JPS6047272B2 - １−ニトロフェニル−４−オレオアミド−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン - Google Patents
１−ニトロフェニル−４−オレオアミド−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンInfo
- Publication number
- JPS6047272B2 JPS6047272B2 JP4243477A JP4243477A JPS6047272B2 JP S6047272 B2 JPS6047272 B2 JP S6047272B2 JP 4243477 A JP4243477 A JP 4243477A JP 4243477 A JP4243477 A JP 4243477A JP S6047272 B2 JPS6047272 B2 JP S6047272B2
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- JP
- Japan
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- nitrophenyl
- pyrimidine
- pyrazolo
- compound
- nitrophenylhydrazine
- Prior art date
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- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は優れた制圧作用を有する新規物質１ーニトロフ
エニルー４−オレオアミドーピラゾ口〔３、４−ｄ〕ピ
リミジンに関する。
エニルー４−オレオアミドーピラゾ口〔３、４−ｄ〕ピ
リミジンに関する。
周知のように、癌の治療法としては、癌細胞やその周辺
組織を切除する外科手術、放射線で癌細胞を破壊する放
射線療法、及び化学療法があり、この化学療法に使用す
る化学療法剤（制癌剤）が従来より種々開発されている
。
組織を切除する外科手術、放射線で癌細胞を破壊する放
射線療法、及び化学療法があり、この化学療法に使用す
る化学療法剤（制癌剤）が従来より種々開発されている
。
特に、制圧作用を有する物質として、核酸合成に関与す
るピリミジン代謝、プリン代謝に拮抗する種々のピリミ
ジン誘導体やプリン誘導体等が多く開発されており、こ
れら化合物のうちには癌細胞の増殖阻止に有効な作用を
示すものも少くないが、従来の制癌剤の多くが重篤な副
作用を有するため、癌治療の主流は外科手術と放射線療
法てあり、化学療法剤は補助的手段としてこれらに併用
されているのが現状である。しかしながら、癌細胞を外
科手術で切除して゜も、なお全身に転移する可能性があ
り、また全身に転移している場合には、単に局所的な切
除だけでは治療は困難であり、このため制癌剤を癌細胞
に作用せしめてこれの増殖を阻止し、癌の治療を計る化
学療法がむしろ癌治療の主流として期待され、それに用
いる優れた制圧作用を有する物質の開発が要望される。
るピリミジン代謝、プリン代謝に拮抗する種々のピリミ
ジン誘導体やプリン誘導体等が多く開発されており、こ
れら化合物のうちには癌細胞の増殖阻止に有効な作用を
示すものも少くないが、従来の制癌剤の多くが重篤な副
作用を有するため、癌治療の主流は外科手術と放射線療
法てあり、化学療法剤は補助的手段としてこれらに併用
されているのが現状である。しかしながら、癌細胞を外
科手術で切除して゜も、なお全身に転移する可能性があ
り、また全身に転移している場合には、単に局所的な切
除だけでは治療は困難であり、このため制癌剤を癌細胞
に作用せしめてこれの増殖を阻止し、癌の治療を計る化
学療法がむしろ癌治療の主流として期待され、それに用
いる優れた制圧作用を有する物質の開発が要望される。
本発明者等は上記事情に鑑み、ピラゾロ〔３、４−ｄ〕
ピリミジン系化合物につき種々検討を行つた結果、ニト
ロフェニルヒドラジンとエトキシＪメチレンマロノニト
リルとを反応させて得た１一ニトロフエニルー５−アミ
ノー４−シアノピラゾールにホルムアミドを作用させて
１−ニトロフエニルー４−アミノ−ピラゾロ〔３、４−
ｄ〕ピリミジンを得ると共に、これに種々の酸クロライ
ドゝを反応させるとアミノ基の水素基に種々の官能基が
置換した１−ニトロフエニルー４−アミノーピラゾロ〔
３，４−ｄ〕ピリミジンの新規誘導体が合成され、これ
ら誘導体のうちでニトロ基がメタ位またはバラ位にある
ニトロフェニルヒドラジンを使用し、かつ酸塩化物とし
てオレオイルクロライドを使用して得た１−ニトロフェ
ニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジンが特異的に優れた制癌作用を有し、かつその毒性
も低いことを知見し、本発明をなすに至つた。
