JPS6054382A - ポリアシルオキシシクロペンタ（ｃ）ピラン化合物、その製法および該化合物を含有する胃腸域における疾病を予防および治療するための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、大ｍ哺乳動物およびヒトの胃腸域における消
化性潰瘍の予防および治療および／またはけいれん性の
運動機能障害の治療のために適した、作用物質としてパ
レボトリアートヒドリノな含有する医薬ならびに消化性
潰瘍阻止および運動機能正常化特性を有する新規バレボ
トリアートヒドリンに関する。

本発明により使用されるバレボトリアートヒドリンは一
般式（Ｉ）： 〔式中人は水素を表わし、Ｂは水素またはヒドロキシ基
な表わすか、もしくはＡとＢは一緒に表わし、第三のも
のは次のいずれかの酸：イソバレロイル基、β−メチル
バレリアン酸、α−イソバレロイルオキシイソパレリア
ン酸、α−アセトキシイソバレリアン酸、β−アセトキ
シイソパレリアン酸、β−アセトキシ−β−メチルパレ
リアン酸またはβ−ヒドロキシイソバレリアン酸のアシ
ル基を表わし、Ｘはハロゲン、シアノ、ロダン、アジド
またはアシルオキシ基Ｒ４Ｃｏｏを表わし、Ｒ４は場合
によりヒドロキシにより置換された、１〜２０の炭素原
子を有するアルキル基、３〜２０の炭素原子を有するア
ルケニル基、または場合によりフェニル環がハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキルまたは
低級アルコキシにより置換されていてもよいフェニル基
、アルキレン−またはアルケニレン鎖中に５までの炭素
原子を有するフェニルアルキル基またはフェニルアルケ
ニル基を表わす〕で示されるポリアシルオキシシクロペ
ンタ（０）ビラン−化合物である。

従来の技術 バレボトリアートは一般式■： 〔式中Ａ、ＢおよびＲ１−Ｒ３は上記に式Ｉにつき記載
されたものを表わす〕で示される化合物である。バレボ
トリアートは、かのこそうないしはおみなえし科からの
植物の薬学活性内容物質として公知である（たとえばＴ
ｈｉθｓ　：　”　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　”第２４
巻、第６１６〜６１７負（１９６８年）およびＴｈ１ｅ
ｓ　ｅｔ　ａｌ　：’　Ｐｌａｎｔａｍｅｄ１ｏａ″第
４１巻、第１５〜２０頁（１９８１年）参照）。公知の
バレボトリアートには、パルトラタム（Ａ十Ｂ−単結合
、Ｒ１−アセチル、Ｒ２−イソバレロイル、　Ｒ３−イ
ソバレロイル）、イソパルトラタム（Ａ十Ｂ−単結合、
Ｂｌ＝イソバレロイル、Ｒ２−インバレロイル、Ｒ３＝
アセチル）、アセパルトラタム（Ａ十Ｂ−単結合、Ｒ１
＝アセチル、Ｒ２−イソバレロイル、Ｒ３＝β−アセト
キシイソバレロイル）およびシトロパルトラタム（Ａ十
Ｂ−それぞれ水素、Ｒ１＝インバレロイル、Ｒ２＝イン
バレロイル、Ｒ３−アセチル）が数えられる。植物から
得られるバレボトリアート混合物中には、しばしばこれ
らのバレボトリアートと一緒に、イソバレロイル基がβ
−メチルバレロイルに代えられている同様のホモ化合物
も存在する。バレボトリアートは中枢神経系作用特性、
殊に鎮静および精神調節および鎮けい特性で知られてい
る。パルｒリアンおよびその内容物質のこれらの作用は
、既に久しく楽学的に適用されている。

バレボトリアートの構造の解明ないしは化学的紡導体の
製造のための作業の範囲内で、四つノ前述のバレボトリ
アートのいくつかのハロゲン−およびロダノーヒドリン
が中間生成物として製造され、記載されている。そこで
たとえはパルトラタム、アセパルトラタムおよびシトロ
パルトラタムのヨードヒドリン、ロダンヒドリンおよび
ブロムヒドリン（Ｔｅｔｒａｈθｄｒｏｎ”第２４巻、
第３１５〜６１７頁および西ドイツ国％　＃′ｆ出願公
開第１９６１４３３号および同第６０２６５７９号明細
誉参照）明細ルトラタムのクロルヒドリン（Ｃ，Ｒ，ａ
ｃａｄ、　Ｂｕｌｇ、第２８巻、ｍ６５１ｍ（１９７９
年）参照）およびインバルトラタムのヨードヒドリンお
よびｐダノヒドリン（’　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ”第
１９巻、第２２１６〜３２２６頁（１９７３年）径照）
が公知になっている。同様にシトロパルトラタムのアセ
トキシヒドリンも中間生成物として公知になっている。

さらに、Ｘが自然にかのこそう中に出現する酸の酸基を
表わす最も公知のバレボ）　ｌアートの若干のヒドリン
、殊にパルトラタム、アセパルトラタム、イソパルトラ
タムおよびシトロパルトラタムのイソバレロイルオキシ
ヒドリンならびにパルトラタムおよびイソパルトラタム
のアセトキシヒドリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔａｒｓ”（１９７−６年）第１１７１頁参照）が記
載されている。中間生成物として製造されたかさもなく
ば名前をあげて記載されたバレボトリアートヒドリンは
、これまで薬学作用は知られていなかった。

西ドイツ国特許出願公開第３１１２７３２号明細書には
、かのこそうからエポキシド不含の鎮静作用物質を含有
する抽出物の製法が記載されているか、該抽出物はなか
んす（バレボトリアートヒげリンも官有するはずである
。しかし、個々のバレボトリアートヒドリンまたはその
作用は＋Ｅ　ｅｉ　Ｋ　Ｎｊ：載されてはいない。

本発明の胛題は、胃腸域の疾患の治療および予防のため
の新規薬剤ケ開発する事である。

さらに、１ｌｌｌｌ値の高い薬学的特性を有するバレボ
トリアートヒドリンを製造する事も本発明の昧題である
。

ところで鴛いた事に、式■のバレボトリアートヒドリン
が価値の高い楽学特性、殊に胃腸域において有利な薬学
作用を有する事が見出された。こ第１は、良好な認容性
およびわずかな穫性において胃腸粘膜に対する保瑣作用
および消化性潰瘍形成に刻する阻止作用、および／また
はけいれん性連動機能障害に対する良好な作用により傑
出している。

大型咄乳動物およびヒトのｗ腸域でのその作用に基づき
、式Ｉのバレボトリアートヒドリンは胃腸病学における
桑畑として使用するのに適している。

本発明による作用物質としては、個々のバレボトリアー
トヒドリンまたはバレボトリアートヒドリン混合物、た
とえば種々の青草類およびケントラントウス（Ｋθｎｔ
ｈｒａｎｔｕｓ　）　Ｑの根および根茎の抽出物から得
られるバレボ）　ＩＪアート混合物から製造されるヒド
リン混合物を使用する事ができる。

