JPS6045517A - １α−ヒドロキシビタミンＤ↓３類を含有する抗筋ジストロフイ−症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１α−ヒドロキシビタミンＤ　類を含有する
机面ジストロフィー症剤に関する。

近年、デル力（Ｄｅｌｕｃａ）等及びコブイック（１（
ｏｄｉｃｋ　）等の一連の研究の結果、ビタミンＤの生
体内活性物質が　１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
（以Ｆ１α、　２５−　（Ｏｌ−１）２−　Ｄ３　ど略
称する）であり、また１α位の水酸基の存在がその生物
活性の発現には必須であることが明らかにされた。

載接この活性型の１α、　２５−　（ＯＨ）２−Ｄ３　
の類似体、例えば１σ−とドＬ］キシビタミン［）（以
１・１α−（ＯＨ）　−、−Ｄ　と略称ηる）、１α、
２４−ジヒドロキシビタミンＤ３（以下１α、　２４−
　（０１１）２−Ｄ　と略称づる）など多くの１α−ヒ
ト１−１ヤシビタミンＤ３類が合成され、１α、　２５
−（０１−１）２−Ｄ　とともにそのビタミンＤ様生物
γ１５性／ｆ曹］１−１されており、１α−（Ｏｌ−１
）−Ｄ　は慢１／［腎不全、副甲状腺機能低下症、ビタ
ミンＤ抵抗性タル病・骨軟下症におりるビタミン０代謝
冗常をイ１′う諸症状（低カルシウム血症、テタニー、
骨痛、ｆ１病変等）の改善に適応され−Ｃいる。

本発明者等は、その後鋭意研究を続りた結果、１α−ヒ
ドロキシビ・タミンＤ　類に筋シスト１−１ノイー症に
対づる右効竹を見出し、本発明を完成しｌこ　。

即ち本発明は、１α＝ヒドロキシビタミン［）３類の机
面ジス１ヘロフィー症剤に関する。

筋ジストロフィー症は骨格筋の進行性変性を特徴とづる
ミメパヂーの一群で、遺伝的因子に依って発症づる。１
８６８年に［）　ｕｃｈｃｎｎｅによって仮性肥大型筋
シスト［］フィー症の小児例が詳細に記述されて以来、
種々の臨床亜型が相次いで報告され、この疾患がかなり
多様性に富んだ症候群であることがわかってぎた。そこ
で従来主として臨床的な立場からの分類、１なわら発病
年齢、罹患筋の分布、性差、遺伝型式、経過の緩急など
に基づいた分子＄等が行なわれてきたが、世界神経学連
合の分類（１９６８年）によれば、遺伝性疾患として（
１）Ｑ　ｕｃｈｅｎｎｅ　（仮性肥大）型、（２）順面
肩甲上腕型、（３）枝舟型、（４）遠位型、（５）眼前
型。

（６）眼咽頭型に大別することができる。また、ＷａＨ
ｏｌｌ　ａｎｄ　Ｇａｒｄｎｅｒ−Ｍｅｄｗｉｎ　（１
９６９）は１つＩＩ　Ｃｈ　ＯＩＩ　ｎ　ｅ型、枝舟型
を遺伝様式で分り、前者の呼称をＸ染色体型に限定して
使用すべきだとじており、さらに筋緊張症を（１）先天
型、（２）寒冷増悪型、（３）萎縮性筋緊張型に分りで
分類に含めている。

代表的な例としてｌ）　ｕ　ｃ　ｂ　ｅ　ｎ　ｎ　ｅ型
の特徴をあげＣみると次の如くである。、りなわら、ｌ
”Ｕｒｎｆ！ｒ症候群が女性にごく稀に発症り−る以外
は、男性のみに発症する（伴性劣性）ｎ伝）。２〜５歳
の間に発病づる。初め腰帯筋の筋力低下が起り、次いで
ｎ帯筋が左右対称性におかされる。仮性肥大が４：どし
て下腿筋に必ず発現覆る。常に症状が進行増悪し、発病
後１０年以内に歩行不能となる。心筋障害がしばしばみ
られる。、腰部前彎ｄ３よびを４４ｔＩＩＩ！ｌ彎が進
行性に現れる。多くは２０歳前後に栄養失調、胛吸器感
染症、心不全などにＪ、って死亡りる。

