JPS6026387B2 - シンナミルモラノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明者らは先に湊薬「桑白皮」中より下の〔Ｂ〕式中
Ｚ＝日で表わされる物質を天然界より初めて発見単離し
、モラノリンと命名し、報告した。

（八木ら：日本農芸化学会誌、５項萱、５７１頁、（１
９７６年））。その後本発明者らはモラノリンの生理作
用について研究を重ねた結果モラノリンが糖負荷動物の
皿槍上昇を抑制するという医薬品として極めて有用な作
用を有している事を発見し、モラノリンを主成分とする
血糖上昇抑制剤を発明するに至り、特許出願した。

その後本発明者らはモラノリンの新規な各種誘導体につ
いて研究を続行した結果、モラノリンと比較してはるか
に強力な活性を有する−群の新規なモラノリン議導体を
発見するに至り、本発明を完成した。

本発明に含まれる化合物は何れも新規化合物であり、構
造的にはＮ−シンナミルモラノリン譲導体とみなす事が
できる。

モラノリンの各種のＮ−アラルキル又はアラルケニル誘
導体の血糖上昇抑制活性は、芳香核とモラノリンの窒素
原子との間の炭素鎖数に大きく依存しており、炭素鎖数
１および２の場合は全く活性を示さず、炭素鎖数３以上
ではじめて活性を示す。競中炭素鎖数３，４の場合に長
大の活性を示し、特ににＮ−シンナミルモラノリンの活
性は極めて強い。又、シンナミル基のｙ位に鷹換基を有
する例えばｙーメチルシンナミル、ｙーエチルシンナミ
ル譲導体等はシンナミル議導体と同等に活性があり、又
、芳香核上に各種のァルコキシ基を置換基として有する
シンナミル誘導体は一般的に高活性である。

鎚中、本発明に含まれるグリコールェーテル型置換基を
有する化合物は高活性でしかも低毒性であり、医薬品と
して特に有用である。これらのグリコールェーテル型瞳
換基を有するシンナミル誘導体として本発明に含まれる
物質以外に炭素数１から１８の各種のアルコキシ置換基
を有するェトキシ基又はプロポキシ基を有するシンナミ
ル誘導体が含まれる。又これらのグリコールェーテル型
贋襖基を２ケ以上有するものもあり、又道襖位値による
数多くの異性体が存在するのは勿論である。本発明に含
まれる物質の有する有用な生理作用はこれらのグリコー
ルェーテル型シンナミルモラノリン誘導体に一般的に存
在する性質であり、本発明に含まれる物質のみに限定さ
れたものではない。さて、本発明に含まれる置換シンナ
ミルモラノリン譲導体は何れもモラノリンと比較しては
るかに強力な活性を有するのみならず、Ｎーアルキルモ
ラノリン類や無置換のシンナミルモラ／リンと比較して
もより一層強い活性を有している。

第１表に本発明に含まれる代表的な物質の活性とＮ−ペ
ンジルモラノリン、Ｎーフエネチルモラノリン、Ｎ一シ
ンナミルモラノリン、およびモラノリン、Ｎーメチルモ
ラノリンの活性を比較して示す。活性は被検物質１雌／
ｋｏを庶糖被／ｋ９と同時にラットに経口投与した場合
の、１２０分後の血糖上昇をコントロール群と比較し、
その抑制率で表わす。第 １ 表 このように、本発明に含まれる物質はいずれも強い血機
上昇抑制作用を有しており、人間および動物の過血糖症
状および縄血糖に起因する種々の疾患、例えば糖尿病、
動脈硬化症、肥満、胃炎、胃濃湯、十二指腸濃蕩等の予
防および治療薬として極めて有用である。

さて、本発明に含まれる化合物は何れもＮ−置換シンナ
ミル誘導体であり、アミン類のＮーアラルケニル化反応
に一般的に使用し得る各種の合成法により合成する事が
できる。

