JPH0474332B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は以下ではＲ−及びＳ−エピマーと称す
る1α，25，26−トリヒドロキシコレカルシフエ
ロールのＣ−25R−及びＳ−エピマーの新規な生
理学的性質の発見に基いている。特に、Ｒ−また
はＳ−エピマーは、内因的に生成する1α，25−
ジヒドロキシコレカルシフエロールが正常レベル
より高いのを低下させることが見出された。 従つて、本発明は、内因的に生成する1α，25
−ジヒドロキシコレカルシフエロールの正常の血
清濃度より高いことにより特徴づけられるかまた
は1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
に対する感受性が増加した状態により特徴づけら
れる疾病状態の処置剤としてのＲ−またはＳ−エ
ピマーに関する。本発明はまた上記の処置用のＲ
−またはＳ−エピマーの使用、並びにこの処置用
のＲ−またはＳ−エピマーをベースにした製薬学
的組成物及びＲ−またはＳ−エピマーの投与から
なる対応する処置方法に関する。 上記の疾病症状の中に特に包含されるものは、
高カルシウム血症、類肉腫症、高カルシウム尿
症、腎石症及び腎石灰症である。 前記の如く、Ｒ−及びＳ−エピマーは1α，25
−ジヒドロキシコレカルシフエロールの血清レベ
ルを低下させる。さらに、Ｒ−及びＳ−エピマー
の両者はビタミンＤ欠亡症の動物の骨の鉱物質化
（mineralixation）を促進するが、Ｒ−エピマー
だけがジナトリウムエタン１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホネートがブロツクされた動物の骨の
鉱物質化を促進する。 上記の活性は下記の試験で立証することができ
る。 (a) 雛鶏における抗クル病原（anti−rachi−
togenic）活性 白色レグホン雛鶏を１％のカルシウム及び0.7
％のりんを含有するビタミンＤ欠亡飼料上に置
き、そして紫外線を含まない光のもとで飼育す
る。試験化合物をプロピレングリコール中に溶解
しそして処置の開始時に生後１〜２日であつた雛
鶏に連続21日間経口投与する。対照は賦形剤だけ
で処置した。雛鶏を最後の処置日の次の日に解剖
し、そして脛骨の灰の重量を測定する。各処置群
に対して及び対照群に対して９〜10羽の雛鶏を使
用する。mgで表わした脛骨の灰の平均重量を表１
に示す。ねその結果はＲ−及びＳ−エピマーが同
様な抗クル病原活性を有することを示している。

【表】 (b) 雛鶏における腸管カルシウム吸収 白色レグホン雛鶏をビタミンＤ−欠亡飼料上に
置き、そして紫外線を含まない光の下で21日間飼
育する。プロピレングリコール中に溶解した
1mcgの試験化合物の１回の経口投与量を投与す
る。投与後の種々の時期に2μCiの45Ca（塩化物）
を経口的に投与し、そして同位元素の投与の45分
後に血清の放射能活性を測定した。各時期毎に賦
形剤で処置した対照も使用する。各処置及び対照
群で10羽の雛鶏を使用する。表に示す結果は、
Ｓ−及びＲ−エピマーが同様な腸管45Ca吸収活
性を有することを示している。

【表】 (c) ラツトにおけるEHDP−誘発性鉱質強化障害
の予防 チヤールスリバー（charles River）雄ラツト
をジナトリウムエタン１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスフエート（EHDP）で連続10日間処置す
る。化合物を各処置日につして蒸留水中の２mg／
0.2ml／ラツトの投与量で皮下投与する。各処置
日につして、プロピレングリコール中に溶解した
試験化合物を経口投与する。ラツトを最後の処置
日の次の日に解剖しそして脛骨を骨塩類
（bonesalts）の銀含浸により処理する。骨端板
（Epiphyseal plate）の幅を顕微鏡で測定する。
活性はEHDPにより誘発される広くなつた骨端板
の投与量依存狭山化に基く。各処置群で10匹のラ
ツトを使用する。正（EHDP単独）及び負（賦形
剤単独）のそれぞれ10匹のラツトの対照群を各実
施で使用する。表に示す結果は、Ｒ−エピマー
はEHDP−ブロツクしたラツトにおいて脛骨の骨
端板も石灰化を生じるが、Ｓ−エピマーは生じな
いことを示している。