ピリミジン系化合物につき種々検討を行つた結果、ニト
ロフェニルヒドラジンとエトキシＪメチレンマロノニト
リルとを反応させて得た１一ニトロフエニルー５−アミ
ノー４−シアノピラゾールにホルムアミドを作用させて
１−ニトロフエニルー４−アミノ−ピラゾロ〔３、４−
ｄ〕ピリミジンを得ると共に、これに種々の酸クロライ
ドゝを反応させるとアミノ基の水素基に種々の官能基が
置換した１−ニトロフエニルー４−アミノーピラゾロ〔
３，４−ｄ〕ピリミジンの新規誘導体が合成され、これ
ら誘導体のうちでニトロ基がメタ位またはバラ位にある
ニトロフェニルヒドラジンを使用し、かつ酸塩化物とし
てオレオイルクロライドを使用して得た１−ニトロフェ
ニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジンが特異的に優れた制癌作用を有し、かつその毒性
も低いことを知見し、本発明をなすに至つた。
即ち、本発明は制癌効果に優れ、制癌剤として有用な新
規物質１−ニトロフェニルー４−オレオアミドーピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを提供するものである。以
下、本発明につき詳しく説明する。
規物質１−ニトロフェニルー４−オレオアミドーピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを提供するものである。以
下、本発明につき詳しく説明する。
本発明に係る１−ニトロフェニルー４−オレオアミドー
ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンは、下記化学構造式
（１）で示されるものである。
ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンは、下記化学構造式
（１）で示されるものである。
（式中ニトロ基はメタ位またはバラ位である。
）この化合物は無色針状の結晶であり、その融点はＰ−
ニトロフェニル誘導体が１０５〜１０６ニトロフェニル
誘導体が９４〜９５℃である。
ニトロフェニル誘導体が１０５〜１０６ニトロフェニル
誘導体が９４〜９５℃である。
なお、第１図及び第２図にそれぞれｌ−ｐ−ニトロフェ
ニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４−，ｄ〕ピ
リミジンの赤外線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペク
トルを示す。上記（１）式で示される化合物のうち、ｐ
−ニトロフェニル誘導体は、（ａ）式に示すように、ｐ
−ニトロフェニルヒドラジンとエトキシメチレンマロノ
ニトリルとをエタノール溶媒中で反応させて１−ｐ−ニ
トロフェニルー５−アミノー４−シアノピラゾール（化
学構造式（２））を合成し、これにホルムアミドを反応
させて１−Ｐ−ニトロフェニルー４−アミノーピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン（化学構造式（３））を合成
し、更にこれにピリミジン溶媒中でオレオイルクロライ
ドを反応させることによつて合成される。
ニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４−，ｄ〕ピ
リミジンの赤外線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペク
トルを示す。上記（１）式で示される化合物のうち、ｐ
−ニトロフェニル誘導体は、（ａ）式に示すように、ｐ
−ニトロフェニルヒドラジンとエトキシメチレンマロノ
ニトリルとをエタノール溶媒中で反応させて１−ｐ−ニ
トロフェニルー５−アミノー４−シアノピラゾール（化
学構造式（２））を合成し、これにホルムアミドを反応
させて１−Ｐ−ニトロフェニルー４−アミノーピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン（化学構造式（３））を合成
し、更にこれにピリミジン溶媒中でオレオイルクロライ
ドを反応させることによつて合成される。
また、ｍ−ニトロフェニル誘導体は、ｐ−ニトロフェニ
ルヒドラジンに代えてｍ−ニトロフェニルヒドラジンを
用い、（ａ）式と同様な方法で合成される。（但し、Ｒ
は ゝｄ−（″゛ を示す。
ルヒドラジンに代えてｍ−ニトロフェニルヒドラジンを
用い、（ａ）式と同様な方法で合成される。（但し、Ｒ
は ゝｄ−（″゛ を示す。
）而して、この（１）式で示される化合物は優れた癌細
胞増殖抑止作用を有する。また、これらの化合物のうち
、例えばｐ−ニトロフェニル誘導体のＬＤ５Ｏ値は１０
００ｍ９／Ｋｇマウス（経口投与）以上で，あり、その
毒性がかなり低いと共に、上記化合物は安定であつて、
これを通常の手段で製剤化でき、上記したようにこの化