そこで、有利にはＲ１がイソバレロイルまたはα−イソ
バレロイルオキシイソバレロイルを表わし、Ｒ３がアセ
チルを表わすか、またはＲ１がアセチルを表わし、′Ｂ
３がイソバレロイルまたはβ−アセトキシイソバレロイ
ルを表わし、Ｒ２がインバレロイルまたはβ−メチルバ
レロイルを表わす式Ｉのバレボトリアートヒドリンが使
用される。ジエン構造（Ａ＋Ｂ−単結合）を有ｆるバレ
ボトリアートヒドリンのうち、有利にはパルトラタム、
イソパルトラタム、ホモパルトラタム、ホモインパルト
ラタム、アセパルトラタムおよびホモアセパルトラタム
のヒドリンまたはそれらの混合物が挙げられる。それで
、殊にそれらのクロルヒドリン、アセトキシヒドリンお
よびイソバレロイルオキシヒドリンが適当である。

モノエン構ｙ４　（Ａ　十Ｂそれぞれ水素）を有するバ
レボトリアートヒドリンとしては、有利にジドロバルト
ラトウム、ホモシトロパルトラトラムまたはそれらの混
合物、のヒドリンが′￥ｊＬ要である。そこでたとえは
殊にジドロバルトラートハ特 口ｒンヒドリン、妹にジドロバルトラートクロルヒドリ
ン、ジドロバルトラートアルカノイル特 オキシヒドリン、へにゾドロパルトラートイソバレロイ
ルロキシヒドリンまたはジドロバルトラートアセトキシ
ヒドリン、芳香族シトロパルトラ−ドアシルオキシヒド
リン、有利に場合によりフェニル環が塩素により置換さ
れているベンゾイルオキシヒドリンまたはフェナセチル
オキシヒドリン、およびこれらのジドロバルトラヒドリ
ンと相当するホモジドロバルトラートヒドリンとの混合
物が適している。

式中人が水素を表わし、Ｂがヒドロキシを表わすバレボ
トリアートヒドリンのうち、有利にはインバレロイルオ
キシヒドロキシジドロバルトラタム（＝工ＶＨＤ　）の
ヒドリン、たとえば工ＶＨＤ−クロルヒドリンが挙げら
れる。

本発明により使用されたバレボトリアートヒドリンにお
いてＸがハロゲンを表わすかぎり、これは有利に塩素、
臭素またはヨウ累、殊に塩素を表わす。Ｘがハ０ｒンを
表わす、バレボトリアートヒドリンと同様に、式中Ｘが
ロダン、シアノまたはアジドを表わすバレボトリアート
ヒＰリンも適している。

本発明により使用されるパレボトリアートヒドリンにお
いてＸが脂肪族カルボン酸基を表わすかぎり、その中に
含有されたアルキル−またはアルケニル基Ｒ，は直鎖ま
たは分枝鎖であってもよく、２０まで、特に１０まで、
殊に６までの炭素原子を有していてもよい。適当な脂肪
族カルボン酸基Ｘの例として次のものが挙げられる：ア
セトキシ、プロピオニルオキシイソゾロビオニルオキシ
、ｎ−ブチリルオキシ、Ｂｅｋ。

−ブチリルオキシ、ｎ−バレロイルオキシ、イソバレロ
イルオキシ、２−ヒドロキシゾロピオニルオキシ、カブ
リノイルオキシ、ラウロイルオキシ、スデアリルオキシ
、プロパルギルオキシ、オレイルオキシ、シンナモイル
オキシ。

本発明により使用されたパレボトリアートヒドリンにお
いてＸが芳香族カルざン酸基を表わすかぎり、基Ｒ４中
に含有されるフェニル基は非置換であってもよいし、低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチルおよびハロゲンのグループからの１〜６の置換
基によりｔ＊換ｇれていてもよい。これらの置換基のう
ちでは、殊にハロゲン、低級アルコキシおよび低級アル
ギルが適当である。低級アルキル−またはアルコキシ基
は、１〜６の炭素原子を宮有し、殊にメチルまたはメト
キシであってもよい。へ〇ｒンは有利に塩素である。

式■の化合物は、胃腸域において新規で価値の高い薬学
作用を有する。

作用 殊に化合物は、驚いた事に胃腸粘膜な禎々の損傷作用に
対し安定にし、消化性腫瘍形成を組成する能力を有する
。

デムリング（Ｄｅｍｌｉｎｇ　）　（’　Ｋ１１ｎ、　
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｔｅ　’第１巻（１９
７３年）第２０２ページ）およびドムシュケ（Ｄｏｍｓ
ｏｈｋｅ　）およびシュムペリク（８ｃｈｕｍｐｅｌｉ
ａｋ　）　（ＤＭＷ　ＶＩＡ　１０８巻、第１６ページ
Ｃ１９８６年））によれば、消化性腫瘍（＄１および十
二指腸）の場合には粘膜に作用する防御および攻撃因子
の平衡障害が存在する。従って、腫瘍疾患の治療は、こ
の平衡を再び成立させる方向に向けられていなければな
らない。

さらに、式■の化合物は、胃腸域における運動機能障害
、殊に腸域における自然の運動機能のけいれん性障害に
反対に作用し、結腸の機械的過活性を阻止する能力を有
する。

本発明により治療的に胃腸病学において使用されるバレ
ボトリアートヒドリンの薬学特性は、動物の薬学的標準
試験で証明する事ができる。

１、急性毒性の測定 急性の７日毒性は、空腹の白色ＭＭＲニーマウスに経口
で１回投与後に測定する。ＬＤ５ｏは、適用後７日目に
動物の５０優死亡率に相当する用普としてポーされる。

試験された全ての物質は、２１５０η／ゆまでの用量で
ＬＤ５Ｑに遅しなかった。

２、アスピリンにより四発された出血性びらんおよび腫
瘍形成に対する阻止作用の測定。

周知のように、非ステロイド性消炎剤は粘膜バリヤーに
対ｌ、て損傷作用を及ぼす。この効果は、本発明によれ
はバレボトリアートヒドリンにより十分に阻止する事が
できこれは粘膜における治療保鯖的な有利な作用を示す
。

試験方法： 試験用菫あたり体ｍ１８０〜２００ｇのオスのラッテ少
なくとも６匹のグループを使用する。

試験物質は、経口で動物の体重１００ｇあたり懸濁媒体
（２％のチロース溶液）０．５１！ＪＫ懸濁して適用す
る。動物の対照グループは、懸濁媒体の相当する量だけ
を得る。試験物質の適用の１時間後、動物に経口で、動
物の体重１００ｇあたりアセチルサリチル酸２００９を
懸濁媒体０．５ｍｌ中に同様に懸濁させて潰瘍形成のた
めに投与する。動物を興奮剤適用の５時間後に殺す。

形成した潰瘍の数および大きさを判断する。評価は、０
．ミュンコフ（０，ＭＭｎｏｈｏｗ　）　（Ａｒｌｌ１
ｎｅｉｎ、　Ｉｌ’ｏｒａａｈ、　（ｄｒｕｇ、　Ｒｅ
ｅ　）により修正して行なわれる。

