JPS6054933B2 - プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法 - Google Patents
プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法Info
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- JPS6054933B2 JPS6054933B2 JP740078A JP740078A JPS6054933B2 JP S6054933 B2 JPS6054933 B2 JP S6054933B2 JP 740078 A JP740078 A JP 740078A JP 740078 A JP740078 A JP 740078A JP S6054933 B2 JPS6054933 B2 JP S6054933B2
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- prostaglandin
- compounds
- prostaglandins
- stabilizing
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジン又はプロスタグランジン類
似化合物の安定化法に関する。
似化合物の安定化法に関する。
ブロスタグランジン（以下ＰＧと略記）は次の式（Ｉ）
で示されるプロスタン酸の誘導体である。
で示されるプロスタン酸の誘導体である。
７５３１
０８、一ー＼ ／＼〜Ｎ
、。
〈〈 人３Ｏ（Ｉ）１１１３１５１７１９
種々のタイプのプロスタグランジンが知られており、そ
のタイプは、なかんずく、五員環の構造と置換基に依存
している。
のタイプは、なかんずく、五員環の構造と置換基に依存
している。
例えばプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）、Ｆ（ＰＧＦ）
およびＡ（ＰＧＡ）の五員環はおのおの次の構造をもつ
ている。ピヘ八 （■） （■） （■） そのような化合物は、五員環の８とト位についている側
鎖の二重結合の位置によつて副分類される。
およびＡ（ＰＧＡ）の五員環はおのおの次の構造をもつ
ている。ピヘ八 （■） （■） （■） そのような化合物は、五員環の８とト位についている側
鎖の二重結合の位置によつて副分類される。
ＰＧ−１化合物はＣ１３〜Ｃ１４の間にトランスの二重
結合をもち、ＰＧ−２化合物はＣ２〜Ｃ。
結合をもち、ＰＧ−２化合物はＣ２〜Ｃ。
の間にシスの二重結合をＣｌａ−ＶＣＩ４の間にトラン
スの二重結合をもつ。例えばプロスタグランジンＦ、α
（ＰＧＦ、α）とプロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ、）
は次の構造式（Ｖ）と（■）で表わされる。ｏレ Ａ／
’Ｖ） ＰＧ−２群の化合物としてのＰＧＦ２αとＰＧＥ２の構
造は式（■）と（■）の５位と６位の炭素原子の間にシ
スの二重結合が入つたものに相当する。
スの二重結合をもつ。例えばプロスタグランジンＦ、α
（ＰＧＦ、α）とプロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ、）
は次の構造式（Ｖ）と（■）で表わされる。ｏレ Ａ／
’Ｖ） ＰＧ−２群の化合物としてのＰＧＦ２αとＰＧＥ２の構
造は式（■）と（■）の５位と６位の炭素原子の間にシ
スの二重結合が入つたものに相当する。
ＰＧ一１群の１３位と１４位の炭素原子間の二重結合が
エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）でおきかえられた化合
物はジヒドロプロスタグランジン、すなわち、ジヒドロ
プロスタグランジンーＦ１α（ジヒドローＰＧＦｌα）
と、ジヒドロプロスタグランジンーＥ１（ジヒドローＰ
ＧＥｌ）として知られている。プロスタグランジンは一
般に薬理的な性質をもつことが知られている。例えば、
それらは平滑筋を刺激し、血圧を下げる作用と抗脂肪分
解作用をもち、また血小板の凝集を阻害する。そしてそ
れ故に、高血圧症、血栓症、喘息、胃と腸の潰瘍の治療
