JPS6048963A - ２６−ハロゲン化ビタミンｄ↓３誘導体その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な活性型ビタミンＤ、化合物である２６−
ハロゲン化ビタミンＤ、ｇｊ誘導体の製造法及びそれを
有効成分とする薬剤に関する。更に詳細には、本発明は
優れた薬理作用、−セなわち腸管からのカルシウム吸収
能を促進して血中のカルシウム濃度を高める作用及び骨
塩溶解作用を有１２またこれらの薬理作用の持続時間が
長く、それ故にカルシウム代謝異常により起こる種々の
疾患、例先ば骨粗鬆症。

骨ψ化症などの骨病変等の治療もしくは予防薬として有
用であり、あるいはまた例えばヒト骨髄性白血病細胞を
正常細胞に分化誘導する作用を有し、脱腸瘍剤としても
有用な２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体その製造法
及びそれを有効成分とする薬剤に関する。

従来技術 活性型ビタミンＤ、として、１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ８，１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ８
，１　α−ヒドロキシ−２４−オキシビタミンＩ）、、
２４．２４−ジフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ、などが知られている。これらの化合物は、生
体内のカルシウムレベルを調節し、ｘｍｍ症、骨軟化症
などのいわゆる・１喧減少症に有用であることが知られ
ているｒ　Ｕ、８．Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｎ　４　、０２２
　。

ｓ　ｏ　１　；　Ｖｉｔａｒｎｊｎ　Ｄ　＋　Ｂａ５ｉ
ｃ　Ｒ，ｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　１ｔｓｃｌｉｎｉｃ
ａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、１０９９〜１ｌｏ６（
１９７９））。

またこれらの化合物は、ヒト骨髄性白血病細胞内マクロ
ファージ、顆粒球への分化誘導能を有し脱腸瘍剤として
も有用であることが知られている（　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ、−Ａｃａｄ、Ｓｃｊ、ＵＳＡ、Ｖｏｌ。

７　Ｂ　、Ｎｏ−８、ｐｐ、４９９０〜４９９４（１９
８１）；％開開５８−１４９２２４号公報、特開昭５７
−１４９２２４号公報）。

しかＩ−ながら、２４位にオキソ基もしくは水酸基を有
し、かつ２６位にハロゲン原子を有スる２６−ハロゲン
化ビタミンＤ、誘導体は文献未載の新規化合物であり、
その製造法。

薬理活性等については従来全く知られていない。

発明の目的 本発明の目的は、新規化合物で力、って、優れた薬理作
用を有する２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体その製
造法及びそれを有効成分とする薬剤を提供することＫあ
る。

発明の構成及び効果 本発明で提供される２６−／％ロゲン化ビタミンＤ３誘
導体は下記式（１１ １式中、Ｘはハロゲン原子、Ａはヒドロギ［で表わされ
る。

上記式〔Ｉ〕の２６−ハロゲン化ビタミンＤ。

誘導体は、２４Ｍ（Ｖオキソ基又は水酸基を有し、かつ
２６位にハロゲン原子を有するものであり、従来全く知
られていない構造を持っている。

上記式ｒ１１においてＸはハロゲン原子を表わす。ここ
でハロゲン原子としては、フッ累。

塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。Ａはヒ
ドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わｌ、、Ｒは
水素原子又は水酸基を表わす。

Ａの定義から＋１１ｉ式〔■〕の化合物は次の化合物に
分けらねる。

Ａがヒドロキシメチレン基であるとき、本発明の２６−
ハロゲン化ビタミンｎ、ｉＩ導体は下記式（Ｔ−ａ　’
１ 〔式中、Ｘ、Ｒは上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物であり、Ａがカルボニル基であると
き本発明の２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体は下記
式ｒｌ−ｂ） 〔式中、Ｘ、Ｒは上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物である。

本発明の２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体の具体例
としては次のものが挙げられる。

２６−フルオｌ−７−、、２４（Ｒ）−ヒドロキシビタ
ミン１）、。

２ｈ−りａルー２４■−ヒドロキシビタミンＤ、。

２６−プ（コム−２４（Ｉυ−ヒドロキシビタミンＩ）
、。

２６−ヨウｉ、−２４（）Ｕ−ヒドロキシビタミン■）
、。

２６−ソルオｏ−２４（８１−ヒドーキシビタミ：／Ｉ
）、。

２６−りａルー２４　（Ｓｌ−ヒドロキシビタミン１〕
３゜ ２６−プ「Ｊムー２４　（ｓｌ−ヒドロキシビタミンＤ
、。

２日−フルオ＋Ｊ−２４−オキソビタミンＤ、。

２６−クール−２４−オキソビタミンＤ３゜２６−　）
ａ　Ａ　−２４−オキソビタミンＤい２６−フルオｒｒ
　−１α、　２４　（ｆυ−ジヒドａキノビタミンＤ、
。

２６−りＩＪルー１α、　２４　（Ｉリージヒドａキシ
ビタミンＤ、。

２６−ブロム−１α、　２４　（Ｒ１−ジヒドロ、七シ
ビタミンＤ、。

２６−ヨウドー１α、　２４　（Ｉｌｌ−ジヒドロキシ
ビタミンＤ、。

２６−フルオロ−１α、　２４　（８１−ジヒドロ痔シ
ビタミン１）、　。

２６−クロル−１αｌ　２４　（Ｓｌ−ジヒドロキシビ
タミンＤ、。

２６−フロム−１α、　２４　（Ｓｔ−ジヒドロキシビ
タミンＤ、。

２６−フルレオ自−１α−ヒドロキシ−２４−オキソビ
タミンＤＳ。

２６−クロず一１２〜ヒドロギシ−２４−オキソビタミ
ンＤ、。

２６−ブａムー１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタミ
ンＤ。

などが挙げられる。

上記式ＣＩ−ａ）で表わされる２６−ハロゲン化ビタミ
ンＤｓ誘導体は、下記式（ＩＩ−ａ）で表わされる２６
−ハロゲン化コレスタ−５，７−ジエン誘導住を紫外線
照射し次いで熱異性化ＩＭ応に付１２、必要に応じて脱
保獲することによって製造される。

