解し、これに水と氷200mlを添加して沈澱させ、
これを過し、洗浄しかつ乾燥してベタメゾン
17α−バレレートを得た。アセトン及びヘキサン
から再結晶化後、生成物はm.p.193〜４℃、Ｅ１％１ｃ
ｎ
332（238nｍ）を示した。収率93％。 同様の方法でつぎの17α−モノエステルをそれ
ぞれ対応する11β−トリフルオルアセテート体を
経由して製造した。 16α又は16β−メチル−９α−フルオルプレド
ニソロンの： 17α−アセテート （16β体：m.p.203℃） 17α−プロピオネート （16α体：m.p.204〜７℃ 16β体：m.p.236〜７℃） 17α−ブチレート （16α体：m.p.175〜８℃ 16β体：m.p.188〜90℃） 17α−バレレート （16α体：m.p.173〜６℃） 17α−ミリステート （16α体：m.p.135〜８℃） 16β−メチル−９α−クロルプレドニソロン
の： 17α−アセテート （m.p.221〜３℃） 17α−プロピオネート （m.p.215〜９℃） 17α−ブチレート （m.p.227〜９℃） 17α−バレレート （m.p.207〜９℃） 実施例 ４ 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
の17α−モノエステルの合成 工程(a) 特公昭60−43358号公報の実施例２〜３記載の
方法に従つて製造された16β−メチル−９α−フ
ルオル−11β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン 17α−ベンゾエ
ート２・２ｇをピリジン8.8ml中に溶解し、この
溶液を無水トリフルオル酢酸1.32mlを含有するピ
リジン8.8mlに−10℃で撹拌下に添加した。撹拌
を０℃で45分間続けた後、反応混合物を氷冷水中
に注入した。16β−メチル−９α−フルオル−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プリグナジエ
ン−３・20−ジオン 11β−トリフルオルアセテ
ート 17α−ベンゾエート2.3ｇが得られた。メ
タノールから再結晶化後の融点は161〜２℃、Ｅ
１％１ｃｎ499（233nｍ、メタノール中）であつた。 工程(b) 工程(a)で得た生成物7.5ｇを実施例１の工程(a)
及び(b)に記載した方法に従つてジヨード化しつい
でアセトキシル化して16β−メチル−９α−フル
オル−11β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン 11β−トリ
フルオルアセテート 17α−ベンゾエート 21−
アセテートを得た。メタノールから再結晶化後の
融点は158〜９℃Ｅ１％１ｃｎ461（233nｍ、メタノール
中）であつた。 工程(c) メタノール273.5ml中の工程(b)で得られた生成
物5.47ｇに70％過塩素酸38.3mlを添加した。室温
で一晩放置した後、水３を加えて沈澱させ、粗
製のベタメタゾン 11β−トリフルオルアセテー
ト17α−ベンゾエート4.8ｇを得た。メタノール
から再結晶化後の融点は194℃、Ｅ１％１ｃｎ486（233
−
4nｍ、メタノール中）であつた。 工程(d) メタノール39ml中の工程(c)で得られた生成物
3.9ｇに重炭酸ナトリウムの５％の水溶液11.7ml
を添加し、室温で４ 1/2時間撹拌した。ついで
0.5N酢酸でPH５まで酸性化し、水500mlを添加し
て沈澱させてベタメゾン 17α−ベンゾエートを
得た。メタノールから再結晶化後の融点は
224C、Ｅ１％１ｃｎ582（233−4nｍ、メタノール中）で
あつた。 以下に本発明によつて製造される化合物の代表
例についてその局所適用における抗炎症効力及び
筋肉内注射における長時間持続効力を例証する試
験例を示す。 試験例 １ 局所適用における抗炎症効果の有効な判定試験
として一般に広く使用されているマツケンジーの
血管収縮試験（A.W.Mckenzie及びR.M.
Atkinson、Arch.of Derma.、第80巻、第741〜
746頁、1964年）に従つて、健康な被検者に各化
合物について0.0125、0.025、0.05及び0.1μｇの
用量から予備試験結果に基づいて選定した３種類
の用量、すなわち0.0125〜0.05μｇ又は0.025〜
0.1μｇの用量、で少なくとも６回の施用（すな
わち各化合物について少なくとも18回の施用）を
行なつた。一方標準試験としてベタメゾン 17−
バレレートを用い、上記４種類の用量で68回の施
用を行なつた。 マツケンジー試験の結果の比較を容易にするた
めに、ベタメタゾン 17−バレレートについて得
られた活性度を360（すなわちこの活性度はフル
オシノロン アセトニドの活性度を100として表
わしたものである）として各化合物の活性度を相
対的効力として表示した。結果を次表に示す。こ
れらの試験結果は大部分の供試化合物が標準とし
てベタメタゾン 17α−バレレートと同等又はそ
れ以上の高い局所抗炎症活性を有することを示し
ている。
重要視されており、より一層局所的に効能のある
抗炎症性ステロイド化合物を製造するために多く
の研究がなされている。 本発明は高い局所的抗炎症効力をもちしかも可
能な限り低い全身的活性を有する16−メチル−９
α−ハロコルチコステロイドエステルの製造法に
関するものである。本発明の方法によつて製造さ
れる化合物のいくつかは従来知られている局所用
抗炎症性ステロイドのいずれよりも良好な、すな
わちより高い局所的抗炎症効力／全身的活性の比
を有する。さらに本発明によつて提供される16−
メチル−９α−ハロコルチコステロイドのエステ
ルのあるものは非経口的に投与する際顕著にすぐ
れた長時間活性を有する。 本発明は９α−フルオル又は９α−クロル−16
α−又は16β−メチルプレドニソロンの17α−モ
ノエステル及び17α・21−ジエステルを実用上何
等の制限なしに一定の高い収率で製造し得る方法
を提供するものである。特に本発明の方法はエス
テル基の炭素原子数が小さい数に限定されず、各
エステル基当り１〜16個の炭素原子をもつものに
ついて満足な収率が達成されるという特徴を有す
る。 したがつて本発明は、９α−クロル−又は９α
−フルオル−16α−又は16β−メチルプレドニソ
ロンの11β−ジクロル−、トリクロル−、ジフル
オル−又はトリフルオル−アセチル保護−17α−
モノエステル化又は17α・21−ジエステル化誘導
体を反応不活性媒質中で活性化シリカゲルの存在
下で11β位において選択的に加溶媒分解するか又
は重炭酸ナトリウム水溶液によつて選択的に加水
分解して対応する17α−モノエステル又は17α・
21−ジエステルを生成させることを特徴とする一
般式： （式中、Ｘは塩素又はフツ素原子を表わし；R1は
炭素数１〜16個の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族カ
ルボン酸又は安息香酸でエステル化されたヒドロ
キシル基を表わし；R2はヒドロキシル基又は炭
素数１〜16個の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族カル