筋シスト［］フィー症は所謂難病ぐあり、完全に治ｐＨ
しめる療法や薬剤は未だ見出されＣいない。

しかしその治療ど俣もに薬剤により延命を５することが
て゛きるならば、それは重大な進歩であると云える。

本発明にｉＪ３いて用いられる１α−ヒドロキシビタミ
ン１つ　類とは １α−（０１−１）−Ｄ３゜ １α、　２５−　（ＯＨ）　−Ｄ　。

３ １α　、２４Ｓ−（０１−１）　２−Ｄ　３　。

１α　、２４Ｒ−（ＯＨ）　−Ｄ　。

３ １α　、２４Ｓ　、２！］−（Ｏト＋　）３−　Ｄ３　
。

１α、　２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　−Ｄ　。

３ １　α　、　２！ｉＳ　、　２６−　（Ｏト１）−Ｄ、
。

３ １α、　２５Ｒ，２Ｂ　−（ＯＨ）　−Ｄ　。

３ １α、２５−（０Ｈ）２−２３”０ＸＯ−Ｄ３゜ｉα、
　２５−（ＯＨ）　−２４−ＯＸＯ−Ｄ　。

３ １α、２５Ｓ、２６−　（０１−１）３−２３−ＯＸＯ
−Ｄ３゜１ａ、　２５Ｒ，２６−（０１−１）　−２３
−ＱＸＯ−Ｄ　。

３ １α、　２５３−　（ＯＩ−１）２−Ｄ３−２６．２３
８−１ａｃｔｏｎｅ。

１α、　２５Ｒ−（Ｏｉｔ　）２−　Ｄ３−２６．２３
８−１ａＣｔＯｎｅ。

１（Ｚ　−（Ｑ　ｌ−ｌ　）’　−２４，２５，’　２
６．　２７−　ｔｅｔｒａｕｃｒ−−２１ＣＯＯト１　
丁　Ｄ　３ 香が含まれる。

これらの本物質は例えばＵ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ３６
９７５５９、特開昭５４−７６２５２．特開昭５１−７
６２５４゜Ｕ　、　Ｓ　、　Ｐａｔｅｎｔ　３７４１９
９６　、特聞口１（５５−２２６５５。

特開昭５５−２２６５６．特開昭５６−６１３５１．△
ｒｃｌ＋。

Ｂ　ｉｏｃｈｃｍ、　Ｂ　１ｏｐｌ＋ｙｓ、、２０４．
３８７　（１９８１）　、　Ｌｌ　、　Ｆ　。

［）ｅｌｕｃａ、ビタミンＤ−［その新しい流れ」、講
談社、ザイエンティフィク＜１９８２）などに開示され
ている。

本発明のおいては光学層性イホのいずれを用い４もよく
、又、二種以上を混合して用いてもＪ、い。

本発明の折筋ジスｔ〜ロフィー症剤は活性成分どして上
記本物質を含有して、下記に示１種々の製剤形態にて用
いられる。本発明の机面ジストロフィー症剤は、経［１
的、非経口的に投与される。

投与形態としＣは例えば、圧縮錠剤、被覆錠剤。

硬又は軟弾性ゼラヂンカプレル、エチルアルコール溶液
、油性または水性溶液または懸濁液などが用いられる。

油性溶液の溶媒どしては、植物油例えばヤシ油。

トウモロコシ油、綿実油、ココナツツ油、落花生油、魚
肝油、油状エステル例えばポリソルベート８０などを使
用することができる。

直腸内投与の場合には坐剤ベース例えばカカオ脂または
その１−リグリセライドなどを含む薬用組成物とするこ
とができる。゛ 本物質は単位投与形態の中、２×１０　乃至１×１０％
、好ましくは２Ｘ１０　乃至１％を含有する。