原料化合物である上記式（ＩＩ　−ａ　）において、Ｘ
はハｔｆｆゲン原子を表わす。ここでハロゲン原子と１
７て番■、上述し、たものと同様の原子ｈ′−牟げらね
る。

上記式［ＴＩ−ａ’ｌｌにおいてＲ’は水素原子。

水酸基又は保鏝された水酸基を表わす。ここで保護され
た水酸基の保護基として下記の基を挙げることができる
。

（１）　アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基２ペ
ンタノイル基、カブａイル基、シクロヘキサノイル基、
クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ベンゾイル基。

ｐ　−フＯモベンゾイル基、ｐ−二トロベノゾイル基、
エチルベンゾイル基、トルイル基等のＣ７〜Ｃ１，の脂
肪族又は芳香族カルボン酸残基又はそれらのニドａｌハ
「コゲン、アルコキシ置換誘導体等が好ましく用いられ
る。

それらの内、特に好ましくはアセチル基。

ベンゾイル基、プロパノイル基等である。

る基 例えハ、トリメチルシリル基、ジメチル−１−ブチル−
シリル基等のトリアルキルン１；ル基、２−テトラヒド
ロピラニル基。

２−テトラヒドロフラニル基等の２−環状エーテル基を
挙げることができる。

＋３１　アルコキシカルボニル基 例工ば、メトギシカルボニル基、エトキシカルボ；ル？
＋Ｉｔ、ｌ　プロポキシカルボニル基。

ブトギンカルボニル基、ペントキシカルボニル基等を挙
げることがで鮒る。

ｌ二記保−基の５ち特に好まｌ−＜はアシル基。

アルフキシカノ１ボニル基であるが、これらに限定され
るものではＩＣい。

上記式１’　ＴＩ　”　ａ　１において、Ｒ′は水素原
子又は保護基を表わ１゜かかる保護基としては上述した
ものと同様の保護基が挙げられる。

このような原料化合物は、例えば以下に示すいずれかの
方法ｊ・でよって合成される。

！〕 又は十Ｈ１；化合物７から下記の方法によって合ｂ９さ
れる。。

上記反応式中Ｔ、はｐ−）ルエンスルホニル基を表わし
、又はハロゲン原子を表わす。化合＃ｉ３の合成は、特
開昭５４−４１８５６号公報が参考とさ糺る。

本発明の製造法は、上述した如き式（ＩＴ−ａ）の２６
−ハロゲン化コレスタ−５，７−ジエン誘導体に紫外線
を照射せしめることにより行われる。ここで紫外線とは
約２００〜３６０１ｍの波長範囲のものとして知られて
いるものであり、本発明方法では特に２６０〜３ｔｏｎ
ｍの範囲の波長のものが好ましく用いられる。

紫外線照射するに際しては、不活性有機溶媒中で行うの
が好ましい。

不活性有機溶媒とｔ２ては、例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、シクロヘキサン、リグロイン。

ベンゼン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼン、クロ
ルベンゼン、ニトロベンゼン、四環イビ炭素、ｌ、２−
ジクａルエタン、１，２−ジブロモエタン等の炭化水素
もしくは−ｐゲン化炭化水素；エーテル、テトラヒドロ
フラン。

ジオギザン、メチルセロゾルプ、フェニルセロゾルプ等
のエーテル系溶媒；メタノール。

エタノール、プロパツール、プロパツール。

ヘキサノール、シクロヘキサノール等のアルコール系溶
媒等が好適なものとしてよ（用いられる。

紫外線照射の際の温度は一２０〜８０℃、特に−１θ〜
２０℃の範囲が好適である。また、アルゴンあるいは窒
素雰囲気等の酸素の存在しない不活性雰囲気で行うのが
好ましい。

かくして紫外線照射によれば出発原料である２６−ハロ
ゲン化コレスタ−５、７−、）　エフ誘導体の９，１０
位が開裂して２６−ハロゲン化プレビタミンＤ、ｎ導体
が生成する。このプレビタミンＤ、　ｉ［ｌ導体を熱エ
ネルギーにより異性化せしめることにより、２６−ハロ
ゲン化ビタミンＤ３誘導体又はそのヒトＯギシ保訛ビタ
ミンＤ、誘導体カー得られイ）。異性化反応は２０℃〜
１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃で行われる。こ
σ」異性化反応は、十１１シ紫外線照射で用いら第１た
不メ古性有機溶媒中でそのまま行うことができる。それ
故、例えば−ト配プレビタミンＤ、誘導体をイｕ６紫夕
１線照射を、例えば４０℃で実施した場合等におい゛（
は、プレビタミン１）、誘導体の生成と同時に、生成し
たプレビタミンＤｓ　ＩＮ導体が反応系中において徐々
１（ビタミンＤ、誘導体ｒ（異性化する反応が起ること
になる。