ボン酸又は安息香酸でエステル化されたヒドロキ
シル基を表わし；16−メチル基はα−位又はβ−
位にある）で表わされる９α−ハロ−16−メチル
プレドニソロンのエステル類の製造法を提供する
ものである。 本発明によつて製造されるステロイドエステル
類の中で、エステル基中に５〜７個の炭素原子を
有する17α−モノエステルは局所適用される際最
高の局所抗炎症効力を示しかつ特にＸが塩素原子
のもは最低の全身的活性を示す。さらに９α−ク
ロル置換ステロイドエステルはそれらの適用によ
つて皮膚萎縮を生起しないという利点もある。 本発明によるステロイドエステル類の製造にお
いて、17α位及び／又は21位のエステル化用の酸
は薬学的に許容し得る直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪
酸カルボン酸又は安息香酸から選定される。R1
及びR2は同一又は異なる置換基であり得る。 本発明の方法に使用される出発物質は９α−ク
ロル又は９α−フルオル−16α−又は16β−メチ
ルプレドニソロンの11β−ジクロル−、トリクロ
ル−、ジフルオル−又はトリフルオル−アセチル
保護−17α・21−ジエステル化誘導体（すなわち
（11β・17α・21−トリエステル）又はそれから
誘導される対応する17α−モノエステル化誘導体
（すなわち11β・17α−ジエステル）である。こ
れらは式： （式中、R3はヒドロキシル基又はジクロル−、ト
リクロル−、ジフルオル−又はトリフルオル−ア
セトキシ基であり、Ｘ及びR1は前記の意義を有
し、16−メチル基はα−又はβ−位にある）の化
合物から製造し得る。これらの化合物は本出願人
自身の特許第1327569号明細書（特公昭60−43358
号公報）記載の方法に従つて好都合に製造され
る。 式（）の化合物はついで式： （式中、Z1は沃素原子、Z2は水素又は沃素原子で
あり、R4はジクロル−、トリクロル−、ジフル
オル−又はトリフルオル−アセトキシ基であり、
R1及びＸは前記の意義を有する）の化合物に転
化される。 ついで式（）の化合物をアシル化して式： （式中、R1、R2、R4及びＸは前記の意義を有す
る）の化合物を得る。 別法によれば、上記11β・17α・21−トリエス
テルは従来技術、たとえば米国特許第3383394号
明細書記載の方法によつても製造し得る。 上記式（）の21−デスオキシ体の17α−モノ
エステル又は11β・17α−ジエステルへの21−エ
ステル化ヒドロキシル基の導入はそれ自体既知の
21−モノ又は21・21−ジヨード誘導体を経由する
21−ヒドロキシル化法に従つて17α−位又は11β
−位のエステル基の加水分解を生ずることなしに
好都合に遂行し得ることが認められた。21−モノ
又は21−ジヨード誘導体は、当業者に既知のごと
く、21−モノヨード誘導体は21−デスオキシステ
ロイドの17α−モノ又は11β・17α−ジエステル
をメタノール中又は場合によつてはテトラヒドロ
フランと混合したメタノール中で、酸化カルシウ
ムのようなアルカリの存在下かつ水の不存在下で
沃素と反応させることによつて製造され、また21
−ジヨード誘導体は反応混合物中に塩化カルシウ
ムを存在させることによつて同様の方法で製造さ
れる。ついで得られるモノ−又はジヨード誘導体
をカルボン酸のアルカリ金属塩又はアミン塩と反
応させると21位にエステル化されたヒドロキシル
基を有する対応の誘導体が得られる。 沃素化されるべき化合物が11β−ジクロル−、
トリクロル−、ジフルオル−又はトリフルオル−
アセトキシ基を有する場合には、沃素化及びそれ
に続くアシルオキシ化の条件をこの保護基が維持
されるようにあるいは脱離されるように選定する
ことができる。 これら反応工程の反応混合物を該反応混合物の
容積の約10倍の容積をもつ氷水中にきわめてゆつ
くり添加することによつて沈澱を生じさせる場合
には、11β位に認め得る加水分解は生じないであ
ろう。 一方沈澱用の水を反応混合物に１〜４時間を要
いてゆつくり添加する場合には、11β保護基は、
17α−及び21−エステル基の加水分解を生ずるこ
となしに、完全に加水分解されるであろう。 したがつてこの21−アシルオキシ化は９α−ク
ロル−又は９α−フルオル−16α−又は16β−メ
チルプレドニソロンの17α・21−ジエステルを高
い一定の収率で提供するものであり、この場合、
すべてのエステル基は互いに異なるものであり得
る。さらにこの21−アシルオキシ化は上述した特
定の条件下で行なうことによつて11β−ジクロル
−、トリクロル−、ジフルオル−又はトリフルオ
ル−アセチル−17α・21−トリエステルを提供す
るものである。 これらの11β−ジクロル−、トリクロル−、ジ
フルオル−又はトリフルオル−アセチル−17α・
21−トリエステルはメタノール中で過塩素酸水溶
液（60〜70％）を使用することによつて21位にお
いて選択的に加水分解し得ることが認められた。
この21位の加水分解法はそれ自体は既知の方法で
あるが、これまで11β・17α・21−トリエステル
に適用されたことはなくかつ同じく11β・17α−
ジエステルについても文献未載である。さらにも
つとも驚くべき予想外の事実は過塩素酸水溶液を
用いる加水分解条件が11β−ハロアセチル基−こ
れはたとえば活性化シリカゲルによる処理によつ
てきわめて容易に除去されるものである−の除去
を全く惹起さないという点である。 さらに上述のごとく製造されたプレドニソロン
の11β・17α−ジエステル及び11β・17α・21−
トリエステルの11β−ジクロル−、トリクロル
−、ジフルオル−又はトリフルオル−アセテート
保護基が５％重炭酸ナトリウム水溶液による加水
分解又は活性化シリカゲルによる処理によつて容
易にかつ選択的に除去され得ることが見出され
た。 本発明に従うこの弱アルカリ性加水分解は分子
中の他のエステル官能基を除去しないものであ
り、このことは塩基性条件がかゝる鹸化を生起さ
せるという既知事実からみてきわめて驚くべきこ
とである。さらに一層驚くべき事実は出発物質が
11β・17α−ジエステルであるから所要の生成物
が17α−モノエステルである場合に21−異性化が
全く又は無視し得る程度以上に生起しないという
点である。塩基性条件がエステル交換を生起して
21−エステルの生成をもたらすことはよく知られ
ている。 この弱塩基性加水分解反応は通常メタノール中
で行なわれ、実質的に純粋な生成物を化学量論的
収率に近い高収率で生成する。勿論、他の反応不
活性溶剤又は溶剤混合物、特にメタノールを含有
する溶剤混合物も使用し得る。 選択的加水分解はメタノール中の11β・17α−
ジエステル又は11β・17α・21−トリエステルに
その１モル当り0.35〜1.00モルの重炭酸ナトリウ
ムの稀水溶液を添加することによつて行なうこと
ができる。加水分解反応は通常室温で約30分内で
完了する。0.5N酢酸で酸性化し、ついで水中に
沈澱させた後、生成物は定量的収率に近い高収率
で得られる。 さらに、21−ヒドロキシ系の11β・17α−ジエ
ステル又は11β・17α・21−トリエステルから出
発してその11β−ジクロル−、トリクロル−、ジ
フルオル−又はトリフルオル−アセチル基を、存
在する他のエステル官能基の分解を生起すること