【表】 (d) 1α，25（OH）₂D₃及び25（OH）D₃の血清濃度
に対する効果 1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
及び25−ヒドロキシコレカルシフエロール〔1α，
25（OH）₂D₃及び25（OH）D₃〕の血清濃度に対す
るＳ−及びＲ−エピマーの皮下投与の効果を公知
の方法に従つて測定する〔Archives of
Biochemistry and Biophysics、201巻、No.１、
1980、277−285〕。結果を表に示す。効果は最
初７日間の実験で示されそしてその後28日間の処
置研究で示され、それは1α，25（OH）₂D₃濃度の
減少が持続していることを示す。1α，25（OH）₂
D₃の内因的生成の調節可能性は特に類肉腫症及
び高カルシウム尿症の疾病状態の処置において臨
床的に使用される。

【表】 Ｒ−及びＳ−エピマーは１日当り0.5〜500マイ
クログラムの範囲内の投与量で投与することがで
きる。それらは好適には経口投与されるが、皮
下、筋肉内、静脈内投与することもでき、例えば
経口投与に対しては錠剤、カプセルもしくはエリ
キシルの形態で：または非経口投与に対しては殺
菌溶液もしくは懸濁液の形態で投与できる。単位
投与形態中において約0.5〜500マイクログラムの
Ｒ−またはＳ−エピマーを、製薬学的に許容しう
る助剤、例えば賦形剤、担体、補形剤、結合剤、
防腐剤、安定剤及び／または香料と混和する。 錠剤またはカプセルに加えることのできる佐薬
の例は、結合剤、例えばコーンスターチもしくは
ゼラチン；補形薬、例えばりん酸二カルシウム；
崩壊剤、例えばコーンもしくはポテトスターチま
たはアルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム；甘味剤、例えば庶糖；香料剤、例え
ばハツカ、である。他の物質をコーテイングとし
てまたは投与単位の物理的形態を変えるために存
在せしめることができる。例えば、錠剤をセラツ
ク、砂糖またはその両者でコーテイングすること
ができる。シロツプまたはエリキシルは、活性化
合物、甘味剤としての庶糖、防腐剤としてのメチ
ル及びプロピルパラベン、染料及び香料、例えば
オレンジ香料、を含有することができる。 注射用の殺菌組成物は一般的な製薬学的処方に
従つて、活性物質を賦形剤、例えば注射用の水、
天然植物油、例えばゴマ油、または合成脂肪賦形
剤、例えばオレイン酸エチル中に溶解もしくは懸
濁させることにより調合することができる。緩衝
剤、防腐剤及び酸化防止剤を加えることもでき
る。

【表】 成分１〜４を混合しそして必要に応じて粉砕す
る。ステアリン酸マグネシウムの添加後に、混合
物を粉砕しそして次に圧縮して錠剤にする。

【表】 成分１をアルコール中に溶解する。成分２及び
３を混合し、そして１の溶液を混合物上に延ば
し、それを次に一夜乾燥する。混合物をふるいに
かけ、次にタルクと混合し、そしてカプセル中に
充填する。 実施例 ３ 薬剤を製薬学的に許容しうる溶媒、例えばアル
コール、プロピレングリコール、グリセリンまた
はポリエチレングリコール中に溶解させることが
できる。表面活性剤、例えばポリエチレングリコ
ール、ソルビタンエステル類、スルホンはく酸ジ
オクチルナトリウム、ポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体を、薬剤の溶解として
加えることもできる。防腐剤を微生物生長の予防
のために調合物に加えることもできる。カプセル
調合物の代表例を示す：

【表】 ルビル
BHA及びパルミチン酸アスコルビルをPEG中
に溶解させる。1α，25，26−トリヒドロキシコ
レカルシフエロールのＲ−またはＳ−エピマーを
加え、そして窒素雰囲気下に溶解させる。その液
体を軟質殻カプセル中に充填する。

【表】 ルビル
PEG6000及びポリソルベート60の混合物を温
める。それにBHA及びパルミチン酸アスコルビ
ルを加えた。1α，25，26−トリヒドロキシコレ
カルシフエロールのＲ−またはＳ−エピマーを窒
素雰囲気下で加えた。硬質殻カプセル中に充填す
る。

【表】 ルビル
PEG400及びPEG4000の混合物を温める。
BHT、BHA及びパルミチン酸アスコルビルを加
える。1α，25，26−トリヒドロキシコレカルシ
フエロールのＲ−またはＳ−エピマーを加え、そ
して窒素流下で溶解させる。硬質殻カプセル中に
充填する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 1α，25，26−トリヒドロキシコレカルシフ
   エロールのＣ−25R−またはＳ−エピマーを有効
   成分として含有することを特徴とする、内因的に
   生成する1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
   ロールの正常な血清濃度より高いことによりまた
   は1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
   の対する感受性が増加した状態により特徴づけら
   れる高カルシウム血症、類肉腫症、高カルシウム
   尿症、腎石症及び腎石灰症から選ばれる疾病状態
   の処置剤。