や妊婦噛乳類の陣痛誘発と中絶および動脈硬化の予防に
有効である。それらは脂溶性物質で、生体内にプロスタ
グランジンを分泌する動物の各器管からごく少量得られ
る。例えば、ＰＧＥとＰＧＡは胃液分泌を抑制する効果
をもつており、胃潰瘍の治療に用いられる。
エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）でおきかえられた化合
物はジヒドロプロスタグランジン、すなわち、ジヒドロ
プロスタグランジンーＦ１α（ジヒドローＰＧＦｌα）
と、ジヒドロプロスタグランジンーＥ１（ジヒドローＰ
ＧＥｌ）として知られている。プロスタグランジンは一
般に薬理的な性質をもつことが知られている。例えば、
それらは平滑筋を刺激し、血圧を下げる作用と抗脂肪分
解作用をもち、また血小板の凝集を阻害する。そしてそ
れ故に、高血圧症、血栓症、喘息、胃と腸の潰瘍の治療
や妊婦噛乳類の陣痛誘発と中絶および動脈硬化の予防に
有効である。それらは脂溶性物質で、生体内にプロスタ
グランジンを分泌する動物の各器管からごく少量得られ
る。例えば、ＰＧＥとＰＧＡは胃液分泌を抑制する効果
をもつており、胃潰瘍の治療に用いられる。
またそれらは、エピネフリンに誘発された脂肪酸の遊雄
を抑制し、その結果、血液中の遊離脂肪酸の濃度を低下
させるのて動脈硬化と高脂肪血症の予防に有効である。
ＰＧＥｌは血小板凝集を抑制するのて血栓を除去し、血
栓症を予防する。ＰＧＥとＰＧＦは平滑筋を刺激し、腸
のぜん動を増加させる。これらの作用は術後の腸閉塞症
の治療に有効であり、下剤として使用できる。さらにＰ
ＧＥとＰＧＦは分娩促進剤、妊婦初期又は中期の中絶剤
としても用いられる。分娩後の胎盤排出にも用いられ、
雌啼乳類の性周期を調節する作用があるので経口避妊剤
としても用いられる。ＰＧＥ＜５ＰＧＦは血管拡張と利
尿作用をもつ。ＰＧＥは、脳血流量を増加させるので脳
血管系の病気に有効であ−る。そして気管支の拡張作用
のため喘息の治療にも有効である。以上のような性質を
もつ事からプロスタグランジンは医薬への適用が期待さ
れているがその際障害として次の３つの欠点があげられ
）ｉ プロスタグランジンは上記多くの作用を有するた
めに、１つの作用を治療に用いる場合、他の作用は副作
用となる。
を抑制し、その結果、血液中の遊離脂肪酸の濃度を低下
させるのて動脈硬化と高脂肪血症の予防に有効である。
ＰＧＥｌは血小板凝集を抑制するのて血栓を除去し、血
栓症を予防する。ＰＧＥとＰＧＦは平滑筋を刺激し、腸
のぜん動を増加させる。これらの作用は術後の腸閉塞症
の治療に有効であり、下剤として使用できる。さらにＰ
ＧＥとＰＧＦは分娩促進剤、妊婦初期又は中期の中絶剤
としても用いられる。分娩後の胎盤排出にも用いられ、
雌啼乳類の性周期を調節する作用があるので経口避妊剤
としても用いられる。ＰＧＥ＜５ＰＧＦは血管拡張と利
尿作用をもつ。ＰＧＥは、脳血流量を増加させるので脳
血管系の病気に有効であ−る。そして気管支の拡張作用
のため喘息の治療にも有効である。以上のような性質を
もつ事からプロスタグランジンは医薬への適用が期待さ
れているがその際障害として次の３つの欠点があげられ
）ｉ プロスタグランジンは上記多くの作用を有するた
めに、１つの作用を治療に用いる場合、他の作用は副作
用となる。
ｉ生体内でプロスタグランジン分解酵素の作用を受けて
活性を失いやすくその作用は一過性である。
活性を失いやすくその作用は一過性である。
■ プロスタグランジンは温度に対して不安定で製剤化
し難い。
し難い。
そのため、われわれは活性の単一化、持続化を目的とし
て種々のプロスタグランジン類似体を合成し、ｉおよび
Ｉｉの点でプロスタグランジンよりはるかにすぐれた化
合物の合成に成功した。
て種々のプロスタグランジン類似体を合成し、ｉおよび
Ｉｉの点でプロスタグランジンよりはるかにすぐれた化
合物の合成に成功した。
しかしそれらの化合物の多くは製剤化する場合、プロス
タグランジンと同様熱に対して不安定である。特に不安
定なのはＰＧＥ類似化合物であり、その原因は、下に示
すように５員環の水酸基が９位のカルボニル基の影響を
うけて、容易に脱離して、二重結合を作りプロスタグラ
ンジンＡとなるためである。その他の類似化合物におい
ても構造中に二重結合、水酸基などを含んでいるため、