なしに、選択的に加溶媒分解し得ることが認めら
れた。この加溶媒分解は適当な有機溶剤、たとえ
ばジ−、トリ−又はテトラ−クロルメタン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、酢酸エ
チル、又はそれらの混合物中で、活性化された珪
酸、すなわちシリカゲルの触媒作用によつて行な
われる。しかしながら、良好な収率を確保するた
めには、若干の条件に留意する必要がある。たと
えば使用されるシリカゲルは好ましくは110℃で
活性化されるべきである。この活性化のための好
ましい一方法はつぎのごとく行なわれる。 水を飽和したシリカゲルを110℃で１〜２時間
加熱することによつて乾燥する。加溶媒分解の収
率はシリカゲルの由来および等級とその活性化法
に応じて３％から100％まで大幅に変動し得る。
たとえば、スイス国ムツテルンの“カマグ
（Camag）”の“TLC用シリカゲル”（水含量20％
の等級のもの）を110℃で１時間活性化後に使用
した場合に良好な収率が得られる。シリカゲルは
かなり過剰量で存在させて、これを加溶媒分解す
べき化合物の溶液と１〜12時間接触させる。加溶
媒分解は上記有機溶液をゆつくりクロマトグラフ
イーカラムに通ずることによつて、または上記有
機溶液を単にシリカとともに撹拌し、ついで過
することによつて行ない得る。加溶媒分解の最適
時間はシリカゲルの品質、活性化度、および加溶
媒分解すべき化合物に応じてかなり変動するの
で、それは反応の実施中に薄層クロマトグラフイ
ーによつて決定すべきである。最適時間を越える
長時間の反応は好ましくなく、収率が減少するこ
とに留意すべきである。ステロイド化合物を完全
に吸収したシリカゲルはついで25〜45℃の温度で
乾燥し、クロロホルムとメタノールの１対１混合
物のような適当な溶剤混合物で溶出する。しか
し、分子中に存在する置換基に応じて、他の溶剤
混合物も有用であり得る。この溶出液を減圧で蒸
発しそして再結晶する。収率は90％以上である。 活性化シリカゲルを使用するトリチルエーテル
の加溶媒分解についてはJ.Lehrfeldによつて、J.
Org.Chem.、第32巻、第2544〜６頁（1967）に
報告されている。 従来技術においてはかゝる11β−ハロアセチル
保護基の除去は2.3〜7.3のpKa値をもつ酸のアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩によつて行な
い得るものであり、この方法は英国特許第
1097164号明細書に記載されている。それによれ
ば、この方法はプレグナン系列の11β・17α・21
−トリエステルにのみ適用されており、収率につ
いては開示がないが、本発明者の追試の結果によ
ればこの反応は完全には進行しないことが判明し
た。このことは所要の生成物を純粋な形で得るた
めに精製技術の開発が必要であること及び精製に
よつて収率がさらに低下することを明らかに示唆
している。 上述したモノ−、ジ−及びトリエステルはすべ
て水にほとんど溶解しないので、これらは反応混
合物に水を添加することによつて沈澱させて単離
することができる。得られる粗エステルはついで
当該技術において既知の方法によつて精製され
る。 本発明の方法の反応経路を総括的に次表に示
す。 本発明の方法によれば、９α−フルオル−又は
９α−クロル−16α−又は16β−メチルプレドニ
ソロンの既知の17α−モノエステル及び17α・21
−ジエステル又はより高級のエステル基を有する
これらのエステル類を簡単な方法でかつ高収率で
製造することができる。これらの化合物の製造に
ついては英国特許第996080号、同第1047518号及
び同第1047519号及び米国特許第3529060号明細書
に記載されている。これらの特許明細書に記載の
方法はいずれも17α・21−（1′−アルコキシ）−
1′−置換メチレンジオキシステロイド（17α・21
−環式オルトエステル）を経由するエステル化及
びそれに続く酸性条件下の加水分解によつて対応
する17α−アシレートを製造するものである。英
国特許第1047519号明細書には21−ヒドロキシ−
17α−モノエステルをそれ自体既知の方法でアル
カリ性条件下でアシル化することによつて17α・
21−ジエステルを製造する方法が記載されてい
る。この英国特許明細書にはさらに11β・17α・
21−トリヒドロキシステロイド化合物の21−エス
テルの17α−ヒドロキシル基を直接エステル化す
る方法も記載されているが、この方法の唯一の例
である実施例25この方法は11β・17α・21−トリ
アセテート、11β・21−ジアセテート及び17α・
21−ジアセテートの混合物を形成するために実用
的な興味のないものであることを例証している。
すなわちこの実施例によれば、所望の17α・21−
ジアセテートは分取クロマトグラフイーによるカ
ラム分離後においてさえも純粋な形では単離でき
ず、その存在は単に薄層クロマトグラフイーによ
つて確認し得たに過ぎない点に留意すべきであ
る。 したがつて、従来既知の実用し得る方法はすべ
て、商業的に入手し得ないものであり、その製造
は面倒な手間のかゝるものであり、しかもそのア
ルキル鎖は９個までの炭素原子のものに限定され
る対応のオルトエステルを出発物質としてまず環
式オルトエステルを製造するものであり、かゝる
従来技術の水準からみて本発明に従う簡単かつ効
率的な製造法の利点は明らかである。 本発明の方法によつて製造される化合物は薬学
的に有用な化合物であり、既知のごとく適当な担
体を使用してローシヨン、軟膏、クリーム、その
他吸入用スプレーを包含する局所適用製剤及び関
節内及び筋肉内投与を包含する非経口製剤を調製
することができる。 以下本発明の方法を実施例によつて、また本発
明の方法に使用される原料化合物の製造を参考例
によつてさらに説明する。 参考例 １ 16α−及び16β−メチル−９α−クロル−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン（16α−及び16β−メチ
ル−９α−クロロ−21−デスオキシプレドニソ
ロン）の合成。 米国特許第3792046号明細書記載の実施例２に
よつて得た16β−メチル−９(11)−エポキシ−17α
−ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20
−ジオン25ｇを室温で約５〜６分かかつて濃塩酸
500mlに溶解した。ついで水500mlを添加し、反応
混合物を撹拌した後、所望の生成物が晶出した。
４時間撹拌後、水1250mlを添加し、25％アンモニ
アで中和して標題の化合物の16β−異性体を晶出
させた。収量24.9ｇ。融点208〜218℃。アセトン
から再結晶して純粋な生成物を得た。融点225〜
232℃。Ｅ１％１ｃｎ392（239ｍμ、メタノール中）。
鉱
油マル中の赤外吸収の主ピークは2.9μ、5.82
μ、6.0μ、6.14μ、6.21μ、9.55μ、11.25μ
〔α〕２２ Ｄ−118±５（ｃ＝１、ジオキサン中。） 対応する16α−メチル−９α−クロル−21−デ
スオキシプレドニソロンは英国特許第934701号明
細書の実施例１の工程(10)に記載される対応する９