平均値（へＵｘａｕｓ　１ｎｌｅｘ　）および標準偏差
を計算し、これから対照グループに対する試験物質の阻
止作用をチで決定する。

３、麻酔をかけられたラットにおける結腸の急性活性に
対する阻止作用の測定。

試験方法： 体重２００〜６５０ｇのオスのラットを、体重１ｋｇあ
たりキシラジン１０■およびケタミン５０′Ｉｖを一度
に血管内投与し、引続き単位時間あたり同じ川音を血管
内継続注入する事により麻酔にかける。

１１腸および結腸を空にする。動物を気管支切開および
開腹し、その体温を維持するためにホットプレート上に
載せ゛る。その先端にプラスチックカーざイ（山住１０
ｊ１ｇ）を備えている球頭カニユーレを直腸に導入し、
結腸中に配置する。

水３．Ｑｍ＃を光塙した後、球形カテーテルなシュせ タータム（Ｅ？ｔａｔｈａｍ　）の圧力吸収器と結合さ
れる。結腸中での圧力変化をマルチレコーダーを用いて
連続的に記録する。水ｍｌ数で結腸の圧力溶解するか、
チロース中に懸濁して、ｉ、ｐ、または１．ｄ、で適用
する。試験物質適用の前および後に測定された結腸圧力
値を比較し、スチューデント（８ｔｕｄｅｎｔ　）によ
るｔ−試験を用いてｉｉ’ｉ曲する。

前述の試験方法で、式■の化合物は一般に２０〜２５０
μモル／ｋｌ？の用量範囲内で満足な結果を示す。次の
表は、前述の試験により得られた結果を表わす。試験物
質につき記載さ″れた番号は後出の製造例の例番号に関
する。

発明の効果 胃腸域におけるその作用に基づき、式Ｉのバレボトリア
ートヒドリンは胃腸熱学において、消化性潰瘍の予防お
よび治療のためおよび／またはけいれん往運動機能障害
、特に県警性結腸の治療のために、大型哺乳動物および
ヒトの医薬として適している。

使用すべき用量は個体別に異なっていてもよいし、もち
ろん治療すべき状態、使用された物質および適用形の種
類に応じて変わる。たとえば非経口的調剤は、一般に経
口的Ｗ＠剤よりわずかな作用物質を含有する。しかし、
一般にヒトおよび大型哺乳動物に適用するために、１回
量あたり２０〜２５０μモル、殊に２５〜７５μモルの
作用物質含量を有する医薬形が適している。

さらに本発明は一般式（１）の新規バレボトリアートヒ
ドリン、殊に一般式１ａで示されるポリアシルオキシシ
クロペンタ（０）ビラン（１物ならびにその製法に関す
る： 式中Ａは水素な表わ１．２、Ｂは水素またはヒドロキシ
を表わすか、ＡおよびＢは一緒になって単結合を形成し
、基Ｒ１〜Ｒ３の１つはイソバレロイルを表わし、もう
１つはアセチルを表わし、６＃ｒ目のものは次の酸：イ
ソバレリアン酸、β−メチ、ルパレリアン酸、α−イン
バレロイルオキシイソバレリアン酸、α−アセトキシイ
ソバレリアン酸、β−ア七トキシイソバレリアン酸、β
−アセトキシ−β−メチルバレリアン酸またはβ−ヒド
ロキシイソバレリアン酸のいずれかのアシル基を表わし
、およびＸ′はシアノ、アジドまたはアシルオキシ基Ｒ
，ＣＯＯを表わし、Ｒ４は場合によりヒＩＰロキシによ
り置換されたエチル、プロピル、イソゾロビル、ｎ−ブ
チル、１−メチルプロビルまたはｔθｒｔ、ブチルを表
わすか、場合によりヒドロキシにより置換された５〜２
０の炭素原子を有するアルキル基、３〜２０の炭素原子
を有するアルケニル基または場合によりフェニル環でハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシにより置換されていてもよい、
アルキレン−またはアルケニレン鎖中に６までの炭素原
子を有するフェニル基、フェニルアルキル基またはフェ
ニルアルケニル基を表わすか、またはＢがヒドロキシを
表わし、および／またはＲ２がイソバレロイルでなく、
および／または基Ｒ１およびＲ３の一方がアセチルであ
り、他方がインバレロイルでない場合、Ｘ′はハロゲン
、アセトキシまたはロダンを表わしてもよいか、または
ＡおよびＢは一緒になって単結合を形成し、Ｘ′は塩素
を表わし、Ｒ１およびＲ２はそれぞれイソバレロイルを
表わし、Ｒ５はアセチルを表わすか、またはＲ１はアセ
チルを表わし、Ｒ３はイソバレロイルを表わし、ＲＢは
β−アセトキシイソバレロイルを表わす。

問題点を解決するための手段（２） 一般式Ｉのバレホトリアートヒドリンは、自体公知の方
法で一般式（１）の相当するパレボトリアートから、こ
のパレボトリアートのエポキシド環を酸の付加により開
環する事により製造する事ができる。

このために、一般式（１）のバレボトリアートを自体公
知の方法で式１１　：　Ｈ−Ｘ　（式中Ｘは上述のもの
を表わｊｌで示される酸のアルカリ金を 属塩または第四アンモニウム塩九、反応条件下で不活性
の溶剤と反応させる。

式ＩＩ＋で示される酸のアルカリ金属塩としては、殊に
ナトリウム塩およびカリウム塩が適している。第四アン
モニウム塩としては、アルキル基が特に１〜４の炭素原
子を有する低級アルキル基であるｌ・リーまたはテトラ
アルキルアンモニウム塩またはベンジルジーまたはベン
ジル）　ＩＪアルキルアンモニウム塩、または環状アミ
ンの塩、たとえばピリジニウム−、ピロリジニウム−ま
たはＮ−低級アルキルピロリジニウム塩が適している。

適当な第四アンモニウム塩の例としては、テトラブチル
アンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、テトラメ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム
塩またはピリジニウム塩が挙げられる。式■で示される
酸の第四アンモニウム塩は、所望によりその場で相当す
るアミンからつ（る事ができる。

不活性溶剤としては、たとえば塩化メチレンまたはクロ
ロホルムのようなハロダン化炭化水素、またはペンゾー
ルまたはドルオールのような芳香族炭化水素、アセトニ
）　ＩＪル、氷酢酸または低級アルコールまたはこれら
の溶剤の混合物が適している。アルカリ金属塩を使用す
る場合、反応溶液は前述の溶剤と水との混合物、たとえ
ば低級アルコール／水または氷酢酸／水から成っていて
もよい。含水溶剤および／または式■で示される酸のア
ルカリ金属塩を使用する場合には、反応混合物を３〜７
の…範囲に緩衝するために緩衝塩、たとえば酢酸ナトリ
ウムまたは塩化アンモニウムを添加するのが有利である
。有利には反応混合物に、反応の際遊離される墳墓を緩
衝するのに十分な量の、反応条件下に不活性の酸または
式Ｉｌｌで示される酸を添加する事ができる。式ｎ１で
示される酸が有機カルがン酸である場合、この酸の過剰
量を溶剤として使用できる。たとえば反応は、バレボト
リアートを酸に溶解し、第三アミンの添加により酸の第
四アンモニウム塩をその場でつ（るように実施する事が
できる。

