JPS6045192B2 - ４‐アミノ‐モルフオリンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アミノーモルフオリンは有機化合物、特に医薬品の
製造原料として使用される。

従来文献で知られている４−アミノーモルフオリンの製
造方法は種々の理由から著しい欠点を持つており、その
ためこの既知の方法を製造規模に転用することは高価な
工業的経費がかかるそのために不適当である。

そこでクルノ（Ｋｎｏｒｒ）とブラウンスドン”（Ｂｒ
ｏｗｎｓｄｏｎ）はＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈ
ｔｅ３ゝ４４７４に亜鉛末と酢酸を用いて４−ニトロソ
ーモルフオリンを還元することによつて４−アミノーモ
ルフオリンを製造する方法を発表している。

しカル４ーニトロソーモルフオリンが動物実験において
肝臓に対して極めて急速に作用するカルシノーゲン（発
癌物質）の一つであることが実証されたので、Ｂ％の収
率で４−アミノーモルフオリンを生ずるこの方法の工業
的実施には問題がある〔Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｊ
ｉｒ Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈｕｎ（社）狐１０３−
２０１（１９６７）参照〕。

４−アミノーモルフオリン製造の更に一つの方法はクロ
ラミンとモルフオリンとを水溶液として反応させる方法
である。

しカルクロラミンの易分解性のため、この方法での収率
はその目的にかなつた反応条件が精確に厳守される場合
にしか再現できない。Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２４、１７８５、（１９５９
）のＲ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙ．ｓＨ．Ｋ．Ｗｈｉｔｅ及びＧ
．Ｉｒｉｃｋによつて最適であるとして記載された条件
、即ちアンモニアと次亜塩素酸塩とから新しく調製され
たクロラミン溶液と等分子量のモルフオリンとを５分以
内に反応させることは多大な設備費がかかるので工業的
規模に転用することはできない。更に一つの公知の方法
（ドイツ特許第１１７２６７９号明細書）によればβ・
β″ージクロルジエチルエーテルとヒドラジンとの反応
により６０〜７０％の収率で４−アミノーモルフオリン
が得られる。

β●β５ージクロルジエチルエーテルの強い粘膜刺激作
用（Ｋ．Ｂ．Ｌｅｈｍａｎｎ及びＦ．ＦｌｕｒｙｌＴＯ
ｘｉｋＯｌＯｇｉｅｕｎｄＨｙｇｉｅｎｅｄｅｒｔｅｃ
ｈｎｉｓｃｈｅｎＬ６ｓｕｎｇｓｍｉｔｔｅｌ／Ｂｅｒ
ｌｉｎｌ９３８／Ｐ．ｌ８鯵照）は別としてこの方法は
更に、ヒドラジンの過剰存在においてしか実施し得ない
という欠点を有する。反応生成物からの過剰ヒドラジン
の完全分離は付加的な時間のかかるそして損失の多い精
製操作によらなければ達成できない。本発明の対象は経
済的で安全なしかも工業的に容易に実施しうる４−アミ
ノーモルフオリンの製造方法であり、その要旨は、モル
フオリンー４ーカルボンアミドを水溶液の状態で次亜塩
素酸アルカリと、水酸化アルカリの存在下に下記反応式
に従つて反応させることにある：６員複素環化合物と次
亜塩素酸アルカリと反応は若干の少数の場合に、（しか
しこの場合カルボンアミド基が複素環の核の炭素原子に
結合している）ピリジンー及びキノリン系において周知
である（０ｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉ０ｎｓ．，Ｖ０１
．■、Ｐ．２７９参照）。

この場合一般的に収率が記載されている限り、その収率
は僅かにすぎないか又は妥当な収率の場合には特殊な置
換による。複素環族酸アミドに関して周知になつている
報告は、本発明の反応に於ける反応経過及び収率につい
て何ら推論を許すものではない。

同様な事がモノ置換の尿素と次亜塩素酸アルカリとを反
応させる公知の方法（米国特許第２９１７５４５号明細
書参照）にも言える。この場合単離しうる最終生成物に
ついて記載された収率は３３％に過ぎない。それゆえに
モルフオリンー４−カルボンアミドを工業的に容易に実
施しうる反応で反応させて優秀な収率と高い純度で４−
アミノーモルフオリンと、なしうることは驚くべきこと
である。本発明による反応が行なうためには、モルフオ
リンー４−カルボンアミドの水溶液をＯ〜１０℃に冷却
し、次に同様にＯ〜１０℃に冷却した２〜４モル特に３
モルの水酸化アルカリを添加したた後、１〜１．５モル
特に１．３モルの０〜１０℃に冷却した次亜塩素酸アル
カリ溶液を添加するのが有利である。

次亜塩素酸アルカリ溶液を添加した後反応温度は外部冷
却に左右されるが２０〜５０℃に上昇する。

４−アミノーモルフオリンの収率と純度を考慮すると２
０〜２５℃の反応温度が特に有利であることがわかつた
。

場合によつてはこの温度は熱供給又は熱排除により調節
すべきである。一般には冷却しなければならない。次亜
塩素酸アルカリとしては普通次亜塩素酸カリウムが使用
されるが、しかし殊に費用の点から次亜塩素酸ナトリウ
ムが用いられ、これは１１〜１５％の有効塩素を含む市
販の次亜塩素酸ナトリウム漂白水溶液の形で直接使用す
ることができる。