(11)エポキシドから出発して上記と同一の方法で製
造した。収量25.2ｇ。融点255〜262℃（分解）。 参考例 ２ 16α−及び16β−メチル−９α−クロル−21−
デスオキシプレドニソロンの17α−モノエステ
ルの合成。 工程(a) 参考例１で得た16β−メチル異性体20ｇをピリ
ジン50mlに溶解し、この溶液を−10℃においてト
リフルオル酢酸無水物12mlを含むピリジン50mlに
撹拌しつつ添加した。撹拌を０℃で45分間続けた
後、反応混合物を氷水４に注加した。16β−メ
チル−９α−クロル−11β・17α−ジヒドロキシ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン 11
β−トルフルオルアセテートが収量24.1ｇで得ら
れた。鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは2.9
μ、5.6μ、5.83μ、5.99μ、6.11μ、6.18、11.22
μ、12.29μであつた。 工程(b) 工程(a)で得た粗生成物20ｇをｎ−吉草酸200ml
とトルフルオル酢酸無水物80mlとの混合物に添加
した。これを80℃で２時間30分加熱した。ついで
反応混合物を熱水2400mlに注加し、過剰の酸無水
物が分解するまで100℃に加熱した。この稀釈さ
れた反応混合物をジクロルメタン250mlで３回抽
出し、集めた有機相を水で２回、１％ピリジン含
有水で１回そして再び水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、液を減圧で
蒸発乾固した。ついで固形物を必要最少量のピリ
ジンに溶解し、氷水で再沈殿させ、ピリジンを稀
塩酸で中和して16β−メチル−９α−クロル−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン 11β−トリフルオルアセテ
ート 17α−バレレート18.1ｇを得た。鉱油マル
中の赤外吸収の主ピークは5.58μ、5.74μ（幅
広）、5.98μ、6.2μ、8.12μ、11.22μ、12.32μ
（幅広）であつた。2.5〜３μの領域にピークは存
在しなかつた。 同様にして対応する16α−メチル異性体を得
た。 工程(c) メタノール80ml中の工程(b)で得られた16β−メ
チル異性体10ｇを、重炭酸ナトリウム５％水溶液
（５〜10％過剰）の添加によつてわずかにアルカ
リ性にした。室温で30分放置後、それを5N酢酸
で酸性化し、氷水500mlを加えて沈澱して16β−
メチル−９α−クロル−21−デスオキシプレドニ
ソロン 17α−バレレート7.9ｇを得た。融点243
〜６℃。鉱油マル中の赤外の主ピークは3.0μ、
5.78μ、6.0μ、6.15μ、6.21μ、11.24μ、12.35
〜12.40μであつた。 別法として、工程(b)で得た生成物１ｇをクロロ
ホルム220mlに溶解し、110℃で１時間活性化した
シリカゲル（20％の水を含むシリカゲル“カマ
グ”）と混合して撹拌した。試料を毎時採取し、
それを過し、少量のクロロホルムで洗浄し、ク
ロロホルムとメタノールの１対１混合物１mlで溶
出した。溶出液は薄層クロマトグラフイーによつ
て制御した。10時間後、薄層クロマトグラフ板
（被覆はシリカゲル“メルク254”；移動相はジク
ロルエタン95部、メタノール５部及び水0.2部。
スポツトは50％オルトリン酸を噴霧しそして180
℃に５分間加熱することにより発現される。）上
にはもはやジエステルのスポツトは認められなか
つた。ついで反応混合物を過し、クロロホルム
で洗浄した。このシリカゲルをクロロホルムとメ
タノールの１対１混合物120ml、60ml及び60mlで
抽出した。集めて溶出液を濃縮乾固し、アセトン
10mlに溶解し、水と氷200mlを加えて沈殿させ、
過し、洗浄しそして乾燥した。生成物をアセト
ンとヘキサンから再結晶して所望の16β−メチル
−９α−クロル−21−デスオキシプレドニソロン
17α−バレレートを得た。これは加水分解によ
り上記で得た生成物と一致した。 同様の方法でつぎに17α−モノエステルをそれ
ぞれ対応する11β−トリフルオルアセテート体か
ら加水分解又は加溶媒分解によつて製造した。 16α−又は16β−メチル−９α−クロル−21−
デスオキシプレドニソロンの： 17α−アセテート（16β体：m.p.210〜２℃） 17α−プロピオネート（16β体：m.p.234〜６
℃） 17α−ブチレート（16β体：m.p.238〜40℃） 17α−イソブチレート 17α−トリメチルアセテート 17α−ヘプタノエート 17α−ベンゾエート 参考例 ３ 16α−及び16β−メチル−９α−フルオル−21
−デスオキシプレドニソロンの17α−モノエス
テルの合成 工程(a) 米国特許第3792046号の参考例３に従つて得た
16β−メチル−９α−フルオル−11β・17α−ジ
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン20ｇを、実施例２の工程(a)によつて処理し
て対応するトリフルオルアセテート23.9ｇを得
た。アセトンとヘキサンから再結晶後、生成物の
融点は205〜208℃であつた。Ｅ１％１ｃｎ316（238ｍ
μ、メタノール中）。〔α〕２２ Ｄ＋100（ｃ＝１、ジ
オ
キサン中。）鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは
2.95μ、5.56μ、5.81μ、5.99μ、6.12μ、6.2
μ、8.18μ、10.0μ、11.08μ、11.14μ（肩）、
12.8μであつた。 工程(b) 工程(a)で得た生成物20ｇを参考例２の工程(b)に
記載のように反応させて、16β−メチル−９α−
フルオル−11β・17α−ジヒドロキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン 11β−トリフ
ルオルアセテート 17α−バレレートを得た。鉱
油マル中の赤外吸収の主ピークは5.58μ、5.75μ
（巾広）、5.98μ、6.1μ、6.2μ、8.12μ、11.2μ
であつた。2.5〜３μの領域にはピークは存在し
なかつた。 工程(c) 工程(b)で得た生成物１ｇを参考例２の工程(c)の
方法で加水分解して16β−メチル−９α−フルオ
ル−21−デスオキシプレドニソロン 17α−バレ
レート0.8ｇを得た。鉱油マル中の赤外吸収の主
ピークは2.9μ、5.75〜5.81μ（二重線）、5.99
μ、6.11μ、6.2μ、11.13μ、11.5μであつた。
融点202〜210℃。この化合物はマツケンジーの血
管収縮試験においてベタメタゾン 17α−バレレ
ートの効力のほゞ２倍の効力を示した。 別法に従つて、クロロホルム中のシリカゲルに
よる加溶媒分解を行なつた。９時間を要したこの
加溶媒分解の終りに、薄層クロマトグラフ板上の
11α−トリフルオルアセテート 17α−バレレー
トのスポツト（Rf0.44）は実際上消失した。仕上
げ処理後、加水分解で得た化合物と同一の17α−
バレレートを得た。 上記と同様の方法を用いて、対応する11β−ト
リフルオルアセテート体の加水分解又は加溶媒分