一般医薬品に比し不安定である。
タグランジンと同様熱に対して不安定である。特に不安
定なのはＰＧＥ類似化合物であり、その原因は、下に示
すように５員環の水酸基が９位のカルボニル基の影響を
うけて、容易に脱離して、二重結合を作りプロスタグラ
ンジンＡとなるためである。その他の類似化合物におい
ても構造中に二重結合、水酸基などを含んでいるため、
一般医薬品に比し不安定である。
ＰＧ又はＰＧ類似化合物の安定化については、ＰＧ又は
ＰＧ類似化合物のシクロデキストリン包接化合物の水溶
液にクエン酸又はビタミンＣを添加して安定な凍結乾燥
注射剤を得る特許出願（特公昭５４−４３５７＠）があ
る。
ＰＧ類似化合物のシクロデキストリン包接化合物の水溶
液にクエン酸又はビタミンＣを添加して安定な凍結乾燥
注射剤を得る特許出願（特公昭５４−４３５７＠）があ
る。
しかしこれらのクエン酸又はビタミンＣを添加したＰＧ
−シクロデキストリン包接化合物の凍結乾燥注射剤も低
温では長期間安定であるものの、室温では不安定である
。そこで本発明者は更に安定なＰＧ又はＰＧ類似化合物
の凍結乾燥注射剤を得るために種々研究を重ねた結果、
これらの凍結乾燥を行なうにあたり薬効を呈しない量の
少糖類を添加する事により、室温で長期に保存しても分
解され難い安定な凍結乾燥剤が得られる事、とりわけ前
記した特に不安定なＰＧＥ群の化合物のＰＧＡ群の化合
物への分解を顕著に抑制する事を見いだして本発明を完
成した。本発明に使用する少糖類の例としては、マルト
ース、ラクトース、スクロース等の二糖類、ラフィノー
ス等の三糖類があげられる。又、その１アンプル当りの
好ましい添加量は１０ｍ９〜２００ｍ９である。本発明
に使用するＰＧ又はＰＧ類似化合物としては、例えばＰ
ＧＥｌ，ＰＧＥ２，ｌ６（Ｒ）−メチルー１３，１４−
ジヒドローＰＧＥ２，ｌ６（Ｒ）−メチルー１３，１４
−ジヒドローＰＧＥ２メチルエステル、１６−メチレン
ーＰＧＥ２メチルエステル、１７（ξ）一エチルートラ
ンスーΔ２−ＰＧＥｌ、１７（Ｓ）−メチルートランス
ーΔ２−ＰＧＥｌ、１６，１６−ジメチルートランスー
Δ２−ＰＧＥｌメチルエステル、１６−（３−クロロフ
ェノキシ）一ω−テトラノルートランスーΔ２−ＰＧＦ
２αメチルエステル、１７（ξ）一エチルーωービスホ
モートランスーΔ２−ＰＧＥｌメチルエステル、１７（
Ｓ）−メチルーω−ホモートランスーΔ２−ＰＧＥｌ、
１６，１９−エタノーω−ホモーＰＧＥｌ、１６，１９
−エタノーω−ビスホモーＰＧＥｌ、１６，１８−エタ
ノーω−・ホモ−トランスーΔ２−ＰＧＥｌ、１６，１
８−エタノーω−ホモーＰＧＥ２メチルエステル等があ
る。
−シクロデキストリン包接化合物の凍結乾燥注射剤も低
温では長期間安定であるものの、室温では不安定である
。そこで本発明者は更に安定なＰＧ又はＰＧ類似化合物
の凍結乾燥注射剤を得るために種々研究を重ねた結果、
これらの凍結乾燥を行なうにあたり薬効を呈しない量の
少糖類を添加する事により、室温で長期に保存しても分
解され難い安定な凍結乾燥剤が得られる事、とりわけ前
記した特に不安定なＰＧＥ群の化合物のＰＧＡ群の化合
物への分解を顕著に抑制する事を見いだして本発明を完
成した。本発明に使用する少糖類の例としては、マルト
ース、ラクトース、スクロース等の二糖類、ラフィノー
ス等の三糖類があげられる。又、その１アンプル当りの
好ましい添加量は１０ｍ９〜２００ｍ９である。本発明
に使用するＰＧ又はＰＧ類似化合物としては、例えばＰ
ＧＥｌ，ＰＧＥ２，ｌ６（Ｒ）−メチルー１３，１４−
ジヒドローＰＧＥ２，ｌ６（Ｒ）−メチルー１３，１４
−ジヒドローＰＧＥ２メチルエステル、１６−メチレン
ーＰＧＥ２メチルエステル、１７（ξ）一エチルートラ
ンスーΔ２−ＰＧＥｌ、１７（Ｓ）−メチルートランス
ーΔ２−ＰＧＥｌ、１６，１６−ジメチルートランスー
Δ２−ＰＧＥｌメチルエステル、１６−（３−クロロフ
ェノキシ）一ω−テトラノルートランスーΔ２−ＰＧＦ
２αメチルエステル、１７（ξ）一エチルーωービスホ
モートランスーΔ２−ＰＧＥｌメチルエステル、１７（
Ｓ）−メチルーω−ホモートランスーΔ２−ＰＧＥｌ、
１６，１９−エタノーω−ホモーＰＧＥｌ、１６，１９
−エタノーω−ビスホモーＰＧＥｌ、１６，１８−エタ