本発明方法における熱エネルギーによる異性化反応とは
、上記したところから明らかな通り、必ずしも反応系の
加熱を意味するものではない。

かくして得られる生成物は、その水酸基が保護されてい
る場合には脱保護反応に付される。かかる脱保護反応は
生成物を単離精製ｌまた後に行ってもよく、上記異性化
反応に引きつづいて行ってもよい。

水酸基の脱保護反１６はそれ自体公知の反応であり測知
ば次のよう産して行うことがで鎗ろ。

保護基がγシル基またはアルコキシカルボニル基の場合
にはメタノール、エタノールの如き低級１１１イ肋族ア
ルコールのアルカリ性溶液中で処理するかあるいけエー
テル中ＬｉＡＩＨ，等の水素化金属で処理１す１ばよい
。温度としては一１０τ〕〜５０℃でよい。保映基が水
酸基の酸素原子と結合し、てエーテル基を形成している
場合◆土、還うｅ的にあるいは酸又はアルカリと接触せ
しめることにより、容易に除去することｈ″−できる。

かり１．て本発明の製造法傾より上記式〔Ｉ−ａ〕で表
わされろ２６−ハロゲン化ビタミンＤ３誘導体が得られ
る。

また、下記式ＣＩ−ｂ）で表わされる２６−ハロゲン化
ビタミンＩ）、　ｍ導体は下記式〔■−ａ′〕 で表わされる２６−／〜ロゲン化ビタミンＤ、誘導体を
還元反応に付し、次いで必要に応じて脱保護することに
よって製造される。

原料化合中である上記式ｒＴ−ａ”］にお（・てＸはノ
ーロゲン原子を表わす。ここで、・〜ロゲン原子とｌ−
ては前述したものと同様の原子が挙げられろ。

上記式（Ｔ−ａ’）においてＲ′は水素原子。

水酸基又は保護さねた水酸基を表わす。ここで保護され
た水酸基の保護基としては前述したものと同様の原子が
挙げられる。

−Ｆ記式ＣＩ−ａ’〕において、Ｒ′は水素原子叉を、
Ｌ保護基を表わす。かかる保護基としては、前述したも
のと同様の保護基が挙げられる。

このような原料化合物は、例えば前述した（　ｒ−ａ　
）の合成法と同様の方法で合成することができる。

本発明の製ｊｚ法は上述した如き式ＣＩ−ａ’）の２６
−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体を還元反応に何才こと
νｒより行なわれる。

還元反応は、オレフィン及びハロゲン原子に対し選択性
のある還元条件下であればどの様な条件でも行うことが
できる。例えば、触媒としてアルミニウムアルコキシド
を用いたポントノ１フ還元条件、水素化アルミニウム類
。

水素化ホウ素類等の水素陰イオンを供与する還元試薬を
用いる条件等を挙げることができる。なか−Ｃ゛：も水
素化アルミニウム類、水素化ホウ素類等の還元試薬を用
いる条件が好ましい。

水素化アルミニウム類の具体的な例として。

例えば水素化アルミニウム・リチウム、水素化。

アルミニウムナトリウム、　水素化、　）　！Ｉ−ｔ　
−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウ
ムリチウム、水素ｔｂジーｔ−フトキンアルミニウムリ
チウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウＡ、水５
に化ヒス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウＡ、水素化）リエトキシ？ルミニウムナトリウム等力
を好ましいものとして挙げられる。

水素化ホウ素類の具体的な例として、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチ
ルホウ素リチウム。

水素化トリー８−ブチルホウ素リチウム、水素化トリメ
トキシホウ素ナトリウム、水素化トリイソプロポキシホ
ウ素カリウム等が好ましいものとして挙げられる。

上記の水素化アルミニウム類又は水素化ホウ素類のうち
、水素化アルミニウムリチウム。

水素化ホウ素す１リウム等が特に好ましく用いら七ろ。

かかる水素什アルミニウム類、水素化ホウ素類は原料化
合物に対１−１０．５〜４倍モルの範囲で使用するσ）
が好ま１い。

反応せ１７めろに際１−１有機溶媒を使用するのが４１
利であり、有機溶媒としてはジエチルエーテル、ツート
ラにｉミロフランのエーテル系ｉ媒；メチルアルコール
、工“トルアルコール、イソプロピルアルコール等のア
ルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド寺の溶媒が挙げられる。

かかる４１機溶媒中にて、前記２６−・〜ロゲン化ビタ
ミンＤ、訪導体を、溶解又は懸濁せしめ、攪拌１．フよ
ｌ）−ら還元剤を少数ずつ添加し、添加後史に攪拌を行
うと円滑に進行する。非ブＩ７トン性溶剤を用いるとぎ
は、反応液を水又はアルコールで処理することにより反
応は完了すイ）。

反応温度は発熱を抑制するため初期のみ冷却するか、あ
るいは室温〜加熱条件下で定量的に進行する。反応温度
の好ましい範囲は５〜５０℃であり、反応は数時間で完
了する。

アルミニウムアルコキシドを用いたボントルフ還元は、
それ自体公知の反応であり、例えばアルミニウムエトキ
シド、アルミニウムイソプロポキシド等のアルミニウム
アルコキシドを用い、メタノール、エタノール、インプ
ロパツール等の溶媒中で行うことができる。