解を行ない、つぎの17α−モノエステルを製造し
た。 16α−又は16β−メチル−９α−フルオル−21
−デスオキシプレドニソロンの： 17α−イソバレレート 17α−プロピオネート（16α体：m.p.213〜５
℃） 17α−トリメチルアセテート 17α−ヘプタノエート 17α−ジエチルプロピオネート 17α−カプリレート 17α−パルミテート 17α−ブチレート 17α−イソニコチネート 実施例 １ 16α−及び16β−メチル−９α−クロルプレド
ニソロンの17α・21−ジエステルの合成 工程(a) 参考例２の工程(b)で得た11β−トリフルオルア
セテート 17α−バレレート21.3ｇを、無水メタ
ノール56mlと塩化カルシウムの10％メタノール溶
液14mlとの混合物に添加した。５分間撹拌した
後、酸化カルシウム粉末７ｇを加え、室温でさら
に15分間撹拌を続けた。ついで無水塩化カルシウ
ムの10％溶液42mlと無水メタノール28ml中の再昇
華ヨウ素18.8ｇの溶液を上記ステロイドの反応混
合物に窒素雰囲気下に直射光を排除して、温度25
〜28℃で、絶えず変色を維持するように添加し
た。この添加には約40〜60分を要した。さらに20
分間撹拌後、反応混合物を−15℃に冷却しそして
氷500ｇと酢酸25mlを含む水2000ml中に注加し
た。これを30分間撹拌し、過し、水洗しそして
30〜35℃で乾燥した。かく得られた21・21−ジヨ
ード誘導体は次の反応工程に使用するのに十分純
粋であつた。 工程(b) 工程(a)で得た21・21−ジヨード誘導体27.5ｇを
ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を無水
酢酸カリウム21ｇを含むアセトン210mlと酢酸2.1
mlとの混合物に添加した。これを暗所で窒素雰囲
気下に１時間30分還流した。ついで＋10℃まで冷
却し、氷300ｇと酢酸20mlとを含む水1200mlに添
加した。これを過しかつ乾燥して所望の16β−
メチル−９α−クロル−11β・17α・21−トリヒ
ドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン 11β−トリフルオルアセテート 17α−バ
レレート21−アセテート20.1ｇを得た。鉱油マル
中の赤外吸収の主ピークは5.59μ、5.19〜5.24μ
（二重線）、5.99μ、6.1μ、6.18μ、8.1μ、8.5
μ、8.7μ、11.28μであつた。2.5〜3.0μの領域
にはピークは存在しなかつた。 工程(c) 工程(b)で得た生成物１ｇをメタノール10mlに溶
解し、重炭酸ナトリウム５％水溶液１mlを室温で
添加した。１時間撹拌した後、0.5N酢酸でPH５
まで酸性化し、水200mlで沈殿させて16β−メチ
ル−９α−クロル−11β・17α・21−トリヒドロ
キシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
17α−バレレート 21−アセテートを得た。融
点199〜201℃。同一方法を、ただし16β−メチル
−９α−クロル−プレドニソロン 11β−トリフ
ルオロアセテート 17α・21−ジプロピオネート
１ｇと５％重炭酸ナトリウム水溶液2.5mlとを使
用して反復して96.2％の収率で16β−メチル−９
α−クロル−プレドニソロン 17α・21−ジプロ
ピオネートを得た。融209〜11℃。 同様の方法でつぎの17α・21−ジエステルをそ
れぞれ対応する11β−トリフルオルアセテート体
を経由して製造した。 16α又は16β−メチル−９α−クロル−プレド
ニソロンの： 17α・21−ジアセテート （16β体：m.p.247〜９℃） 17α・21−ジプロピオネート （16α体：Ｅ１％１ｃｎ290（237−8nｍ）） 17α・21−ジブチレート （16β体：m.p.137〜40℃） 17α・21−ジバレレート （16β体：m.p.215〜６℃） 17α−プロピオネート 21−アセテート （16α体：Ｅ１％１ｃｎ286（238nｍ） 16β体：m.p.222〜３℃） 17α−バレレート 21−アセテート （16β体：m.p.199〜201℃） 17α−プロピオネート 21−ヘプタノエート （16β体：m.p.207〜10℃） 17α−ヘプタノエート 21−プロピオネート 実施例 ２ 16α−及び16β−メチル−９α−フルオルプレ
ドニソロンの17α・21−ジエステルの合成 工程(a) 参考例３の工程(b)で得た11β−トリフルオルア
セテート 17α−バレレート21ｇを、実施例１の
工程(a)に述べた方法でジヨード化しかつ工程(b)に
述べた方法でアセトキシル化して16β−メチル−
９α−フルオル−11β・17α・21−トリヒドロキ
シ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
11β−トリフルオルアセテート 17α−バレレー
ト 21−アセテート20.8ｇを得た。融点範囲135
〜138℃。Ｅ１％１ｃｎ223（237ｍμ、メタノール中）
。
鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは5.59μ、5.69
〜5.75μ（二重線）、5.98μ、6.1μ、6.15μ、8.1
μ、10.25μ、11.0μ、11.27μであつた。 工程(b) 工程(a)で得た生成物１ｇを、参考例２の工程(c)
と同様にしてシリカゲルで加溶媒分解して16β−
メチル−９α−フルオル−11β・17α・21−トリ
ヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン 17α・バレレート 21−アセテート0.77
ｇを得た。融点196〜202℃。Ｅ１％１ｃｎ302（239ｍ
μ、メタノール中）。鉱油マル中の赤外吸収の主
ピークは2.92μ、5.69〜5.78μ（二重線）、6.0
μ、6.15〜6.21μ、8.1μ、9.4μ、11.06μ、11.2
μであつた。 メタノールから再結晶化後、融点は204〜６
℃、Ｅ１％１ｃｎ306（238−９ｍμ、メタノール中）を
示した。 上記と同様の方法でつぎの17α・21−ジエステ
ルを対応する11β−トリフルオルアセテート体か
ら製造した。 16α−又は16β−メチル−９α−フルオルプレ
ドニソロンの： 17α・21−ジアセテート （16α体：m.p.150〜60℃ 16β体：m.p.155〜68℃） 17α・21−ジプロピオネート （16α体：m.p.203〜４℃ 16β体：m.p.168〜70℃） 17α・21−ジバレレート （16α体：m.p.158〜60℃ 16β体：m.p.164〜５℃） 17α・21−ジヘプタノエート （16α体：m.p.134〜５℃） 17α・21−ジカプリレート （16α体：Ｅ１％１ｃｎ231（237〜9nｍ）） 17α・21−ジパルミテート （16β体：Ｅ１％１ｃｎ170（238−9nｍ）） 17α−プロピオネート 21−アセテート （16α体：m.p.196〜200℃ 16β体：m.p.158〜９℃） 17α−バレレート 21−アセテート （16α体：m.p.167〜８℃） 17α−プロピオネート 21−トリメチルアセテ