即ち活性化置換シンナミル基を有する化合物例えば置換
シンナミルハライド、同じくスルフオネート、フオスフ
ヱート等を使用する通常の求咳置換反応による方法や置
換シンナムアルデヒドを使用するいわゆる還元的ァルキ
ル化反応等が一般に有利に実施し得る。又、直予期陣皮
酸等とのアミド型化合物とした後にカルボニル基を還元
して目的物を得る方法によっても合成可能である。これ
らの反応の一方の原料としてはモラノリンそのものを使
用できる事は勿論であるがモラノリン水酸基を適当な保
護基、例えばアセチル基、ベンゾィル基、ベンジル基、
テトラヒドロピラニル基等で保護した中間体を使用し、
Ｎ置換反応を行なった後に保護基を除去して目的物を得
る事もできる。又、化合物５，７で代表されるような、
芳香環上の置換基に水酸基を有するような化合物は、上
述した方法による合成法の他に、まずフェ／ール性水酸
基を有する中間体を合成し、しかる後にアルカリ性条件
下でエチレンオキサィドやグリシドールのごときェポキ
シ試薬と反応させて合成する事ができる。以下実施例に
より、本発明に含まれる代表的化合物につき、その合成
法の一例を述べる。

実施例 １ 化合物１の合成 ｍ−オキシベンッアルデヒドをＤＭＦ中無水炭酸カリウ
ム存在下、メトキシェトキシプロマィドと反応して得ら
れるｍ−Ｂ−メトキシェトキシベンッアルデヒド１２．
７ｇを無水テトラヒドロフラン５０の‘に溶解し、ビニ
ルマグネシウムブロミド約２次を含む無水テトラヒドｏ
フラン溶液中に氷冷燈梓下滴下。

滴下後３０分間室温で燈拝し、以後常法により処理して
無色油状のカルビノール型化合物１２．鍵を得る。上に
得られたカルビノール化合物１後をェーナル５０の‘に
熔解し、氷冷輝梓下、三臭化燐８．１ｇを加え５分間燈
拝。

冷水１００叫を加えて水洗後ェーナル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下３０℃以下でエーテルを蟹去
。淡黄色油状のシンナミルフロマィド誘導体１唆を得る
。一方、モラノリン３雌をエチレングリコール５０の上
に溶解し、重炭酸ナトリウム５．舷を加え、室温縄梓下
、上に得られたシンナミルプロマィド誘導体を約２０分
間で加え、室温で３時間蝿拝する。

反応後反応液を水で希釈し、塩酸酸性としてエーテルで
洗総した後アンモニアアルカリ性としｎーブタノールで
抽出。ブタノールを留去し、残留する結晶性物質をィソ
ブロパノール−メタノール混合溶媒で再結晶。収量な．
１ｇ。

融点１３６〜１斑℃。〔Ｑ〕色４＝−３９．７０（メタ
ノール）実施例 ２ 化合物２の合成 ｍ−オキシアセトフエノンとメトキシエトキシフロマイ
ドとより製したｍ−Ｂーメトキシェトキシアセトフェノ
ンを実施例１と同様にグリニア反応に付し、得られるカ
ルビノール化合物１４錐をエーテル５０の【中氷冷下三
臭化燐９．彼と５分間処理し、シンナミルフロマィド型
物質１６．処を得る。

モラノリン３．１ｇをＤＭＳ０５０の‘に溶解し、重炭
酸ナトリウム５．雌を加え、上に得られたべロマィド１
賭を室温燈梓下１．虫時間で滴下。滴下後３０分間縄梓
。以下実施例１と同機に処理し、ブタノール抽出物をイ
ソプロパノールと処理すれば結晶化。エタノールより再
結晶。収量３．１総。融点１１６〜１１９℃。〔Ｑ〕容
＝一弘．９０（メタ／−ル）実施例 ３ 化合物３の合成 ｐーオキシベンッアルデヒドを出発原料とし実施例１と
同様に反応し、得られるブロマイド７．１ｇをモラノリ
ン３を、重炭酸ナトリウム３．笹とＤＭＳ０３０地中室
温で１時間燈梓反応、以下実施例１と同様に処理し、得
られるブタノール抽出物をエタノールより再結晶。

収量１．斑＆融点１ね〜Ｉ７４℃。

〔Ｑ〕色４＝−４８．６０（メタノール）実施例１，２
，３と同様の方法により化合物４，６を合成した。

化合物４ 融点１６６〜１６斬０ 〔Ｑ〕。

２４＝−４３ｒ（メタノ ール） 化合物６ 鷲＆点１１８〜１２ｒｏ 〔Ｑ〕色４＝−３７‐７０（メタノ ール） 実施例 ４ 化合物５，７の合成 ｐーオキシベンツアルデヒド２略をＤＭＦ２００の‘に
溶解し、無水炭酸カリウム４巡、８−メトキシェトキシ
メチルクロラィド４５ｇを加えて室温３時間燈梓。