かくして得られる生成物はその水酸基が保護されている
場合には脱保護反応に付されろ。

脱保護反応は生成物を呻Ｍ梢製Ｌ５た後に行ってもよく
、上記還元反応に引きつづいて行ってもよい。水酸基の
脱保護反応は前述したのと同様の方法により行うことが
できる。

反応液から目的物を単離ｎ製するＫは、通常の方法が用
いられる。すなわち！Ｉ締縮。出。

再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマト
グラフィー等の手段が用いられる。

かく１−て本発明のｍ造法により上記式〔■−ｂ〕で表
わされろ２６−ハロゲン化ビタミン１）、誘導体が得ら
ねろ。

２６−−〜ロゲン化ビタミン＋１．誘導体は血清中のカ
ルシラノ・１ノベルを調節する作用を有する。す１「−
）〕ち、ｍＶからのカルシウム吸収能をイＩ［ｊ　進Ｌ
　、血中のカルシウム濃度を高める作用を持ち、また骨
塩溶解作用を有する。２６−ハロゲン化ビタミンｒ）、
誘導体の腸管からのカルシウム吸＋１７能及び骨塩溶解
作用は他の活性型ビタミン１）、化合物に比べて、その
作用が持続するという特徴を有−する。従って本発明の
２１ｉ−、−ＣｌｌノンビタミンＤ、誘導体は、カルシ
ウム代謝異常によって起こる種々の疾患、例えば骨相燃
症、骨軟化症、腎不全患者の骨病変等の疾患の治療もし
くは予防に極めて有用なものである。

しかして本発明によれは、上記式（Ｉ）で表わさｔする
２６−−へａゲン化ビタミンＤ、誘導体を有効成分と→
るカルシウムｍ、＋４範剤が提供される、 ２６−ハロゲン化ビタミンｒ）３誘導体の投与は経口、
非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合は筋肉内、
皮下、静脈円、直腸投与等がある。１．ｃかでも経口投
与が好まし見・。本化合物を活性成分とするカルシウム
調節剤は錠剤、散剤、顆粒削、坐剤、カプセル／ｄｉ　
、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁削などの投
与形ｉ心で用いられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、例ゼば乳糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸などの賦
形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース
、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤
；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライドなど
の崩壊剤；グリセリンなどの保湿剤；カナ１；ン、コロ
イド状ケイ酸などの吸着剤；梢製タルク、ホウ酸末など
の滑沢剤等を用いて通常の方法により成形することがで
きる。散剤、顆粒剤も、同様に上１１１；の賦１ｉ４削
等を用いて通常の方法によって成形−４イ）ことができ
ろ。坐剤の形態に成形する１ＩＣ１看ｊ　ｌ−、では、
１９１１女はポリエチレンクリコール。

ツカＡ−１１ｉ７　、１１４１＃）ｉ　ｆ　ノｋ　：］
　−／ｌ−、（ラチ７　ナトヲＩｔｌいてｉ；ｆ来公知
の方法により成形することができろ。

カプセル剤は本化合物の油性ｔ６液を用いて軟カプセル
剤等にすることνｒ　、Ｌつて得られろ。

油性溶液の浴６：、）、と１．てけ植物油、たとえばト
ウ七【Ｊコン曲、綿実油、ココナツツ油、アーモンド油
、溶１・牛油、魚肝油、油状エステルなどを使用するこ
と！１′−できる。

アルコール溶液剤、油性溶油剤、水性懸濁剤などは公知
の方法によって得ることができろ。

本化合物の保存鍔命を延長するために、製剤中ｋＣ１抗
酸化剤、例えばアスコルビン酸。

ブチル化ヒドロキシアニソール、ヒト０キノンなどを混
入−することもできる。

本発明の２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体の投与量
は、患者の年齢、性別、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常２〜２００　ｎｌｉ／に９／日、より好
ましくは５〜４０ｎ９７に９／日　である。かかる投与
量より、単位投与形態にある製剤に含有せしめる２６−
、へａゲン化ビタミンＤ、誘導体の菫が決定される。

２６−ハロゲン化ビタミンＤｓｎ導体は、ヒト骨髄性白
血病細胞であるＩ（Ｔ、−６０細胞（ヒトプｒｒミエロ
サイト）の碩粒球、マクロファージへの分化誘導能を有
し、また小腸のｅｙｔｏｓｏ１画分中のりセブター蛋白
に対する結合能を有する。２６−ハロゲン化ビタミン１
）。

誘導体は、骨髄性白血病、骨髄増殖症、　ＪＩ：、正多
血症等に、特に骨髄性白血病に有効である。

したがって本発明によれば、上記式〔１〕で表わされる
２６−ハロゲン化ビタミン１）、誘導体を有効成分とす
る脱腫瘍剤が提供される。

２６−ハロゲン化ビタミンＤｓ　誘４４体の投与は経口
・非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合は輸液用
注射剤、ｌ」：射剤等の剤貼で静脈内、筋肉内、皮内あ
るいけ腹腔内投与され、経１」投与の場合はゼラチンソ
フトカプセル剤１錠剤、丸剤、顆粒剤等の剤型で投与さ
れる。なかでも本発明の脱腫瘍剤においては活性成分で
ある２６−ハロゲン化ビタミンＤ。

誘導体の含有躊を、骨病変等の治療剤に使用する場合に
比Ｉ２て、比較的多くする必要のあることから、剤型と
してはゼラチンソフトカプセル剤、輸液用注射剤が特に
好ましい。