水酸化アルカリとしては普通水酸化カリウム、しかし殊
に水酸化ナトリウムが使用される。水酸化アルカリとモ
ルフオリンー４−カルボン“アミドとの比は２：１〜４
：１、好ましくは３：１にすべきである。又次亜塩素酸
アルカリとモルフオリンー４−カルボンアミドとのモル
比は１．５：１〜１：１特に１．３：１にすべきである
。この反応は一般に３０〜４Ｃ＠後には終了する。生成
した４−アミノーモルフオリンは周知の方法で直接アル
カリ性反応水溶液から水と混合し得ない溶媒、例えば酢
酸エチル又はエチル又はトルエンを用いて抽出するか、
又は反応溶液にベンツアルデヒドを添加して結晶ベンジ
リデン化合物の”形で析出させ、これから周知の方法で
４−アミノーモルフオリンを単離することができる。原
料として必要なモルフオリンー４−カルボンアミドは、
周知の方法でモルフオリンー塩酸塩とシアン酸アルカリ
とを水溶液の状態で室温で反応させることにより定量的
収率で製造することができる。

この方法で容易に製造できるモルフオリンー４−カルボ
ンアミドの水溶液は、精製や単離処理に付することなく
、直接本発明に従つて次亜塩素酸アルカリと反応させて
４−アミノーモルフオリンとなすことができる。上記の
二つの反応段階は一つの反応容器中で有利に連続して行
なうことができる。かくしてモルフオリンから出発して
８４％以上の収率で４−アミノーモルフオリンが得られ
る。例１ モルフオリンー４−カルボンアミド１３０ｙ（１モル）
４００ｍｔの水に溶解し、０〜５℃に冷却した後、水４
００ｍ１中水酸化ナトリウム１６０ｇ（４モル）を含む
０〜５℃に冷却された溶液と混合する。

続いて１００ｍ１当り有効塩素１１ｙを含む冷却された
次亜塩素酸ナトリウム溶液８８０ｍ１（１．３モル）を
速かに滴下する。その際反応溶液を冷却して反応温度が
２５℃を越えない様にする。４紛間よく攪拌した後氷酢
酸を添加して反応溶液をＰＨ６にする。

続いてベンツアルデヒド１０６ｙ（１モル）を添加し、
約９吟間ベンジリデン化合物の結晶が析出するまでよく
攪拌する。この結晶質の沈澱したベンジリデン化合物を
吸引枦取し、水で洗い、次に１５０ｍ１の濃塩酸と１５
０ｍｔの水との混合物に溶解する。この溶液をベンツア
ルデヒドがもはや留出しなくなるまで水蒸気蒸留に対す
る。続いて反応溶液を真空下に蒸発乾固する。かくして
融点１６９〜１７０℃の４−アミノーモルフオリンー塩
酸塩１１５ｙ（理論値の８３．１％）が得られる。例２ モルフオリン７８ｙ（１モル）を水１５０ｍ１に溶解し
、これれには１０Ｎ一塩酸１００ｍＬを加える。

１５に冷却した後水１８０ｍ１中８９ｙ（１．１モル）
のシアン酸カリウムを含む溶液を添加する。

反応温度は３０〜４０℃に上昇する。ついて冷却せずに
常温（約２０℃）でｕ時間よく攪拌した後０℃に冷却す
る。次に水３００ｍＬ中１２０ｙ（３モル）の水酸化ナ
トリウムを含む０〜５℃に冷却された溶液を添加する。
続いて１００ｍ１当り活性塩素１１ｆを含むＯ℃に冷却
された次亜塩素酸ナトリウム溶液８８０ｍ１（１．３モ
ル）を滴下する。その際反応溶液を冷却して反応温度が
２５℃を越えない様にする。室温で約４紛間よく攪拌す
る。ついでＰＨ６となるまで氷酢酸を添加した後例１に
記載した様に後処理する。収量：融点１６９〜１７００
Ｃの４−アミノーモルフオリンー塩酸塩１１３Ｖ（理論
値の７１．７％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ モルフオリン−４−カルボンアミドと次亜塩素酸ア
   ルカリとを水溶液の状態で水酸化アルカリの存在下で反
   応させることを特徴とする、４−アミノ−モルフオリン
   を製造する方法。 ２ ０〜１０℃に冷却した反応成分の水溶液同志を混合
   する。 特許請求の範囲第１項記載の方法。３ 反応成分同志の
   混合後に、反応後２０〜２５℃の温度で行なう、特許請
   求の範囲第１項又は第２項載の方法。 ４ 水酸化アルカリとモルフオリン−４−カルボンアミ
   ドとのモル比が２：１〜４：１である、特許請求の範囲
   第１項から第３項までのいずれかに記載の方法。 ５ 水酸化アルカリとモルフオリン−４−カルボンアミ
   ドとのモル比が３：１である、特許請求の範囲第１項か
   ら第４項までのいずれかに記載の方法。 ６ 次亜塩素酸アルカリとモルフオリン−４−カルボン
   アミドとのモル比が１．５：１〜１：１である、特許請
   求の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載の方法
   。 ７ 次亜塩素酸アルカリとモルフオリン−４−カルボン
   アミドとのモル比が１．３：１である特許請求の範囲第
   １項から第６項までいずれかに記載の方法。