ート （16α体：m.p.221〜３℃ 16β体：m.p.125〜30℃） 17α−アセテート 21−プロピオネート （16β体：m.p.128〜32℃） 17α−アセテート 21−ブチレート （16β体：m.p.132〜４℃） 17α−アセテート 21−イソブチレート （16β体：m.p.215〜21℃） 17α−アセテート 21−ベンゾエート （16β体：m.p.156〜７℃） 17α−ブチレート 21−アセテート （16α体：m.p.174〜６℃） 17α−ブチレート 21−プロピオネート （16α体：m.p.183〜５℃） 17α−イソブチレート 21−アセテート （16α体：m.p.196〜７℃） 17α−イソブチレート 21−プロピオネート （16α体：m.p.189〜90℃） 17α−バレレート 21−プロピオネート （16α体：m.p.147〜９℃ 16β体：m.p.189〜90℃） 17α−ベンゾエート 21−アセテート （16β体：m.p.242〜３℃） 17α−ベンゾエート 21−プロピオネート （16β体：m.p.251〜２℃） 17α−ベンゾエート 21−ブチレート （16β体：m.p.256〜８℃） 17α−ベンゾエート 21−トリメチルアセテー
ト （16β体：m.p.208〜19℃） 実施例 ３ 対応する11β−トリフルオルアセテートの加溶
媒分解による16α−及び16β−メチル−９α−
クロル又は９α−フルオルプレドニソロンの17
α−モノエステルの合成 工程(a) メタノール3500ml中の実施例２の工程(a)で得た
16β−メチル−９α−フルオル−11β・17α・21
−トリヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン 11β−トリフルオルアセテート
17α−バレレート 21−アセテート20ｇに、70
％過塩素酸140mlを加えた。室温に一夜放置後、
水14を加えて沈殿させ、粗製のベタメタゾン
11β−トリフルオルアセテート 17α−バレレー
ト14.1ｇを得た。融点135〜138℃。Ｅ１％１ｃｎ247
（237ｍμ、メタノール中）。鉱油マル中の赤外吸
収の主ピークは2.9μ、5.58μ、5.77μ、5.98μ、
6.1〜6.2μ、8.55μ、11.0μ、11.24μであつた。 工程(b) 工程(a)で得られた生成物１ｇをクロロホルム
220mlに溶解しそして110℃で１時間活性化したシ
リカゲル（20％の水を含むシリカゲル“カマ
グ”）と混合して撹拌した。試料を毎時採取し、
それを過し、少量のクロロホルムで洗浄しそし
てクロロホルムとメタノールとの１：１混合物１
mlで溶出した。溶出液を薄層クロマトグラフイー
によつて制御した。反応は薄層クロマトグラフ板
（シリカゲル“メルク254”を被覆したもの、移動
相はジクロルエタン95部、メタノール５部及び水
0.2部、スポツトは50％オルトリン酸を噴霧しそ
して180℃に５分間加熱することにより発現され
る）上にジエステルのスポツトがもはや認められ
なくなつた時点で完結したものと判定した。つい
で反応混合物を過し、クロロホルムで洗浄し
た。このシリカゲルをクロロホルムとメタノール
の１：１混合物120ml、60ml及び60mlで抽出し、
抽出液を濃縮乾固し、ついでアセトン10ml中に溶
解し、これに水と氷200mlを添加して沈澱させ、
これを過し、洗浄しかつ乾燥してベタメゾン
17α−バレレートを得た。アセトン及びヘキサン
から再結晶化後、生成物はm.p.193〜４℃、Ｅ１％１ｃ
ｎ
332（238nｍ）を示した。収率93％。 同様の方法でつぎの17α−モノエステルをそれ
ぞれ対応する11β−トリフルオルアセテート体を
経由して製造した。 16α又は16β−メチル−９α−フルオルプレド
ニソロンの： 17α−アセテート （16β体：m.p.203℃） 17α−プロピオネート （16α体：m.p.204〜７℃ 16β体：m.p.236〜７℃） 17α−ブチレート （16α体：m.p.175〜８℃ 16β体：m.p.188〜90℃） 17α−バレレート （16α体：m.p.173〜６℃） 17α−ミリステート （16α体：m.p.135〜８℃） 16β−メチル−９α−クロルプレドニソロン
の： 17α−アセテート （m.p.221〜３℃） 17α−プロピオネート （m.p.215〜９℃） 17α−ブチレート （m.p.227〜９℃） 17α−バレレート （m.p.207〜９℃） 実施例 ４ 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
の17α−モノエステルの合成 工程(a) 特公昭60−43358号公報の実施例２〜３記載の
方法に従つて製造された16β−メチル−９α−フ
ルオル−11β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン 17α−ベンゾエ
ート２・２ｇをピリジン8.8ml中に溶解し、この
溶液を無水トリフルオル酢酸1.32mlを含有するピ
リジン8.8mlに−10℃で撹拌下に添加した。撹拌
を０℃で45分間続けた後、反応混合物を氷冷水中
に注入した。16β−メチル−９α−フルオル−11
β・17α−ジヒドロキシ−１・４−プリグナジエ
ン−３・20−ジオン 11β−トリフルオルアセテ
ート 17α−ベンゾエート2.3ｇが得られた。メ
タノールから再結晶化後の融点は161〜２℃、Ｅ
１％１ｃｎ499（233nｍ、メタノール中）であつた。 工程(b) 工程(a)で得た生成物7.5ｇを実施例１の工程(a)
及び(b)に記載した方法に従つてジヨード化しつい
でアセトキシル化して16β−メチル−９α−フル
オル−11β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン 11β−トリ
フルオルアセテート 17α−ベンゾエート 21−
アセテートを得た。メタノールから再結晶化後の
融点は158〜９℃Ｅ１％１ｃｎ461（233nｍ、メタノール
中）であつた。 工程(c) メタノール273.5ml中の工程(b)で得られた生成
物5.47ｇに70％過塩素酸38.3mlを添加した。室温
で一晩放置した後、水３を加えて沈澱させ、粗
製のベタメタゾン 11β−トリフルオルアセテー
ト17α−ベンゾエート4.8ｇを得た。メタノール
から再結晶化後の融点は194℃、Ｅ１％１ｃｎ486（233
−
4nｍ、メタノール中）であつた。 工程(d) メタノール39ml中の工程(c)で得られた生成物
3.9ｇに重炭酸ナトリウムの５％の水溶液11.7ml
を添加し、室温で４ 1/2時間撹拌した。ついで
0.5N酢酸でPH５まで酸性化し、水500mlを添加し
て沈澱させてベタメゾン 17α−ベンゾエートを
得た。メタノールから再結晶化後の融点は
224C、Ｅ１％１ｃｎ582（233−4nｍ、メタノール中）で
あつた。 以下に本発明によつて製造される化合物の代表
例についてその局所適用における抗炎症効力及び
筋肉内注射における長時間持続効力を例証する試
験例を示す。 試験例 １ 局所適用における抗炎症効果の有効な判定試験
として一般に広く使用されているマツケンジーの
血管収縮試験（A.W.Mckenzie及びR.M.