ゼラチンソフトカプセル剤としては、ゼラチン、グリセ
リン等の通常使用される組成で剤皮を形成１．．２６−
ハロゲン化ビタミンＤ。

誘導体を脂肪酸のグリセリド類、ココナツツ油、コーン
オ・ｆル、オリーブ油、ゴマ油等の油状の脂肪油に溶解
せしめて、これを剤皮中に充填せしめることによって得
られるものが好まＩ−い。本発明の２６−ハロゲン化ビ
タミンｌ）、　！［誘導体を脱腫瘍剤として投与すると
きの投与縁は通常２〜４００　ｎＭ／ｋｙ／日、より好
ましくをま５〜＋　ｏ　ｏ　ｎｇ／ｋｇ／日である。し
たかってｌカプセル中に含有せしめる２６−ハロゲン化
ビタミ：ｚｌ）、誘導体の甘は、脱腫瘍剤としての効果
、投与の回数等を考慮して０．１〜２０μ５ゾ、特に好
ましくは０．２５〜５μμである。

Ｙ４液用注射剤としては２６−、ヘロゲン化ビタミンＤ
ｓｖｊ導体をオリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、メンジツ
油等の植物油である非水性溶剤、あるいは生理食塩液、
リンゲル漱、注！］１用蒸留水等の水性溶剤に適当な溶
解補助量とともに溶解し、こ七、を殺菌１．て輸液用注
射剤′Ｖｒ、通常用いられ℃いるガラス容器、プラス千
・ツク祥器等に充填せしめることによって得ることがで
きる。このような輸液用注射剤中に含有する２６−・ヘ
ロゲン化ビタミンＤ３誘導体の曾は０．１〜２０μｍＶ
、特に好ましくは０．５〜１０μｇである。

υ下に本発明を実施例Ｋ　、１：すψに詳Ｋ（１１に説
明−「る５、 参考例１　ニジ４−７ｌギソ−５α、８α−（４−フェ
ニル−１，２−ウラゾａ）フレスト−６−二ンーＩα、
３β−ジオール（４）の合成 ２４−４−キソコＩ、７．シー５．７−シエンー１α。

；）β−ジオールＩ’＋、Ｏｊｌをプトラヒドロフラン
ー塩化ｘｒ＋ｚノ（＋：＋）ｚｏｏｍ／に溶解し、４−
−フニ「二ノ＋−１．’シ＋４−）すγゾリンー３，５
−ジオンのアセトン溶滴を反応液の赤色が消えな（なる
まで滴下１）、−６１時間攪拌し７た俊、減圧下済媒を
濃縮１〜、？４ｊら才また粗生成物をシリカゲルカラム
（溶媒：ベンセン−アセトン系）に付スことにより、２
４−詞キソー５α、８α−（４−フェニル−１，２−ウ
ラゾｏ）コレスト−６−エ・　ｌα、３β−ジオール７
．７ｇを得た。このものの物性イ１１１は次のｉ＋ｆｉ
りであった。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ　）　：　４１４　（Ｍ＋０　に〇・ ｈ １．２−ウラゾロ）コレスト−６−コーン（５）の合成 ２４−オキソ−５α、８α−（４−７エールー１．２−
−ウラゾロ）フレスト−６−ニンー１α。

３β−ジオール７．５ｖを乾燥塩化メ十し１５０１＋Ｉ
Ａ’　Ｋ　ＩＱ濁させ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−しデ
ルアミン６．７ｇを加えた。（１℃に冷却し偏素気流丁
りａルメチルメチルエーテル４．１５　、！／をゆっく
りと滴下した。１時間後室温に戻し、ｌ″ＬＣで原料が
消失するまで反応を続けた１、反応終ｒ後、ＩＮ塩酸を
加え＾゛）、酸エチルより抽出ｌ、た。炭酸水素すｌ−
ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で１１次抗浄後、無水硫酸
すｌ・リウノ・で乾燥１７た。減圧−）溶媒を濃縮し、
得ら′にまた粗生成ゼ□ｒをンＩＩ　−１１ゲルカラム
（溶媒：ベンセン−アセ１）系）で梢製し、１α、３β
−ジ（メトキシメトキシ）−：！４−オキソー５α、８
α−（４−フェニンｉ−１，２−ウラノロ）コースト−
６−エンをｓ、ｓ　１９　ｍた。このものの物１つ製鎖
は次の通りであった。

ＮＭＲ（ＣＩＩＣｔ？、　；δ、　ｐｐｍ　）ｏ、＋５
（：１１．ｓ）、　１．００（３Ｈ，８）。

１．０９　（ｔｒ　Ｈ、＋１．　Ｊ＝７．２Ｈ２）。

３．３７（６］（１８）、４．３〜５．０（４Ｈ＋ｍ）
。

６．３５（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．３７（５）−１＋ｓ）
Ｉ）ｈ 参考例３１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）−−Ａ−
ル（６）の合成 Ｉ　ｔｘ　、　３β−ジ（メトキシメトキシ）−ｚ４−
オキソ−５α、８α−（４−フェニルー１，２−ウラゾ
暇））コ１／スト−６−エン３．ｏｇをジグライム−ｔ
−ゲタノール（＋　：　ｒ　）９０ａ＋ｔ［溶解し、ｔ
−ノドキシカリ４．９５９を加えて、酸素雰囲気下−２
（１−Ｃで酸素の吸収が止むまで攪拌した、＋、＋６ｙ
の１１〕ｒ−二ルポスフィンをカｌえしばらく攪拌した
後、ＩＮ−塩酸、酢酸エチルを加えて分液した。有機層
をｌＮ−塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧上
溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムｌ
Ｊ媒：ベンゼンーアセトン系）でｍ　Ｍ　Ｌ、１．９１
　Ｊの１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オ
キソ−５α、８α−（４−フェニル−１，２−ウラン０
）コレスト−６−エン−２５−オールを得た。このもの
の物性値は以下の通りであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５；δ、−） ０．８６（３Ｈ，Ｓ）、１．００（３Ｈ，ｓ）。