殊に式Ｉｎで示される酸のアルカリ金属塩を使用する場
合、相転移触媒として適当な無機テトラアルキルアンモ
ニウム塩またはテトラアルキルホスホニウム塩、たとえ
はハロゲン化物または硫酸水素地を添加するのが有利で
ある事を立証する事ができる。テトラアルキルアンモニ
ウム塩としては、特にアルキル基がたとえば２〜４の炭
素原子を有する低級アルキルアンモニウム塩が適当であ
る。テトラアルキルホスホニウム塩中には、１〜２０の
炭素原子を有するアルキル基が含有されていてもよい。

触媒として適当な塩の例としては、テトラブチルアンモ
ニウム水素スルフェート、テトラブチルアンモニウムク
ロリド、ヘキサデシルトリジチルホスホニウムプロミド
が挙げられる。

反応温度は、導入すべき酸基Ｘの反応性に応じて０〜１
２０℃であってもよく、反応時間は３０分〜２４時間の
間で変化できる。

式■のバレボトリアートヒドリンないしはそれらの混合
物は、自体公知の方法で反応混合物から単離する事がで
きる。

一般に、式■の出発化合物としては天然の植物抽出物か
ら得られた、そのつど主バレボトリアートのほかになお
、植物中に主バレボトリアリアート混合物が使用される
。そこで、弐■で示される使用されたバレボトリアート
は、イソバレロイルオキシ基がメチルバレロイルオキシ
基に代えられている弐Ｈの相当するホモ化合物の数倍の
混和物を含有する。式■の出発物質中に存在する、主成
分対相当するホモ化合物の比は、反応の際得られたまま
であり、式Ｉの最終生成物中にも生じる。主成分対相当
するホモ化合物および全ての場合の他の異性体の比は、
出発物質および／または最終生成物中で、自体公知の方
法で”Ｃ−ＮＭＲ−スペクトロスコピーにより測定する
事ができる。

しかしながら、所望により異性体枠棒な化合物は、式Ｈ
の出発パレボトリアートの段階でも、式Ｉのバレポトリ
アートヒドリンの段階でも、事情によっては可能な混合
物から、自体公知の方法で男ラムクロマトグラフィー、
特に高圧液体カラムクロマトグラフィーにより分離する
事ができる。

式Ｉの化合物は、本発明により常用の薬学助剤および／
または担持物質といっしょに固形または液状薬学調剤中
に含有されていてもよい。

固形調剤の例としては、カプセル、錠剤、顆粒または糖
衣錠のような軽口適用可能な調剤または座薬もｉげられ
る。固形調剤は、たとえばりルク、乳糖またはでんぷん
のような、薬学的に常用の無機および／または有機担持
物質を、薬学的に常用の助剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウムのような滑剤または錠剤崩壊剤とともに含有
する事ができる。溶液、懸濁液またはエマルジョンのよ
うな液状調剤は、水、油たとえば飽和植物脂肪酸のトリ
グリセリド混合物またはワセリンのような常用の希釈剤
および／またはポリエチレングリコールのような懸濁剤
等を含有していてよい。付加的に、たとえば防腐剤、安
定剤、矯味剤等のような他の助剤を添加する事もできる
。

所望により、固形の経口薬形は、作用物質の遊離を遅延
する物質、たとえばポリ酢酸ビニル、アクリレート−ま
たはメタクリレートコポリマー、高級脂肪アルコールお
よび他のワックス状物質を含有していてよい。

作用物質は、薬学助剤および／または担持物質と自体公
知の方法で混合し、調合する事ができる。所望により、
作用物質をまず自体公知の方法で、たとえば西ドイツ国
特許出願公開第２８４９０２９号明細誉に記載された方
法により、マイクロカプセル被包する事ができる。固形
梁形の＃造のために、作用物質を場合によりマイクロカ
プセル被包した形で、たとえば助剤および／または担持
物質と通常の方法で混合し、湿式または乾式で釉粒にす
る蓼ができる。使用された添加物の種類に応じて、場合
により簡単な混合によっても、重接錠剤化可能な粉末を
得る事ができる。

釉粒または粉末は直接カプセルに充填するかまたは常法
で錠剤核に圧縮成形する事ができる。

これは所望により自体公知の方法で糖衣掛する事ができ
る。Ｈｒ望により、錠剤、糖衣錠およびカプセルに、自
体公知の方法で！＃酸酸抵抗性被膜膜設る事ができる。

１９ｒｆａにより、バレボトリアートヒドリンは液状担
持物質中に懸濁または溶解して、軟ゼラチンカプセル中
に充填する事ができる。

実施例 次側につき本発明を詳述するが、これに限定されるもの
ではない。

例　１ イソパルトレードクロルヒドリン イソパル）９タム２５ｇ（パルトラタム約１０ｔｓ含有
）を塩化メチレン１００１中に溶解し、溶液にテトラブ
チルアンモニウムクロリド４０ｇを加える。反応混合物
を約６時間６０℃に加熱する。

引続き、後処理のために水で希釈し、エーテルで抽出す
る。有機相を一度水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過しおよび真空中で蒸発転凋する。残渣として残
留する粗生成物（約３０ｇ）を、酸化アルミニウムに通
し、溶離剤として２−シタノン５〜１０チを含有するｎ
−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによっ
て精製する。イソパルトレードクロルヒドリンとともに
バルトラートクロルヒドリンも含有する精製された粗生
物２２．９７　ｇが得らｔＬル。ｎ−ヘキサン／エーテ
ルから数回再結晶した後、純粋なイソパルトレードクロ
ルヒドリン７．８．９が得られる。

融点ニア８〜７９℃ １０ 〔ａ）Ｄ−＋　１８７−５°（ａｎｇｃＪｓ中Ｃ＝１）
。

例　２ ジＩＦロバルトラートイソバレロイルオキシヒドリン ジドロパルトラタム６０Ｉ（ボモジドロパルトラタム〜
２０％を含有）をイソパレリアン酸１６５〜中に溶解し
、溶剤にトリエチルアミン２４−およびテトラブチルア
ンモニウム硫酸水素塩２１ｇを加える。反応混合物を１
４時間６０℃に加熱する。引続き、後処理のために注意
深く氷水に注ぎ、混合物を慎１に１炭酸ナトリウム溶液
で中和し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発軌間する。残
留する粗生成物を、ケイ酸ケ９ル２５０ＩＩで、溶離剤
としてｎ−へキサン／エーテルの使用下にクロマトグラ
フィーで精製する。なおイソバレリアン峡を含有する粗
生放物９１１が得られる。ケイ酸ゲルでの精＃！を２回
繰り返す。精製生成物６５．８１　＃が得られる。これ
をエーテルにとり、水で１回、重炭酸ナトリウム溶液で
１回、再び水で振出する。引続き、エーテル相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、活性炭で澄明にし、濾過し、真空
中で蒸発転回する。油状のジドロパルトラートイソバレ
ロイルオキシヒドリン５４．４６．９　（ホモシトｐバ
ルトラートイソバレロイルオキシヒドリン２０％を含有
）が得られる。