Atkinson、Arch.of Derma.、第80巻、第741〜
746頁、1964年）に従つて、健康な被検者に各化
合物について0.0125、0.025、0.05及び0.1μｇの
用量から予備試験結果に基づいて選定した３種類
の用量、すなわち0.0125〜0.05μｇ又は0.025〜
0.1μｇの用量、で少なくとも６回の施用（すな
わち各化合物について少なくとも18回の施用）を
行なつた。一方標準試験としてベタメゾン 17−
バレレートを用い、上記４種類の用量で68回の施
用を行なつた。 マツケンジー試験の結果の比較を容易にするた
めに、ベタメタゾン 17−バレレートについて得
られた活性度を360（すなわちこの活性度はフル
オシノロン アセトニドの活性度を100として表
わしたものである）として各化合物の活性度を相
対的効力として表示した。結果を次表に示す。こ
れらの試験結果は大部分の供試化合物が標準とし
てベタメタゾン 17α−バレレートと同等又はそ
れ以上の高い局所抗炎症活性を有することを示し
ている。
【表】
すべての肉眼で明らかに認められる白色の光輪
又は斑点（パツチ）は陽性と判定された。15時間
後、ふさいであるポリエチレンチユーブをとり除
きそして15分後、１時間後、２時間後、３時間
後、４時間後及び５時間後に観察した。すべての
場合に陽性反応の顕著性は15分と３時間との間が
最高であつた。 試験例 ２ 本発明の化合物の筋肉内投与における長時間持
続活性を例証するために、ラツトについて足部水
腫（foot oedema）試験（J.Hillbrecht、
Arzneim.Forsch.、第４巻、第607頁（1954）及
びL.Chevillard、H.Giono、“Rhumatisme”−パ
リ、1952年12月12日参照）を行なつた。各供試化
合物をプロピレングリコール中の注射薬の形で一
群６匹のラツトに２mg／Kgの用量で筋肉内注射
し、そして８、14、21及び28日後に後足の容積を
測定し、ついでカオリンの懸濁液0.05mlを足裏部
分に注射しそして１ 1/2時間及び３時間後に足部
の膨張度を測定した。この６匹一群の供試ラツト
の膨張度を供試化合物を注射せずにカオリン懸濁
液のみを足裏に注射した対照試験ラツトの膨張度
と比較した。膨張度が対照群の膨張度と比較して
平均で30％又はそれ以上減少した試験について効
果ありと判定した。その結果、持続活性はつぎの
とおり判定された。
又は斑点（パツチ）は陽性と判定された。15時間
後、ふさいであるポリエチレンチユーブをとり除
きそして15分後、１時間後、２時間後、３時間
後、４時間後及び５時間後に観察した。すべての
場合に陽性反応の顕著性は15分と３時間との間が
最高であつた。 試験例 ２ 本発明の化合物の筋肉内投与における長時間持
続活性を例証するために、ラツトについて足部水
腫（foot oedema）試験（J.Hillbrecht、
Arzneim.Forsch.、第４巻、第607頁（1954）及
びL.Chevillard、H.Giono、“Rhumatisme”−パ
リ、1952年12月12日参照）を行なつた。各供試化
合物をプロピレングリコール中の注射薬の形で一
群６匹のラツトに２mg／Kgの用量で筋肉内注射
し、そして８、14、21及び28日後に後足の容積を
測定し、ついでカオリンの懸濁液0.05mlを足裏部
分に注射しそして１ 1/2時間及び３時間後に足部
の膨張度を測定した。この６匹一群の供試ラツト
の膨張度を供試化合物を注射せずにカオリン懸濁
液のみを足裏に注射した対照試験ラツトの膨張度
と比較した。膨張度が対照群の膨張度と比較して
平均で30％又はそれ以上減少した試験について効
果ありと判定した。その結果、持続活性はつぎの
とおり判定された。
【表】
つぎに本発明の方法で製造された化合物を医薬
用組成物の形に調製する場合の処方例を示す（パ
ーセントはすべて重量／重量である）。 (A) 錠剤 各錠剤はつぎの成分を含有する。 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−ヘプタノエート １mg ラクトース 70mg デンプン 28mg ステアリン酸マグネシウム（100メツシユ）
１mg 計100mg (B) 筋肉内注射液 １アンプル当りつぎの成分を含む。 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−カプリレート（殺菌） 10mg シーザン（Seasan）油（殺菌） １mg 筋肉内投与は約８日間ステロイドの有効維持
水準を持続した。 (C) 軟膏 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−バレレート 0.025〜0.1％ 流動パラフイン 10％ ホワイトソフトパラフイン 100％となる残部 当該ステロイド化合物を少量の流動パラフイ
ンとともにボールミル処理した。このペースト
を残りの流動パラフインで稀釈しかつミルをす
すぎ洗いしそして約50℃で溶融したソフトパラ
フインと混合した。これを均質となるまでかき
まぜて容器に充填した。 (D) 水に混和性のクリーム 16β−メチル−９α−クロルプレドニソロン
17α−バレレート 0.025〜0.1％ 密ロウ 15％ ポリエチレングリコール1000 モノセチルエー
テル ３％ セトステアリンアルコール ７％ 流動パラフイン（高粘度） ４％ プロピレングリコール １％ ｐ−ヒドロキシメチルベンゾエート 0.07％ ｐ−ヒドロキシプロピルベンゾエート 0.03％ 蒸留水 100％となる残部 上記のように16β−メチル−９α−クロルプ
レドニソロン 17α−バレレートを少量のパラ
フインとともにボールミル処理した。別に当該
ヒドロキシベンゾエートを100℃で水中に撹拌
溶解しそして65℃に冷却した。別に、密ロウ、
セトステアリルアルコール及びポリエチレング
リコール1000 モノアチルエーテルを一緒に溶
融し、この混合物を65℃に保持した。残りの流
動パラフインとプロピレングリコールをゆすぎ
用に使つて65℃に加熱した上記ステロイド懸濁
物を第２の融解物に加えた。最後に、この混合
物を60℃で迅速撹拌下に65℃の上記ヒドロキシ