１．３５（６Ｈ，８）、３．３７（ｆｉＨ１８）。

４．３〜５．０　（４Ｈ、ｍ　）、　６．３７　（２Ｈ
＋　ＡＢｑ　）。

７．３〜７．９　（ｓ　Ｈ、ｍ　） 実施例４１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）−（７）
の合成 １１０即のｌα、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４
−オキソ−５α、８α−（４−フェニルー１．２−ウラ
ンＩｆｆ　）コＩ／ストー６−ニンー２５−オールをベ
ンビン１（）ゴに溶解し、メチル（カルボ−髪−シスル
ファＥイル）トリエ子ルアンモニウムハイドロオキザ（
ト’Ｉ］０Ｉｌｐを加え、窒素界囲気ド１時間半加熱還
？Ｉｆ、した。

水を７１１１えてｌ￥１酸エチルより抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶
媒をａ４１．、シリカゲルカラム（溶媒二ペン→どソー
１′１゛酸エチル系）で精製１〜た。３４■のｌα１３
β−ジ（メトキシメトキシ）−２４＝オキソ−５α、８
α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コ１／ヌター
６．２５−ジエンを得た。この４、のの物性値はり１の
通りであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、；　δ　、Ｐ） ０．８３（３Ｈ，８）、ｏ、（ｌｓ（ａＨ，ｓ）。

１、ａ７（３Ｈ，ａ）、３．３３（６Ｈ１８）。

４．３５（４Ｈｙｍ）、５．７３（ＩＴＬＩ）ｒ＋８）
。

５．９３　（Ｉ　ｎ、ｂｒ、ｓ　）、６．３５　（２Ｈ
＋ＡＢｑ　）。

７．３〜７．９（６ＨＩｍ） の合成 ｌα、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−
５α、８α−（４−フェニルー１，２−ウラゾロ）コレ
スタ−６，２５−ジエン１８０ｍ＋９をテトラヒドロフ
ラン−メタノール（＋：ｌ）１８ｍｌに溶解１１．０℃
で塩酸ガスを５分間バブルした。更に濃塩酸を触媒量加
えて、５０℃で１５時間加熱攪攪拌また。減圧上溶媒を
除去し、得られた残渣な８−コリジン１８Ｗ／に溶解し
、１５分間加熱還流した。反応終了後６Ｎ−塩酸を加え
酢酸エチルより抽出した。ＩＮ−塩酸２炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次流ｌｐ後、熱水硫酸ナト
リウムで乾燥し７た。減圧上溶媒を濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲル薄ｌ−りＯマドグラフィーで２回精
製（溶媒系：ベンゼン−アセＩ・ン系及びｎ−ヘキサン
−２−プロパツール系）することにより、６■の２４−
オキソ−２６−クロル−１α、３β−ジヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエンを得た。このものの物性値は次の
通りであった。

ＵＶ（λＥｔＯｎ 、。ａ、ｎｒｎ）：２９４．２８２．２７１゜２　ｓ　
２　（ｓｈ） ＭＳ（ｍ／ｅ　）：　４４８　（Ｍ”）、４５０　（Ｍ
＋＋２）実施例Ｉ （ｉｌ　２４−オキソ−２６−クロル−１α、３β−ジ
ヒドａキシコレスタ−５，７−ジエン６１１ｙヲ脱酸素
化した６ｏ　ｏ　Ｗ／のベンゼン−エタノール（５：Ｉ
）に溶解」−７だ。得られた溶液を５℃にコントロール
しながら攪拌ド３分間、ハイコールフィルターにより囲
まねた２００Ｗのハノビアランプを使って照射した。次
にこの溶液を３時間半加熱還流１．た。反応終了後、反
応液を３０℃以下で減圧下ａη；６し７た。得られた粗
生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで２回精！
（溶媒系：ベンゼン−アセトン系及びｎ−ヘキサン−２
−ブａパノール系）した。次いで得られた精製物をＺｏ
ｒｂａｘ−８目カラムを用いた高速液体クロマトグラフ
ィーで、溶出液として１．６チメタノール／ジクロルメ
タンを用いて更にＮ製し保持時間１５．７分で溶出され
る両分を分取して２４−オキソ−２６−クロル−１α−
ヒトａキシビタミンＤ、を得た。このものの物性値は次
の通りであった。

ＵＶ（ＥｔＯＨ、ｎｍ　）　：λｍａｘ２６４　λｍｊ
ｎ２２７ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４４８　（Ｍ＋）、
４５０　（Ｍ＋＋２　）ＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｍ　ｙδ、
岬）： ０．５４　（３Ｈ，ｓ　）、　０．９２　（ａＨ，ｄ＋
Ｊ＝ｓ、４■ｚ）。