又、投与ｍは０．１乃至１０埒／日／人、好ましくは０
．５乃至１０　鱈／［１／人とりることかできる。

そして、上記量的関係が保持されるＪ：うに、１目１〜
３回の投与回数となるように調製される。

以下、実施例により本発明を訂ｊボづる。

実施例１ 筋ジストロフィー症のモデル動物であるＣ　５７１３Ｌ
／　６Ｊ　ｄｙ／ｄｙ系雄マウス（以下、本動物という
）を４週齢で日ホクレアより購入し、５週齢Ｊ、すｏ、
ｏｏｉ％のイソプ【−］パノール（以下、ＩＰΔと略り
）水溶液に溶かした０、　０２埒／　ｋ（＋／日に相当
りる、１α−（０１−１）−Ｃ３，１α、　２５−（Ｏ
Ｅｌ　）２−Ｃ３及び１α、２４Ｒ−（ＯＨ）２−１）
３のそれぞれの溶液を飲料水として本動物に投与した。

マタ対照？＋Ｙ　ｋｍ　１．ｔ　００００１％　ｌ　ｌ
）Δ水溶液を、ｌ！！（処置群には水道水を、それぞれ
飲料水として自由摂取させた。

投与開始後１５０日目１即ち本動物の平均寿命ど言われ
る４〜５ケ月目（医歯薬出版刊、［疾患モデル動物ハン
ドブック」４２１頁）に相当する時期にお１ノる各群の
生存率をめた。

無処置群、対照群の生存率はいずれも１６．１％であッ
タノニ対シ、１α（ＯＨ）　Ｃ３，１α、　２５（ＯＮ
　）２　Ｃ３及ヒ’ｉα、　２４Ｒ（ＯＨ）２−Ｃ３投
与ＩＣＹの（１］存率は、それぞれ６０％、６２％、５
５％であった。

尚、ｌα−（０１１）−Ｄ、　、　１ａ、　２５−＜０
ｆ−Ｉ）、。

−１）３ＥｔＵ　ｌα、　２ＩＩＲ−（Ｏｆ−１）、、
−Ｃ３（７）経口投与にＪ、る忠性７４５１９値（Ｌ、
Ｄ　）　ハｇ−ｆｔツレ６８０゜０ ２５００＜　、２０００＃　／　ｋ（＋であった。

以」二の結牙！から、１α−ヒト’　ｒ：ｌ　：ｌシビ
タミンＤ３類が机面ジスト１丁＋ノイー症剤としＣ有効
Ｃ′あることが示された。

実施例２ １ａ　−（Ｏｆ−ｌ）−Ｃ３をパナＬ−−１−８００（
日本油脂製、中鎖脂肪酸のトリグリセライド）に１（ｌ
ｐｇＺｄの１ｌｆｌ１度に溶解し、１カブレル中に　１
α−（ＯＨ）−Ｄ　を１ｐ５Ｉ含有覆るように下記剤皮
成分を加温溶解し、軟カプセル製造機を用いて常法にＪ
こり軟カプセル剤を作成した。

剤皮処方例 ゼラチン　１０　重ｎ１部 グリセリン　２　重量部 防腐剤（」−デルパラベン）　０．０！１重量部チタン
ボワイｌ−０，２重量部 水　０．２　重量部 （最終形態に於りる重量部） 実施例３ 実施例２の１α−（０１−１）−１）３　に代え−（１
α。

２５−　（ＯＨ）　−１）　を用い、以下同様にしＣ１
α。

３ ２５−　（ＯＮ）−Ｄ　全１カー１１Ｚル当す１〜ヲａ
右３ づる軟カプセル剤を得た。

実施例４ 実施例２の１α−（ＯＨ）−Ｄ　に代えて　１α。

２４Ｒ〜（ＯＨ）２−Ｄ３を用い、以下同様にして１α
、２４Ｒ−（０１−１＞−Ｄ　を１カプセル当り　１３ 埒を含有する軟カプセル剤を得た。

。１０１呉羽化学工業 出願人　株式会社 代理人弁理士川　口　義　雄 代理人弁瑞士今　村　元

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１α−ヒドロキシビタミンＤ　類を含有すること
   を特徴とづる机面ジストロフィー症剤。