ベンゾエートの水溶液に加え、ゼリー化させ
（約40℃）、ゆつくりかきまぜながらこのエマル
ジヨンを完全に冷却した。 このクリームは皮膚科用のものである。同一
方法で痔疾治療用の直腸用クリームを調製した
が、この場合はステロイド濃度は0.25％とし
た。感染帯域の処置用には、ネオマイシン硫酸
塩0.6％又はヨードクロルヒドロキシキン0.1％
を上記軟膏またはクリームにさらに配合した。 １日３〜４回の長期にわたる処理は血漿中の
自然コルチゾール濃度を減少させない。したが
つて長時間適用しても副腎の正常機能を抑制し
ない。 (E) ローシヨン 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−バレレート 21−アセテート
0.025〜0.1％ 流動パラフイン 10％ アルコール ２％ グリセリン 1.5％ プロピレングリコール 2.5％ ポリエチレングリコール1000 モノセチルエー
テル 1.5％ 非イオン乳化剤 0.5％ 水 100％となる残部
用組成物の形に調製する場合の処方例を示す（パ
ーセントはすべて重量／重量である）。 (A) 錠剤 各錠剤はつぎの成分を含有する。 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−ヘプタノエート １mg ラクトース 70mg デンプン 28mg ステアリン酸マグネシウム（100メツシユ）
１mg 計100mg (B) 筋肉内注射液 １アンプル当りつぎの成分を含む。 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−カプリレート（殺菌） 10mg シーザン（Seasan）油（殺菌） １mg 筋肉内投与は約８日間ステロイドの有効維持
水準を持続した。 (C) 軟膏 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−バレレート 0.025〜0.1％ 流動パラフイン 10％ ホワイトソフトパラフイン 100％となる残部 当該ステロイド化合物を少量の流動パラフイ
ンとともにボールミル処理した。このペースト
を残りの流動パラフインで稀釈しかつミルをす
すぎ洗いしそして約50℃で溶融したソフトパラ
フインと混合した。これを均質となるまでかき
まぜて容器に充填した。 (D) 水に混和性のクリーム 16β−メチル−９α−クロルプレドニソロン
17α−バレレート 0.025〜0.1％ 密ロウ 15％ ポリエチレングリコール1000 モノセチルエー
テル ３％ セトステアリンアルコール ７％ 流動パラフイン（高粘度） ４％ プロピレングリコール １％ ｐ−ヒドロキシメチルベンゾエート 0.07％ ｐ−ヒドロキシプロピルベンゾエート 0.03％ 蒸留水 100％となる残部 上記のように16β−メチル−９α−クロルプ
レドニソロン 17α−バレレートを少量のパラ
フインとともにボールミル処理した。別に当該
ヒドロキシベンゾエートを100℃で水中に撹拌
溶解しそして65℃に冷却した。別に、密ロウ、
セトステアリルアルコール及びポリエチレング
リコール1000 モノアチルエーテルを一緒に溶
融し、この混合物を65℃に保持した。残りの流
動パラフインとプロピレングリコールをゆすぎ
用に使つて65℃に加熱した上記ステロイド懸濁
物を第２の融解物に加えた。最後に、この混合
物を60℃で迅速撹拌下に65℃の上記ヒドロキシ
ベンゾエートの水溶液に加え、ゼリー化させ
（約40℃）、ゆつくりかきまぜながらこのエマル
ジヨンを完全に冷却した。 このクリームは皮膚科用のものである。同一
方法で痔疾治療用の直腸用クリームを調製した
が、この場合はステロイド濃度は0.25％とし
た。感染帯域の処置用には、ネオマイシン硫酸
塩0.6％又はヨードクロルヒドロキシキン0.1％
を上記軟膏またはクリームにさらに配合した。 １日３〜４回の長期にわたる処理は血漿中の
自然コルチゾール濃度を減少させない。したが
つて長時間適用しても副腎の正常機能を抑制し
ない。 (E) ローシヨン 16β−メチル−９α−フルオルプレドニソロン
17α−バレレート 21−アセテート
0.025〜0.1％ 流動パラフイン 10％ アルコール ２％ グリセリン 1.5％ プロピレングリコール 2.5％ ポリエチレングリコール1000 モノセチルエー
テル 1.5％ 非イオン乳化剤 0.5％ 水 100％となる残部
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ９α−クロル−又は９α−フルオル−16α−
又は16β−メチルプレドニソロンの11β−ジクロ
ル−、トリクロル−、ジフルオル−又はトリフル
オル−アセチル保護−17α−モノエステル化又は
17α・21−ジエステル化誘導体を反応不活性媒質
中で活性化シリカゲルの存在下で11β位において
選択的に加溶媒分解するか又は重炭酸ナトリウム
水溶液によつて選択的に加水分解して対応する17
α−モノエステル又は17α・21−ジエステルを生
成させることを特徴とする一般式： （式中、Ｘは塩素又はフツ素原子を表わし；R1は
炭素数１〜16個の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族カ
ルボン酸又は安息香酸でエステル化されたヒドロ
キシル基を表わし；R2はヒドロキシル基又は炭
素数１〜16個の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族カル
ボン酸又は安息香酸でエステル化されたヒドロキ
シル基を表わし；16−メチル基はα−位又はβ−
位にある）で表わされる９α−クロル−又は−フ
ルオル−16α−又は16β−メチルプレドニソロン
のエステル類の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
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| PT6163774 | 1974-03-27 | ||
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