ノーω−・ホモ−トランスーΔ２−ＰＧＥｌ、１６，１
８−エタノーω−ホモーＰＧＥ２メチルエステル等があ
る。
本発明の安定化効果の実験に用いた試料は次のようにし
て調整した。
て調整した。
ＰＧ又はＰＧ類似化合物５０ｍｇとα−シクロデキス，
外リン（以下αＣＤと略記）１．６ｙを蒸留水１０ｍ１
に溶解させた後、クエン酸１０ｍｇと糖類５０ｙを加え
、蒸留水を加えて溶解させ、次いで全量を１′とする。
外リン（以下αＣＤと略記）１．６ｙを蒸留水１０ｍ１
に溶解させた後、クエン酸１０ｍｇと糖類５０ｙを加え
、蒸留水を加えて溶解させ、次いで全量を１′とする。
以下常法に従い無菌ろ過した後、１ｍ１ずつアンプルに
充填し、凍結乾燥後熔閉する。この試料を３７℃で３０
日間保存して残存するＰＧ又はＰＧ類似化合物を薄層ク
ロマトグラフ法により定量した。同時に対照試験として
対応するそれぞれの化合物について上記と同様の方法で
、糖類を添加せずに調整した凍結乾燥試料および対応す
るそれぞれの化合物をそのまま同一条件で保存し、同様
にして定量した。残存するＰＧ又はＰＧ類似化合物の定
量は次の様にして行なつた。
充填し、凍結乾燥後熔閉する。この試料を３７℃で３０
日間保存して残存するＰＧ又はＰＧ類似化合物を薄層ク
ロマトグラフ法により定量した。同時に対照試験として
対応するそれぞれの化合物について上記と同様の方法で
、糖類を添加せずに調整した凍結乾燥試料および対応す
るそれぞれの化合物をそのまま同一条件で保存し、同様
にして定量した。残存するＰＧ又はＰＧ類似化合物の定
量は次の様にして行なつた。
凍結乾燥品１アンプルに水１ｍ１を加えて溶解し酢酸エ
チルで３回抽出し、乾燥した後濃縮乾固する。
チルで３回抽出し、乾燥した後濃縮乾固する。
次いで酢酸エチル０．１ｍ１に再溶解し、その２０μ′
をナトリウムリンモリブデン酸を含ませた薄層板〔キー
ゼルゲル６０Ｆ′２５４（メルク社製）とナトロＪウム
リンモリブデン酸より調製〕にスポットし、酢酸エチル
ニヘキサンニ水：メタノールニ酢酸＝４：２：２：１：
１の展開溶媒で展開後１１００Ｃに１紛間加熱して発色
させ、デンシトメーター（島津社製ＣＳ−９１０）を用
いてＰＧ及びＰＧ類似化合門物の残存量を定量した。そ
の結果を表１に示す。Ａ：１６，１６−ジメチルートラ
ンスーΔ２−ＰＧＥｌメチルエステルＢ：１６−（３−
クロロフェノキシ）−ω−テトラノルートランスーΔ２
−１１＞ＧＦ２αメチル エステルＣ：１６，１８−エ
タノーω−ホモーＰＧＥ２メチル エステル表の結果か
ら、ＰＧ又はＰＧ類似化合物にシクロ中こ中二；呻〒★
；Ｎ＝ニ６、する事が明らかである。
をナトリウムリンモリブデン酸を含ませた薄層板〔キー
ゼルゲル６０Ｆ′２５４（メルク社製）とナトロＪウム
リンモリブデン酸より調製〕にスポットし、酢酸エチル
ニヘキサンニ水：メタノールニ酢酸＝４：２：２：１：
１の展開溶媒で展開後１１００Ｃに１紛間加熱して発色
させ、デンシトメーター（島津社製ＣＳ−９１０）を用
いてＰＧ及びＰＧ類似化合門物の残存量を定量した。そ
の結果を表１に示す。Ａ：１６，１６−ジメチルートラ
ンスーΔ２−ＰＧＥｌメチルエステルＢ：１６−（３−
クロロフェノキシ）−ω−テトラノルートランスーΔ２
−１１＞ＧＦ２αメチル エステルＣ：１６，１８−エ
タノーω−ホモーＰＧＥ２メチル エステル表の結果か
ら、ＰＧ又はＰＧ類似化合物にシクロ中こ中二；呻〒★
；Ｎ＝ニ６、する事が明らかである。
次に本発明を実施例により説明するが本発明はこれによ
り限定されるものではない。
り限定されるものではない。
実施例１
ＰＧＥ１５０ｍｇとα−シクロデキストリン１．６ｆ及
び蒸留水１０ｍ１の溶液に、クエン酸１０ｍ９、ラクト
ース５０ｆと蒸留水８００ｍ１を加えて溶解し、蒸留水
で全量を１ｅとする。
び蒸留水１０ｍ１の溶液に、クエン酸１０ｍ９、ラクト
ース５０ｆと蒸留水８００ｍ１を加えて溶解し、蒸留水
で全量を１ｅとする。
以下常法に従い無菌ろ過した後１ｍ１ずつアンプルに充
填し凍結乾燥して熔閉した。実施例２ ＰＧＥ２５０ｍ９とα−シクロデキストリン１．６ｙ及
び蒸留水１０ｍ１の溶液に、クエン酸１０ｍ９、マルト
ース５０ｆと蒸留水８００ｍ１を加えて溶解し、蒸留水
で全量を１ｅとする。