ｔ、１９　（３Ｔ（＋　ｄ　＋　Ｊ＝７．１７１ＴＺ）
。

３．４７〜３．Ｆｌ　２　（２１ｒ＋ｍ）、４．２３　
（ｔＨ＋ｍ）。

４．４４（１１ｔ、ｍ）、ｓ、ｏｏ（ｌＨ，ｓ）。

５、：（３（ＩＨ、ｓ　）、６．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１１．３１’ｌｚ）。

ａｓｓ　（ｒｌ■、　ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈ２）（＋１１
２４−オキソ−２６−りａルー１ｇ＝ヒトａキ７ビタミ
ンＩ）、　７０μＩを１社のエタノールに溶解し、これ
Ｋ１１ｌｐのＮａ１ｌＨ，を加えて攪拌しながら室温で
３時間反応１．−１た。反応後３ｄの酢酸工げ一ルな加
え、更に２　ａｔの水を加えた。

酢酸エチル抽出を３回行ない反応生成物を抽出した。反
応生成物はＺａｒｂａｘ−８ｉｌ　カラム（４，６Ｘ　
２５０冨薦）を用いた高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）で溶出液として２．０係メタノールージクａル
メタンで行なった。

このＨＰＬＣＫよって２６−りａ　ルー　１　ａ　、　
２４０υ−ジヒドロキシビタミンＤ、と２６−クロル−
１α、　２４　（８１−ジヒドロキシビタミンＤ、をそ
れぞれ約２５μμずつ分離精製した。

両者のエタノール溶液のＵＶスペクトルは２６４ｎｍｌ
ｆ、極大吸収を２２７　ｎｍ　Ｋ極小吸収を有していた
。

塩溶解活性 離乳直後のｍａｌｅ　Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔを８週間ビ
タミンＤ欠乏低カルシウム飼料（Ｃａ　、　０．００３
６チ；ｐ　、　ｏ、ａ　％　）で飼育した。このラット
に２５ＯｎＩｉ　の２６−クロル−１α、２４曲−ジヒ
ドロキシビタミンＤ、あるいは２６−クロル−１α、２
４（８１−ジヒド＝−Ｊｆ−シビタミンＤ、あるいは２
４−オキソ−２６−クロル−１α−ヒドロキシビタミン
Ｄｓを０．２４　Ｔｒｌｔｏｎ　Ｘ　−１ｏ　ｏ溶液０
．２＆１／に溶解し静脈内投与し各時間後の小腸からの
カルシウム吸収を腸管反転法（Ｍａｒｔｉｎ、Ｄ、Ｌ、
ａｎｄ　ＤｅＬｕｅａ。

Ｈ，Ｆ、、Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２１６．　１
３５１−１３ｓ　９（１９６Ｇ））で測定し、血清中カ
ルシウム葉の上昇より骨塩酵解活性を測定した。血清中
カルシウム量はｏｃｐｃ法（Ｃｏｎｎｅｒｔｙ＋Ｈ，Ｖ
、ａｎｄ　Ｂｒ１ｇｇａｔＡ、Ｒ，、Ａｍ、Ｊ、Ｃｌ１
ｎ、Ｐａｔｈｏｌ、　４５．２９０−２　（１６（１９
６６））で測定した。結果はｍ１図及び第２図に示した
とおりである。

＠１図、第２図から明らかなように本発明の化合物はす
ぐれたカルシウム吸収活性、骨塩溶解活性を有Ｉ−１ま
たそれらの作用持続時間が長い４．のである。

実施例３　リセブターとの結合親和性 リセブターと２４−オキソ−２６−クロル−１α−ヒト
ａキシビタミンＤ、、２６−９０ルーｌα、　２４　Ｑ
ｄ−ジヒドロキシビタミンＤｓ及び２６−クロル−１α
、　２４　（８１−ジヒドａキシビタミンＤ、との結合
親和性は、Ｅｉｅｍａｎらの方法（Ｅｉｓｍａｎ。

Ｊ、Ａ、、　）Ｔａｍｓｔｒａ＋Ａ、Ｊ、、　Ｋｒｅａ
ｍ、Ｂ、Ｅ、ａｎｄ　ＤｅＬｕｃａ＋Ｈ，Ｆ、。

Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｂｊｏｐｈｙａ、−リ６
，２’３６−２４３（ｔ９ｙｓ））の変法（■１１ｈ’
１ｚｕｋａ＋８．．Ｂａｎｎａｉ、に、。

Ｎａｒｕｃｈｉ＋Ｔ、ａｎｄ　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｙ
、５ｔｅｒｏｉｄｓ、　３７．’３３−４３　（１９８
１））に従って行なった。即ち、リセプター゛を含むザ
イトゾール画分（“０．３■ｐｒｏｔｅｉｎ／ｓ＋１．
　）　］　ｔｒ／！　ＩＦ、１　０，０　０　０　ｄｐ
ｍ　の　〔ｓＨ〕ｌｃｌ、２５−　（ＯＨ）、Ｄ、（Ｓ
、Ａ　１６３Ｃｉ／ｍｍｏ＋　）を加え、更に種々の濃
度の２４−オキソ−２６−クロル−１α−ヒドロキシビ
タミンＤ、、２ｆｉ−クロル１α、２４　（Ｒ１−ジヒ
ドロキシビタミンＤ、あるいは２６−クロル−１α、　
２４　（Ｓｌ−ジヒドロキシビタミンＤ、を加えて２５
℃で６０分間インキュベートした。反応後４０　％　（
Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコール６０００を１　ｍｌ
加えてよく攪拌し２２６０Ｘ、ｉ７　６０分間遠心分離
して得た沈澱部分の放射能を測定１〜リセプターに結合
したＣ”Ｈ］７１α、　２５−　（ＯＨ）、Ｄ、量を測
定した。この測定値より、ｌα、　２５　（ＯＨ）ｔＤ
ｓのりセプターに対する親和性をｌと１２だときの、２
４−オキソ−２６−クロル−１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ、の親和性は１．３８．２６−クロル−１α、２４（
６）−ジヒドロキシビタミンＤ１の親和性は　、２６−
クロル−１α、　２４　（８１−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、の親和性は　であった。