〔１〕も’−−１９°（ＣＨ３０Ｈ中Ｃヰ１）。

例　６ ジドロバルトラートクロルヒｒリン（ホモシト四バルト
ラートクロルヒドリン含有）シトロパルトラタム２６ｇ
（約２０チホモジドロバルトラタム含有）′ｆニアセト
ニトリル１００ｄ中に溶解し、溶液にペンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリ）”５６＃および氷酢酸１３１Ｊ
を加え、約４時間にわたって６０℃に加熱する。

引続き、反応混合物を後処理のために冷却し、水で希釈
し、エーテルで抽出する。エーテル相を水で６回洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過ｌ２、真空中で乾発
転凋する。残渣として残留する褐色の粗生成物な、ケイ
ｗＩｒルで溶離剤として２−ブタノン２０−までを含有
するｎ−へキサンの使用下にＭ＃する。溶離液を蒸発転
置し、残渣をエーテルにとり、エーテル溶液を重炭酸す
）　ＩＪウム＃液および引続き水で３回洗浄し、硫酸す
）　ＩＪウム上で乾燥し、活性炭で澄明にし、濾過し、
真空中で蒸発転置する。

油状のジドロバルトラートクロルヒドリン（ホモジＰロ
バルトラートクロルヒドリンＡ−２０−を含有）　２　
［１，６ｊ／が得られる。

２θ （’）Ｄ　−−１６，８″′（ａｎ、ｏｎ中ｃ−１）。

例３ａニ ジＰロパルトラ−トクロルヒドリン（純粋）Ａ）純粋な
ジｒロバルトラタム出発物質の製造酸化アルミニウム５
００ｇを石油エーテル２４５０１１／および木酢＃５０
ｍｊ中に懸濁させ、カラムとなし、ｎ−へブタンで酸が
なくなるまで洗浄する。粗製シトロパルトラタム５ｇ（
ホモシトロパルトラタム約１５チおよびイソパルトラタ
ム５ＪＶ含有）をカラムに加え、ｎ−へブタンで分別溶
離する。シトロパルトラタムのみを含有する両分を真空
中蒸発濃縮し、残渣として残留するシトロパルトラタム
を、エーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶する。融点６６
〜６４℃、収′ｊｌｉｔ１．６ｇ。

十分にシトロパルトラタムを含まない両分から、ｍａｒ
る際に残渣として粗製ホモシトロパルトラタム（約１０
％イソパルトラタム含有）が得られる。

Ｂ）　ジドロバルトラートクロルヒドリンの製造シトロ
パルトラタム０．８２．９を塩化メチレン２ｇｍｇ中に
溶解し、溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド０．９ｇおよびマレイン酸０．４９を加える。反応混
合物を２４時間室温で攪拌する。その後、２回水と振出
し、有機相な硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
中で蒸発濃縮する。残留する残渣な、ケイ酸グルな用い
、俗離剤としてｎ−ヘキサン／２−ブタノンを使用して
クロマトグラフィーによりｔ＃製する。純粋なジドロバ
ルトラートクロルヒドリン０．８２．９　（９２９６の
収率に相当）が油状物として得られる。

「α）９−−２０．６°（ＣＢ５ＯＨ中Ｃ＝１）。

例６ｂ： ホモジドロバルトラートクロルヒドリン（純粋） 粗製ホモシトロパルトラタム０．８．９　（例６ａムに
より製造されたイソパルトラタム約１０％含有）を、例
５＆に記載されているように、相当するクロルヒドリン
に変える。粗生成物から、０．００７ｍＪの粒径な有す
るケイｒ＃ｔ）グル（市販製品Ｌｉｃｈｒｏｓｏｙ、　
Ｍａｒｏｋ社）の使用下に、溶離剤とし”ｔ：　ｎ−ヘ
キサン／エタノール９９．５　：　０．５を使用する＾
圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって純粋な
ホモジドロバルトラートクロルヒドリンを単離する。

〔ａ〕９°−−２０，６°（ＣＨ３ＯＨ中Ｃ−１）。

例　４ ジドロバルトラートアジドヒドリン ジドロバルト２タム２．１２　ｇ（ホモシトロパルトラ
タム２０％含有）をメタノール５Ｑｔｎｌおよび水１０
ＩＩＪ中に溶解し、’ｍ准にアジ化ナトリウム６．６５
．９および塩化アンモニウム！ｂ、ｂ　３１１を加える
。反応混合＠を室温で約１２時間放置する。引続き、後
処理のために氷水で希釈し、エーテルで抽出する。エー
テルａを硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で泄明に
し、濾過し、真空中で蒸発転凋する。油状のジドロバル
トラートアジドヒドリン１．６６　＆　（ホモゾドロバ
ルトラートアジドヒドリン２０饅含有）が得られる（７
１％の収率に相当）。

（ａ）ｇｏ−−３８，６°（ＣＨ３ＯＨ中Ｃ＝　１　）
。

例　５ ジドロバルトラートアセトキクヒドリンジドロバルトラ
タム１０ｇ（ホモシトロパルトラタム２０チ含有）を氷
酢酸１１１および無水酢酸１．１１中に８０℃で溶解す
る。バッチな２０℃に冷却し、トリエチルアミン２５ｊ
Ｉｌを加える。溶液を引続き２．５時間８０℃に加熱す
る。

その後、ａｎｔを後処理のために氷水に加え、エーテル
で抽出する。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム」−で乾
燥１２、濾過し、真空中で蒸発濃縮する。ジドロパルト
ラートアセトキシヒドリン９．１（、？　（ホモジドロ
バルトラートアセトキシヒドリン〜２０％官有）が得ら
れる（　８５．９　％の１１ｙ率に相当）０ （ａｌｐｏ−３８−ｎｏ（ＣＨ３ＯＨ中Ｃ−１）。

例　６ バルトラートロダノヒドリン パルトラタム６．０９および酢酸ナトリウム１２ｇを氷
酢酸６０ゴ中に溶解し、水１４ｍＪ中のロダン化カリウ
ム２．７７５　＃の溶液を加える。

反応混合物を１１〜５℃の温度で１２時間放置する。引
続き、バッチに後処理のために２倍量の水を加え、エー
テル５Ｏｙｎｔ宛で４回抽出する。

一つにされたエーテル相を水で洗浄し、活性炭を添加し
た硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発
濃縮する。非常に急速に結晶する無色油状物が得られる
。エーテル／ベンジンから再結晶後、７５ｔｓの収率で
バルトラートロダノヒドリンが得られる。