合物の投与によつて腫瘍を有効に阻止し得、優れた抗癌
効果を有している点から、制癌剤として有用である。以
下にこの化合物（１）の製造例を１−Ｐ−ニトロフェニ
ルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミ
ジンを例にとつて示す。
胞増殖抑止作用を有する。また、これらの化合物のうち
、例えばｐ−ニトロフェニル誘導体のＬＤ５Ｏ値は１０
００ｍ９／Ｋｇマウス（経口投与）以上で，あり、その
毒性がかなり低いと共に、上記化合物は安定であつて、
これを通常の手段で製剤化でき、上記したようにこの化
合物の投与によつて腫瘍を有効に阻止し得、優れた抗癌
効果を有している点から、制癌剤として有用である。以
下にこの化合物（１）の製造例を１−Ｐ−ニトロフェニ
ルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４一ｄ〕ピリミ
ジンを例にとつて示す。
ｐ−ニトロフェニルヒドラジン３．０６ダをエタノール
１０ｍ１に溶解し、これを４０℃に保つた。
１０ｍ１に溶解し、これを４０℃に保つた。
これにエトキシメチレンマロノニトリル２．４４ｙをエ
タノール３ｍ１に溶解して得た溶液を攪拌しながら徐々
に加えた後、６０〜７０℃で２時間反応させた。次いで
この反応液を氷冷し、析出した結晶をｐ取し、エタノー
ルから再結晶して１−Ｐ−ニトロフェニルー５−アミノ
ー４−シアノピラゾール３．８５ｇ（収率８０．１％）
を得た。この化合物の性状は以下の通りであつた。外観
：無色針状結晶 融点：２１７〜２１８℃ 次に、１−Ｐ−ニトロフェニルー５−アミノー４−シア
ノピラゾール２．３０ｆにホルムアミド７．０ｙを加え
、攪拌しながら還流した後、水１５ｍ１を加え、析出し
た結晶を酒取し、メタノールで洗浄後ピリジンから再結
晶して１−Ｐ−ニトロフェニルー４−アミノーピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン３．８０Ｖ（収率８８．８％
）を得た。
タノール３ｍ１に溶解して得た溶液を攪拌しながら徐々
に加えた後、６０〜７０℃で２時間反応させた。次いで
この反応液を氷冷し、析出した結晶をｐ取し、エタノー
ルから再結晶して１−Ｐ−ニトロフェニルー５−アミノ
ー４−シアノピラゾール３．８５ｇ（収率８０．１％）
を得た。この化合物の性状は以下の通りであつた。外観
：無色針状結晶 融点：２１７〜２１８℃ 次に、１−Ｐ−ニトロフェニルー５−アミノー４−シア
ノピラゾール２．３０ｆにホルムアミド７．０ｙを加え
、攪拌しながら還流した後、水１５ｍ１を加え、析出し
た結晶を酒取し、メタノールで洗浄後ピリジンから再結
晶して１−Ｐ−ニトロフェニルー４−アミノーピラゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン３．８０Ｖ（収率８８．８％
）を得た。
この化合物の性状は以下の通りであつた。外観：黄色粉
末状 融点：３０６〜３０ＴＣ 次いで、１−ｐ−ニトロフェニルー４−アミノーピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン０．５ｙをピリジン４０ｍ
１に加熱溶解し、これに攪拌しながらオレオイルクロラ
イド１．０ｇを徐々に加えた後、１．５時間還流した。
末状 融点：３０６〜３０ＴＣ 次いで、１−ｐ−ニトロフェニルー４−アミノーピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン０．５ｙをピリジン４０ｍ
１に加熱溶解し、これに攪拌しながらオレオイルクロラ
イド１．０ｇを徐々に加えた後、１．５時間還流した。
次にピリジンを留去し、メタノールを加え、析出した結
晶を？取した。これを乾燥した後、ベンゼン２０ｍ１に
溶解し、シリカゲル（ＳｌＯ２・ＮＨ２Ｏ）１０ｍ１に
吸着し、ベンゼンで展関した。次いでベンゼン溶出物を
とり、ベンゼン及びメタノールから再結晶して１−ｐ−
ニトロフェニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン０．８１ｙ（収率７９．４％）を得た
。この化合物の性状は以下の通りであつた。また、第１
図にこの化合物の赤外線吸収スペクトル、第２図に核磁
気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。外観：無色針状結晶
融点：１０５〜１０６℃元素分析（％）：Ｃ２９Ｈ４Ｏ
Ｎ６Ｏ３（分子量 ５２０．６８）次に、１−ｐ
−ニトロフェニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジンの制癌効果、急性毒性につき以下の
実験例を参照して説明する。
晶を？取した。これを乾燥した後、ベンゼン２０ｍ１に
溶解し、シリカゲル（ＳｌＯ２・ＮＨ２Ｏ）１０ｍ１に
吸着し、ベンゼンで展関した。次いでベンゼン溶出物を