水で希釈し、エーテル抽出し、抽出物を減圧蒸留。ｂ．
ｐ．１５０〜１５チ０／５岬Ｈｇの留分２鬼を得る。こ
れを実施例１，２，３と同機ビニルマグネシウムプロマ
ィドとグリニア反応に付し、得られるカルピノール化合
物をエーテル中一１０ｑｏでチオニルクロライドの当モ
ル量と１分間処理してシンナミルクロラィド型化合物と
し実施例２，３と同様にＤＭＳＯ中重炭酸ナトリウム存
在下モラノリンと反応してｐ−８ーメトキシェトキシメ
トキシシンナミルモラノリンを得る。融点１１１〜１１
４午０。上に得られた結晶５彼をメタノール５０の‘に
溶解し、濃塩酸２Ｍ、水５私を加え、２．虫時間加熱還
流。反応物を減圧下乾固し、残留物をエーテルで洗総し
、不溶物をエタノール−酢酸エチル混合溶媒で処理すれ
ば結晶化。収量３．Ｘｇ（ｐーハィドロキシシンナミル
モラノリン塩酸塩）化合物５の合成 上に得られた粗結晶１．雌を苛性カリウム１．雌を含む
メタノール３０の‘に溶解し、エチレンオキサィド２の
‘を加えて、封管中８び０で３時間加熱。

反応物を減圧下乾固し、残留物を水に溶解してイオン交
側樹脂ダウェックス５０Ｗｘ４（日型）のカラムに通じ
る。カラムを水洗後、アンモニア１％を含む５０％含水
メタノールで吸着物を溶出し、溶出液を減圧下乾団し、
残留する淡黄色粘稲油状の反応物にｐ−トルヱンスルホ
ン酸０．舷を加えィソプロパノールと処理すれば結晶化
。エタノールより再結晶。収量０．８を、融点１３１〜
１松℃。〔Ｑ〕多＝−２９．６０（メタノール）化合物
７の合成 先に得らた粗製のｐーハィドロキシシンナミルモラノリ
ン塩酸塩１．咳をメタノール３０の‘に溶解し、苛性カ
リウム１．雌を加え、グリシドール２の【加えて４時間
加熱還流。

以後化合物５の場と同機に処理し、得られる反応物をｐ
ートルェンスルホン酸塩としイソプｏパノールより再結
晶。収量０．８１ｇ。融点１２６〜１３０ｑ○。〔Ｑ〕
歓＝一２５‐８０ 実施例 ５ 化合物３の合成 テトラ−○ーベンジルモラノリン（融点４４〜４６℃、
〔Ｑ〕容＝３が（エタノール））５．滋をＤＭ『３０叫
に溶解。

無水炭酸カリウム３．０ｇを加え、蝿梓下、実施例３で
述べたｐ−メトキシェトキシシンナミルフロマイド３．
咳を加えて６０℃〜７０ｑｏで６時間加温燈梓。反応後
、反応液を水で希釈し、希塩酸酸性としｎ−へキサンで
洗総後、アンモニアアルカリ性としベンゼン抽出する。
ベンゼンを蟹去後残留する結晶性物質をそのまま２４％
臭化水素酸５０地と９０〜９ず０で３時間処理。減圧下
乾団し、残留物を水に溶解し、エーテルで洗練後アンモ
ニアアルカリとしｎ−プタノール抽出。抽出物をシリカ
ゲルのカラム上クロロホルムーメタノール３：１混液で
カラムクロマト精製しエタノールより再結晶。収量１．
８３チ融点１７２〜１７４℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔Ａ〕で表わされる置換シンナミルモラ
   ノリン誘導体およびその酸付加塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにＲ＿１は水
   素又はメチル基を、Ｒ＿２は水素又はハイドロキシメチ
   ル基を、Ｒ＿３は水素、メチル基、エチル基又はメトキ
   シエチル基を表わす。 ２ Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４ Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ５ Ｒ＿３がメチル基である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ６ Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ７ Ｒ＿３がメトキシエチル基である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ８ Ｒ＿２がハイドロキシメチル基である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ９ Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第８項記載の化
   合物。 １０ Ｒ＿１がメチル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１ Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第１０項記載
   の化合物。 １２ Ｒ＿２がメチル基である特許請求の範囲第１１項
   記載の化合物。