融点：１０６〜１０９℃ （ａＥｖ０＝　＋　２０９−１７°（ＣＨ３０ａ中Ｃ＝
　１　）。

例　７ バルトラートプロムヒドリン バルトラタム２．５９および酢酸ナトリウム２Ｉを氷酢
酸１Ｑ講Ｊ中に溶解し、水２ｔｎｌ中の美化ナトリウム
０．２５　、Ｆの溶液を加える。バッチを２２℃で２日
間放置する。引続き、後処理のために水で希釈し、エー
テル／ベンジン１：１で抽出し、有機相を水で酸がなく
なるまで洗浄し、活性炭を添加した硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過しおよび蒸発濃縮する。差当り油状の残
渣は、少量のエーテル／ベンジンと擦った後に結晶する
。エーテル／ベンジンから再結晶した後、６６〜６８℃
の融点を有するパルトラ−ドブロムヒドリンが得られる
。

例　８ パルトラ−トヨ−ドヒドリン パルトラタム５ｇおよび酢酸ナトリウム１０ｇを氷酢酸
５０１Ｒ１中に溶解し、この溶液に水８ｍｌ中のヨウ化
す）　ＩＪウム１．７８５　、！ｉ／の溶液を加える。

０〜５℃で４時間放置した後、結晶泥に凝固した混合物
を氷水で希釈し、パルトラ−トヨーＦヒドリンを濾別し
、水で洗浄し、６０℃で真空中で乾燥する。母液をエー
テルでも５一度抽出１〜、エーテル、１ｆ１を乾燥し、
洗浄しおよび蒸発濃縮し、その場合もう一度バルトラー
トヨードヒドリンが残漬として得られる。一つにされた
バルトラートヨードヒドリンをエーテル／ｎ−へブタン
から再結晶する。１１２℃の融点を有するもの５．５　
Ｂ　、！／　（収率の８６優に相当）が得られる。

〔ｄ）も０−→−２１７，１°（ＣＨ３ＯＨ中Ｃ＝１）
。

例　９ ジドロバルトラートベンゾイルオキシヒドリン テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの２５９６メタ
ノール溶液１２．６．９に安息香酸６ｇを加える。溶液
を蒸発濃縮し、残渣として残留するテトラブチルアンモ
ニウムベンゾエートをアセトニトリル１２１甲に浴解す
る。溶液にシトロパルトラタム２ｇ（１５％ホモジドロ
パルト２タム含有）を加え、反応混合物を８０℃で４時
ｉ４１攪拌する。後処理のために、冷却された溶液を真
空中で蒸発濃縮する。残渣として残留する粗生成物をケ
イ［ｒ　ｆｉｖＹ用い溶離剤としてエーテル６％筺でを
含有する塩化メチレンを使用して精製する。槙々の溶離
液画分からなお！匿に不純化された生成物５００ｉｖお
よび薄層クロマトグラフィー純度の生成物２．０８．９
が油状物として得られる。差当り油状のジドロバルトラ
ートベンゾイルオキシヒドリン（ホモゾドロバルトラー
トペンゾイルオキシヒドリン１５％を含有）が放置の除
晶用する。ヘキサン／エーテルから再結晶後、生成物は
８５〜８６℃の一点を有する。収率：　８０．６％。

〔αＪＢ０−−２２．９’　（ＣＢ５０Ｈ中Ｃ−１）。

例１〔〕 ジドロバルトジート（２−クロルフェニル）アセトキシ
ヒドリン ２５φのデトラプナルアンモニウムヒドロキシドのメタ
ノール清液６．４ｙに２−クロルフェニル酢酸２．１ｙ
ヶ加え、溶液を真空中で蒸発濃縮する。残渣中に残留す
るテトジプチルアンモニウムー（２−クロルフェニル）
アセテートな′ｒセトニ）　ＩＪル（５ｍｅ中に溶解し
、溶液にシトロパルトラタム１ｙ（ホモジｒロバルトシ
トウム２０９６を含有）を加え、８０℃で２〜６時間攪
拌する。後処理のために、沼ｖ＆を真空中で蒸発濃縮す
る。ｌＡ清として残留する粗生成物をケイ酸ｒル力ラム
を用い、溶離剤とし゛Ｃエーテル１０％まで’ｅｉ４ｆ
する塩化メチレンを使用してクロマトグラフィーによっ
て精製する。

浴離液自分から、精製されたシトロパルトラ−４（２−
クロルフェニル）アセトキシヒドリン（ホモ化合物１５
チ宮有）７００１１１＆が油状物として得られる。

（ｃｌ）も０＝　−２４，４°（ＣＨ３０Ｈ中Ｃ−１）
。

例１１ インバレロイルオキシヒドロキシジドロバルトラートク
ｐルヒドリン（＝　ＪＶＨＤ−クロルヒドリン） 粗製イソバレロキシルオキシヒドロキシジドロパルトラ
ート（他のバレボトリアートの添加物を含有）２２ｇを
ア七トニトリルｉｏｏｍｚ中に溶解する。溶液にベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド２２ｇを加え、反応
混合物を６０℃で８時間攪拌する。引続き、氷酢酸Ｑ、
５ｔｎｌを添加し、もう一度６０℃で２時間攪拌する。

後処理のために、反応混合物を氷水で分解し、エーテル
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、真空中で蒸発軌間する。

残渣として得られた粗生成物を、ケイ酸ゲルを用い溶離
剤として２−ブタノンを言有するｎ−へキサンを使用し
てクロマトグラフィーにより精製する。粗生成物１５．
９６　ｇが得られる。これをエーテル中に浴解Ｌ、重炭
酸ナトリウム溶液で１回、水で１回振出する。引続き、
エーテル相を４＃ｃ酸すトリウム−ヒで乾燥し、蒸発軌
間する。粗結晶ＩＶＨＤ−クロルヒドリン２１１が得ら
れる。ｎ−へキサン／エーテルから数回再結晶１７た後
、８「）℃の融点を有するイソバレロイルオキシヒドロ
キシシドロバルトラートクロルヒドリン１．１４ｙが得
られる。

（ｆｆ）□、＝　−５５，１’　（（”Ｈ３０Ｉ（中Ｃ
＝　１　）。

例１２ デスアセチル−１１β−ヒドロキシインバレロイルオキ
シバルトラートヨートヒトリンイソバレロイルオキシヒ
ドロキシジドロバルトラタムを有するデスアセテルー１
１−β−ヒドロキシイソバレロイルパルトラタム、シト
ロパルトラタム、ホモシトロパルトラタムおよび１−α
−アセパルトラタムから成る混合物８ｙｔ酢酸ナトリウ
ムと一緒に氷酢酸１００ＩＩｌｊ中に浴解し、溶液に水
２００　ｍｔ中のヨウ化ナトリウム５ｙを加える。反応
混合物を両温で２時間攪拌し、引続き水６００−で希釈
し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発濃縮する。得られた
粗製ヨードヒドリン混合物から、表記化合物をクロマト
グラフィーにより分離する。