とり、ベンゼン及びメタノールから再結晶して１−ｐ−
ニトロフェニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン０．８１ｙ（収率７９．４％）を得た
。この化合物の性状は以下の通りであつた。また、第１
図にこの化合物の赤外線吸収スペクトル、第２図に核磁
気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。外観：無色針状結晶
融点：１０５〜１０６℃元素分析（％）：Ｃ２９Ｈ４Ｏ
Ｎ６Ｏ３（分子量 ５２０．６８）次に、１−ｐ
−ニトロフェニルー４−オレオアミドーピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジンの制癌効果、急性毒性につき以下の
実験例を参照して説明する。
〔実験例１〕
下記（ｂ）式に示すように、上記製造例と同様にしてニ
トロフェニルヒドラジンとエトキシメチレンマロノニト
リルとから１−ニトロフェニルー５−アミノー４−シア
ノピラゾールを合成し、これにホルムアミドを反応させ
て１−ニトロフェニルー８４−アミノーピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジンを合成し、更にこれに酸クロライド
を反応させて第１表に示す種々の１−ニトロフェニルー
４−アミノーピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
を合成した。
トロフェニルヒドラジンとエトキシメチレンマロノニト
リルとから１−ニトロフェニルー５−アミノー４−シア
ノピラゾールを合成し、これにホルムアミドを反応させ
て１−ニトロフェニルー８４−アミノーピラゾロ〔３，
４−ｄ〕ピリミジンを合成し、更にこれに酸クロライド
を反応させて第１表に示す種々の１−ニトロフェニルー
４−アミノーピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
を合成した。
一方、２５ｙのマウス（ＤｄＹ）に対してエールリツヒ
腫瘍細胞（３Ｘ１０３）皮下に接種し、マウス５匹を１
グループとしてそれぞれ対照グループと試験グループに
分けた。
腫瘍細胞（３Ｘ１０３）皮下に接種し、マウス５匹を１
グループとしてそれぞれ対照グループと試験グループに
分けた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中−ＮＯ＿２はパラ位及びメタ位のうちいずれかに
ある）で示される１−ニトロフエニル−４−オレオアミ
ド−ビラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243477A JPS6047272B2 (ja) | 1977-04-13 | 1977-04-13 | １−ニトロフェニル−４−オレオアミド−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243477A JPS6047272B2 (ja) | 1977-04-13 | 1977-04-13 | １−ニトロフェニル−４−オレオアミド−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53127493A JPS53127493A (en) | 1978-11-07 |
| JPS6047272B2 true JPS6047272B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=12635953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4243477A Expired JPS6047272B2 (ja) | 1977-04-13 | 1977-04-13 | １−ニトロフェニル−４−オレオアミド−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6047272B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1746099A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-01-24 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Mnk1 or Mnk2 inhibitors |
-
1977
- 1977-04-13 JP JP4243477A patent/JPS6047272B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53127493A (en) | 1978-11-07 |
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