填し凍結乾燥して熔閉した。実施例２ ＰＧＥ２５０ｍ９とα−シクロデキストリン１．６ｙ及
び蒸留水１０ｍ１の溶液に、クエン酸１０ｍ９、マルト
ース５０ｆと蒸留水８００ｍ１を加えて溶解し、蒸留水
で全量を１ｅとする。
Claims (1)
- １ プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似化
合物のシクロデキストリン、クエン酸水溶液に薬効を呈
さない量の少糖類を添加して凍結乾燥することを特徴と
するプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似化
合物の安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP740078A JPS6054933B2 (ja) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP740078A JPS6054933B2 (ja) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54103844A JPS54103844A (en) | 1979-08-15 |
| JPS6054933B2 true JPS6054933B2 (ja) | 1985-12-03 |
Family
ID=11664832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP740078A Expired JPS6054933B2 (ja) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似化合物製剤の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6054933B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3304864A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Adsorbate von prostaglandinen |
| TWI334866B (en) | 2002-05-29 | 2010-12-21 | Mercian Corp | Novel physiologically active substances |
| TWI319322B (en) * | 2003-11-13 | 2010-01-11 | Ono Pharmaceutical Co | Frozen-dried preperation containing prostaglandin |
| JP2005272458A (ja) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| JP2005314413A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-11-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
| JPWO2008020584A1 (ja) * | 2006-08-14 | 2010-01-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定な凍結乾燥製剤 |
| US7790887B2 (en) | 2007-01-29 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrolide compound in solid form, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
-
1978
- 1978-01-27 JP JP740078A patent/JPS6054933B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54103844A (en) | 1979-08-15 |
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