クロマトグラフィーによる分離に必要なカラムの製造の
ために、酸化アルミニウム４００ｇをｎ−ヘキサン５０
０１および氷酢酸４０ｔｘｌ中に懸濁させ、カラムに充
填し、ｎ−ヘキサンで酸がなくなるまで洗浄する。分離
すべきヨードヒドリン混合物をこのカラムに加え、２−
シタノンの含量を次第に増加させたｎ−ヘキサンで溶離
する。溶離剤中での２−ブタノン添加ｔＶ変える事によ
り、個々のヨードヒドリンは混合物から分別溶離できる
。他のヨードヒドリンを２−ブタノン含量を５０チまで
増加させたｎ　−ヘキサンで溶離した後、デスアセチル
−１１−β−ヒドロキシイソバレロイルバルトラートヨ
ードヒドリンを、１００％の２−ブタノンを用いてカラ
ムから溶離する。溶離液からデスアセチル−１１−β−
ヒドロキシイソバレロイルバルトラートヨードヒドリン
（相当するホモ化合物６０％含有）　０．７１１１が得
られる。

前述の例と同様に次のバレボトリアートヒドリンを製造
する： 例■： ジドロバルトラートクロルヒドリン含有錠剤。

１錠あたり次の組成に錠剤を製造する：ジドロバルトラ
ートクロルヒドリン　２５１Ｒ９（ホモジドロバルトラ
ートクロルヒドリン２０チ含有）作用物質を塩化メチレ
ン中に溶解する。微結晶セルロースおよび高分散性ケイ
酸を混合し、作用物質溶液と擦る。こうして得られたも
のを乾燥し、チロース水溶液で湿らす。得られた湿った
顆粒を２ＩＩｉＩの目幅を有するふるいを通して押出し
、流動床乾燥機中４０〜４５℃で乾燥し、もう一度１．
５ｓｍの目幅な有するふるいに通し、引続きミキサ中で
次の他の助剤と混合し：橋かけされたポリビニルピロリ
ドン　４．５９（ｏｒｏｅｐｏｖｌｄｏｎｅ　Ｕ８Ｆ　
２０／　ＮＦ　ｌ　ｊ）１　）ステアリン酸マグネシウ
ム　１．５ＩＩ９高分散性ケイ酸　１．５ｍ９ その後１３０〜の錠剤に圧縮成形する。

例Ｉ： ジドロパルトラートベンゾイルオキシヒドリン含有カプ
セル剤。

次の組成のカプセル剤を製造する： ジドロバルトラートベンゾイルオキシヒドリン　１０■
マンニツト　１７５９ タルク　１２＊ 分散性ケイ酸　１ダ ステアリン酸マグネシウム　２９ ２００■ ふるい分けされた物質を混合し、得られた粉末を２００
１１１９ずつカプセル中に充填する。

例１１： シドロパルトラートイソバレロイルオキシヒドリン含有
軟ゼラチンカプセル剤。

組成： ジドロバルトラートイソバレロイルオキシヒドリン３０
］ＩＬ′ｌｔ＊ ミグリオー／Ｉ／　（ＭｉｇｌｙＯｌ　８１２■）餐％
　２７８重量部３０８ｘ量部 ４Ｆ＋　−０８〜、０１０〜およびＣＩ２〜鎖長を有す
る飽和植物脂肪酸の油状トリグリセリド混合物。

製造業者：デイナミート　ノーベル（ＤｙｎａｍｉｔＮ
ｏｂｅｌ　）　ＡＧ　０ 製造： 作用物質を軽く加熱および攪拌しながらミグジオール８
１２中へ溶解する。溶液を、剤中に溶液３０２μｌを含
有する軟ゼラチンカプセル剤に加工する。カプセルあた
りのバレボトリアート作用物質含量は３０ＷＩｇ。

例■： シトロバルトラート−（２−クロルフェニル）アセトキ
シヒドリン含有生薬。

１坐薬あたり次の組成の生薬を製造するニジドロパル）
ラ−）−（２−クロルフェニル）　２０■アセトキシヒ
ドリン （ホモジドロバルトラートー（２−クロルフェニル）ア
セトキシヒドリン２０％を有）カカオ脂　１９８０■ 作用物質および細かく磨砕された生薬基剤を一緒に溶融
し、十分に混合する。攪拌する事により均一に保だねた
溶融物から、２ＩＩの生薬を流し込み成形する。

例Ｖ： イソパルトラートクロルヒドリン含有カプセル剤。

次の組成のカプセル剤１に製造する： イソバルトラートクロルヒドリン　２０■マンニツト　
ｌ５５ｍ９ メルク　１２■ コロイド状ケイ酸　１■ ステアリン酸マグネシウム　２■ ２００■ ふるい分けされた物５Ｋを混合し、得られた粉末を２０
０′Ｉｖずつカプセル中に充填する。