実施例４　分化銹導能の測定 細胞はｌ−）プｃｘミエ口サイトＨし一６０培養細胞系
を用いた。細胞はＲＰＭ１１６４０　＋１５チＦＣ８培
地中３７℃、５チＣｏ、　９５嗟空気の環境で培養した
。被験化合物はｌＯμｇ／ｄを上限と１７、培地中アル
コール濃度は１％以下とした。

分化銹導能はスーパーオキシド生成を指標として６１り
定した。

スーパーオキシド生成は、３〜５Ｘ１０’細胞／　ｍｌ
で被鹸化合物存在下で４８時間培養後、リン酸バッファ
ー（ＰＢＳ）で洗い、無血清培地を加えニトロブルーテ
トラゾリウム（ＮＢＴ）及びテトラデカメイルホルボー
ル−１３−アセテート（ＴＰＡ）を添加し、３７℃、２
０分間インキュベート１２細胞の着色で測定した。着色
細胞数及び全細胞数を顕微鏡下で計数し、ＮＢＴ陽性百
分率をめた。宗旨的な活性比較は、陽性率な対数濃度に
対１〜てプロットし曲線を画き、図上でＥＤｓｏ　（細
胞の５０チがＮＢＴ陽性となる濃度）をめて行なった。

結果は第１表に示した通りである。

第１表 実施例５ ２４−オキソ−２６−クロル−１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ、をココナツツ油に溶解して７μｌｉ／ｍｌの濃度
の油性溶液を得た。

ゼラチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸エチル、精
製水を加温溶解して被覆剤と（２、上記油性、溶液を用
いて、１カプセルにっき２４−オキソ−２６−クロル−
１α−ヒドロキシビタミ７Ｄ、がｌμｇ　含有スるよう
に連続式軟カプセル製造機を用いて軟カプセルを製造し
た。

同様の方法により、２６−クロル−１α、２４帆）−ジ
ヒドロキシビタミンＤｓ、２６−クロル−１α、　２４
　ｆｓｌ−ジヒドロキシビタミンＤ、についてもそれぞ
れ１μｇ含有するような軟カプセルを製ズ？ｉしプこ。

【図面の簡単な説明】

第１図は２４−オキソ−２６−クロル−１α−ヒドロギ
シビタミンＤ！、２６−クロル−１α。 ２４（（支）−ジヒドロキシビタミンＤ３及び２６−ク
ロル−１α、　２４　（８１−ジヒドロキシビタミンＤ
、の腸管からのカルシウム吸収活性を示したものであり
、第２図は骨塩溶解活性を示したものである。 手続補正書 昭和５８年ｌＯ月２７日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭５８　−１５３２３５　号 ２、発明の名称 ２６−ハロゲン化ビタミンＤｓ糾導体その製造炉層びそ
れを有効成分とする薬剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （ａＯＯ）帝人株式会社 代表者岡本佐四部 帝　人　株　式　会　社内 ５、補正の対象 明ｌ１ｌＦの「発明の詳細な説明」の欄６、補正の内容 （１）　明細書の第４３頁第１５行目〜第１８行目に［
２６−クロル−１α、　ｚ　４　（Ｒ）−ジヒドロキシ
ビタミン）の親和性は　、２６−クロル−１α、２４（
Ｓ）−ジヒドロキシビタミンへの親和性は　であった。 」とあるのを ［２６−クロル−１α、　２４　（Ｒ）−ジヒドロキシ
Ｉ−１’タミンへの親和性は０．７２　、２６−り四ル
ー１α、　２４　（Ｓ）〜ジヒドロキシビタミンへの親
和性は１１．４５であった。」と訂正する。 以　上 　２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、　下肥式ＣＩ） で表わされる２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体。 ２　下１１４式（ＩＦ−ａ、１ で表わされる２６−ハロゲン化コレスタ−５，７−ジエ
   ン誘導体を紫外線照射し次いで熱異性化反応に付し、必
   要に応じて脱保護することを特徴とする下記式ＣＩ　−
   ａ　）で表わされろ２６−ハＵゲン化ビタミンＤ、誘導
   体の製造法。 ３　下記式ＣＩ−ａ’） で表わされる２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体を還
   元反応に付（２、次いで必要に応じて脱保護することを
   特徴とする下記式ＣＩ−ｂ）　３− で侵わされろ２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体のう
   ２ｊ告法。 ４　下１１６式１１．Ｉ 〔式中、Ａ、Ｘ醍びＲは上Ｉｌｉ［シ定義に同じ。〕で
   表わされろ２６−ハａゲン化ビタミンＤ、誘導体を有効
   成分とするカルシウム調節剤。 ５　Ｆ記式［１］ １式中、Ａ、Ｘ及びＲは上記定義に同じ。〕で表わされ
   る２６−ハロゲン化ビタミンＤ、誘導体を有効成分とす
   る脱＃ｌ！　１ａ剤。