第１頁の続き ０発　明　者　サムエル・ダウ゛イド　ド・トｔ ＠発明者　インザ・ヘル　ド・ セ ０発　明　者　クラウスーウルリヒ・　ドビヴオルフ ｆソ連邦共和国ハノーヴア−７３・ティールガルテンシ
ュ第一七　１０３ツエー 「ソ連邦共和国ハノーヴアー１−ヴイーゼンシュトラー
３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式１ａ　： 〔式中人は水素を表わし、Ｂは水素またはヒドロキシ基
   な表わすか、またはＡとＢは一緒になって単結合を形成
   し、基Ｒ１〜Ｒ３の１つはイソバレロイルを表わし、他
   の１つはアセチル基を表わし、第三のものは次のいずれ
   かの＃１：イソバレリアン酸、β−メチルバレリアン酸
   、α−イソバレロイルオキシイソバレリアン酸、α−ア
   セトキシイソバレリアン酸、β−アセトキシ官ソバレリ
   アン酸、β−アセトキシ−β−メチルパレリアン酸また
   はβ−ヒドロキシイソパレリアン酸のアシル基を表わ（
   〜、ｘ′はシアン、アシド、またはアシロキシ基Ｒ，Ｃ
   （１＋１　’（イ１１１．　Ｒ４は場合によりヒドロキ
   シによって置換されたエチル、プロピル、イソプロピル
   、ｎ−ブチル、１−メチルゾロビルまたはｔｅｒｔ、−
   ジチル基を表わｊ）、場合によりヒドロキシによって置
   換された、５〜２〔］の炭素原子を有するアルキル基ま
   たは６〜２　［１の炭５ＩＡ原子を有するアルケニル基
   、または場合によりフェニル環がハロゲノ、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコ
   キシによって置換されていてもよいフェニル、アルキル
   鎖またはアルケニル鎖中に６までの炭素原子を有するフ
   ェニルアルキルまたはフェニルアルケニル基を表わすか
   、あるいはＢがヒドロキシでありおよび／またはＲ２が
   イソバレロイルでない場合および／または基Ｒ１および
   Ｒ３の１つがアセチルであり、他方がイソバレロイルで
   ない場合、ｘ′はハロゲン、アセトキシまたはロダンを
   表わす事ができるか、ムおよびＢは一緒になって単結合
   を形成し、ｘ′は塩素を表わし、Ｒ１およびＲ２はそれ
   ぞれイソバレロイルを表わし、Ｒ３はアセチルを表わす
   かまたはＲ１はアセチル、Ｒ２はイソバレロイル、Ｒ３
   はアセトキシイソバレロイルを表わす〕で示されるポリ
   アシルオキシシクロペンタ（Ｃ）ピラン化合物。 ２、Ｒ２がイソバレロイルまたはβ−メチルバレロイル
   を表わし、基Ｒ１およびＲ３の一方はアセチルを表わし
   、他方はイソバレロイルまたはβ−アセトキシイソバレ
   ロイルを表わすか、あるいはＢ−ＯＢの場合、一方はα
   −イソバレロイルオキシイソバレロイルを表わし、他方
   はアセチルを表わす、特許請求の範囲第１項記載のポリ
   アシルオキシシクロペンタ（Ｃ）ピラン化合物。 （３） ３、ｘ′がベンゾイルオキシ基、アルカノイルオキシ基
   またはアルケノイルオキシ基中に３までの炭Ｘｉ子を有
   するフェニルアルカノイルオキシまたはフェニルアルケ
   ノイルオキシ基を表わ【１、これらは場合によりフェニ
   ル環がハロケ９ン、低級アルコキシまたは低級アルキル
   によって置換されていてもよい、特許請求の範囲＃１項
   記載のポリアシルオキシシクロペンタ（Ｏ）ピラン化合
   物。 ４、ＡおよびＢがそれぞれ水素を表わす、特許請求の範
   囲第１項記載のポリアシルオキシシクロペンタ（０）ピ
   ラン化合物。 ５、ＡおよびＢがそれぞれ水素を表わし、ｘＩがハロゲ
   ン、２〜１０の炭素原子を有するアルカノイルオキシま
   たはベンゾイルオキシ、アルカノイルオキシまたはアル
   ケノイルオキシ基に３までの炭素原子を有するフェニル
   アルカノイルオキシまたはフェニルアルカノイルオキシ
   基を表わし、これらは場合によりフェニル環がハロゲン
   、低級アルコキシまたは低（４） 級アルキルによって置換されていてもよい、特許請求の
   範囲第１項記載のポリアシルオキシシクロペンタ（Ｃ）
   ピラン化合物。 ６、Ｒ１がイソバレロイルを表わし、Ｒ２がイソバレロ
   イルまたはβ−メチルバレロイルを表わし、Ｒ３がアセ
   チルを表わす、特許請求の範囲第５項記載のポリアシル
   オキシシクロペンタ（０）ピラン化合物であるジドロバ
   ルトラートおよび／またはホモジドロパルトラートヒド
   リン。 ７、ｘ′が塩素または２〜７の炭素原子を有するアルカ
   ノイルオキシ基を表わす、特許請求の範囲第６項記載の
   ジドロバルトラートおよび／またはホモジドロバルトラ
   ートヒドリン。 ８、ｘ′がペンテイルオキシまたはフェニルアセトキシ
   基を表わし、そのフェニル環は場合により塩素によって
   置換されていてもよい、特許請求の範囲第６項記載のジ
   ドロバルトラートおよび／またはホモジドロバルトラー
   トヒドリン。 ９一般式Ｉａ： 〔式中人は水ｌ／ｇｖ表わし、Ｂは水素またはヒドロキ
   シ基を表わすか、またはＡとＢは一緒になって単結合を
   形成し、基Ｒ１〜Ｒ３の１つはイソバレロイルを表わし
   、他の１つはアセチル基を表わし、第三のものは次のい
   ずれかの酸：インバレリアン酸、β−メチルバレリアン
   酸、α−イソパレロイルオキシイソバレリアン故、α−
   アセトキシイソパレリアン酸、β−アセトキシイソバレ
   リアン酸、β−アセトキシ−β−メチルパレリアン酸ま
   たはβ−ヒドロキシイソバレリアン酸のアシル基を表わ
   し、Ｘ′はシアノ、アジド、またはアシロキシ基Ｒ，Ｃ
   ＯＯ（但しＲ４は場合によりヒドロキシによって置換さ
   れたエチル、プロピル、イソプロビル、ｎ−ブチル、１
   −メチルプロピルまたはｔｅｒｔ、−ブチル基を表わ丁
   ）、場合によりヒドロキシによって置換された、５〜２
   ０の炭素原子を有するアルキル基または６〜２０の炭素
   原子を有するアルケニル基、または場合によりフェニル
   環がハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級
   アルキルまたは低級アルコキシによって置換されていて
   もよいフェニル、アルキル鎖またはアルケニル鎖中に６
   までの炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニ
   ルアルケニル基を表わすか、あるいはＢがヒドロキシで
   ありおよび／またはＲ２がイソバレロイルでない場合お
   よび／または基Ｒ１およびＲ３の１つがアセチルであり
   、他方がイソバレロイルでない場合、Ｘ′はハロゲン、
   アセトキシまたはロダンを表わす事ができるか、Ａおよ
   びＢは一緒になって単結合を形成し、Ｘ′は塩素を表わ
   し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれイソバレロイルを表わし
   、Ｒ，はアセチルを表わすかまたはＲ１は（７） アセチル、Ｒ２はイソバレロイル、Ｒ３はアセトキシイ
   ソバレロイルを表わす〕で示されるポリアシルオキシシ
   クロペンタ（０）ビラン化合物の製法において、弐厘： 〔式中Ａ、Ｂ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記のものを表
   わす〕で示される化合物を、式■：Ｈ−Ｘ’　ｌ［ 〔式中Ｘ′は十目己のものを表わす〕で示される絵のア
   ルカリ金輌塩または第四アンモニウム塩と、反応条件下
   で不活性の溶剤中で反応させる１＃す％章とするポリア
   シルオキシシクロペンタ（、）ビラン化合物の製法。 １０、常用の楽学的助剤とともに、作用物質として有効
   量の一般式■： （８） 〔式中人は水素を表わし、Ｂは水素またはヒドロキシ基
   を表わすか、もしくはＡとＢは一緒になって単結合を形
   成し、基Ｒ１〜′Ｒ３の１つはイソバレロイルを表わし
   、他の１つはアセチル基を表わし、第三のものは次のい
   ずれかの酸：イソバレリアン綬、β−メチルバレリアン
   酸、α−イソバレロイルオキシイソバＬ／Ｑアン酸、α
   −アセトキシイソバレリアン酸、β−アセトキシイソバ
   レリアン酸、β−アセトキシ−β−メチルバレリアン酸
   またはβ−ヒドロキシイソバレリアン酸のアシル基を表
   わし、Ｘはハロゲン、シアノ、ロダン、アジドまたはア
   シルオキシ基Ｒ，Ｃｏｏ　Ｙ表わし、Ｒ４ハ１〜２０の
   炭素原子を有し、ＡとＢが一緒になって単結合を形成す
   る場合には少なくとも乙の炭素原子を含有するアルキル
   基、場合によりヒドロキシにより置換された、１〜２０
   の炭素原子を有するアルキル基、６〜２０の炭素原子を
   有するアルケニル基、または場合によりフェニール環が
   ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アル
   キルまたは低級アルコキシによって置換されていてもよ
   いフェニル基、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖中に
   ３までの炭素原子を有するフェニルアルキル基またはフ
   ェニルアルケニル基を表わす〕で示されるポリアシルオ
   キシシクロペンタ（ｃ）ビラン化合物またはその混合物
   を含有することを特徴とする胃腸域における疾病を予防
   および治療するための医薬。