JPH0227970B2 - - Google Patents
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- JPH0227970B2 JPH0227970B2 JP57046380A JP4638082A JPH0227970B2 JP H0227970 B2 JPH0227970 B2 JP H0227970B2 JP 57046380 A JP57046380 A JP 57046380A JP 4638082 A JP4638082 A JP 4638082A JP H0227970 B2 JPH0227970 B2 JP H0227970B2
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- therapeutic agent
- active ingredient
- pentanol
- methyl ester
- liver diseases
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明はプロスタグランジン類似化合物（以
下、PG類似化合物と略記する。）が有する細胞保
護作用（Cytoprotective effect）を利用した肝
臓疾患治療剤としての新規な用途に関するもので
ある。 プロスタグランジンは、式 で示されるプロスタン酸の誘導体であり、種々の
プロスタグランジンが知られており、一般に平滑
筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作用、利尿作
用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血小板
凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用等を有するため
に、高血圧症、血栓症、喘息、胃腸の潰瘍の治
療、妊娠哺乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化
の予防または利尿剤として有用な脂溶性物質であ
る。 最近、ある種のPG類似化合物が今まで知られ
ていなかつた新しい作用、すなわち生体内の組織
の細胞を保護する作用を有していることが見い出
されてきた。例えばT.Manabeらは、PGE2が食
餌法によつて誘発されたマウスの急性膵炎に対し
効果があつたと報告しており
〔Gastroentrology，78巻，777−781ページ
（1980年）参照のこと〕、同様にPGE2の構造類似
体である16，16−ジメチル−PGE2がラツトのガ
ラクトサミン誘発肝障害及び四塩化炭素誘発の肝
細胞壊死を防止したことが報告されている〔各々
Folia Histochemica et Cytochemica，18巻、
311−318ページ（1980年）及び
Gastroenterology，81巻、211−217ページ
（1981年）参照のこと〕。さらにPGI2にはネコの
摘出肝臓の酸素欠乏症、イヌのエンドトキシンシ
ヨツク、ネコの心臓における虚血性心筋症及びヒ
ツジのエンドトキシン誘発による肺障害に対して
予防及び治療効果があることが報告されている
〔各々Am.J.Physiol.，238巻、H176−H181（1980
年）、Circulatory Shock，７巻，299−308ペー
ジ（1980年）、Circulation Research，47巻、No.
５，757−763ページ（1980年）及びSurgery，89
巻，No.２，257−263ページ（1981年）参照のこ
と〕。このような作用のメカニズムは未だ解明さ
れてはいないが、今までに知られていたPG類似
化合物には知られなかつた作用であることは確か
であり、このような保護作用は、一括して細胞保
護作用と呼ばれている。これらの報告からも理解
できるように、細胞保護作用を有していることが
確認できたPG類似化合物は現状ではごくわずか
であり、すべてのPG類似化合物がこの作用を有
しているかどうかは全く不明の状態であつた。 本発明者らは、これらの知見に基づき、多数の
PG類似化合物について細胞保護作用を確認した
ところ、意外にもすべてのPG類似化合物につい
て該作用が認められるわけではなく、ごく少数の
限られた化合物について、特にPG骨格の15位に
ついているｎ−ペンチル基かシクロアルキル基で
置換された化合物に肝臓疾患治療作用を認めるに
至り、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式 または一般式 〔式中、R1は水素原子または炭素数１から12の
直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、R2は水
素原子または炭素数１から６の直鎖または分枝鎖
アルキル基を表わし、一般式（Ｂ）中の−−−
Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、 （式中、(ii)及び(iv)の場合、５位及び６位の配位は
Ｓ−配位、Ｒ−配位またはそれらの混合物であ
り、(iii)及び(v)の場合、５位と６位の二重結合はＥ
−配位、Ｚ−配位またはそれらの混合物である。）
を表わし、ｎは３から５の整数を表わす。〕 で示されるPG類似化合物、またはR1が水素原子
を表わす場合にはその酸の非毒性塩、またはそれ
らのシクロデキストリン包接化合物を有効成分と
して含有する肝臓疾患治療剤に関する。 一般式（Ａ）で示される化合物は一般に15−
シクロアルキル−６−オキソ−PGE1で総称され
る化合物であり、化合物自体及びそれらの製造方
法については特開昭54−44639号明細書または米
国特許第4215142号に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が(i)の場合である一般式
（Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロア
ルキル−６，9α−ニトリロ−PGI1で総称される
化合物であり、化合物自体及びそれらの製造方法
については特開昭54−125653号明細書または米国
特許第4234597号明細書に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚが(ii)の場合である一般式（
Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロアルキ
ル−PGI1で総称される化合物であり、化合物自
体及びそれらの製造方法については特開昭53−
95958号明細書及び米国特許第1598143号に詳しく
記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が(iii)の場合である一般式
（Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロア
ルキル−PGI2で総称される化合物であり、化合
物自体及びそれらの製造方法については特開昭53
−103464号及び同53−116365号明細書及び米国特
許第4178367号明細書に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚが(iv)の場合である一般式（
Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロアルキ
ル−６，9α−チオ−PGI1で総称される化合物で
あり、化合物自体及びそれらの製造方法について
は特開昭55−73678号明細書及び英国公開特許第
2038815号明細書に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚが(v)の場合である一般式（
Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロアルキ
ル−６，9α−チオ−PGI2で総称される化合物で
あり、化合物自体及びそれらの製造方法について
は特開昭54−52069号明細書及び英国公開特許第
2007218号明細書に詳しく記載されている。 このように、本発明に含まれる一般式（Ａ）
及び（Ｂ）で示される化合物自体は公知の化合
物ではあるが、これらの化合物が細胞保護作用を
有していることは前記公開明細書には全く記載さ
れていない事項であり、本発明で初めて明らかに
された作用である。 特許請求の範囲を含む本明細書の構造式におい
て、点線は、一般的に認められている命名法の規
則に従い、それについている基が平面のうしろ
側、すなわちα−配置であり、太線〓は、それに
ついている基が平面の前側、すなわちβ−配置で
あり、波線は、それについている基がα−又はβ
−配置又はそれらの混合物であることを示す。 一般式（Ａ）及び（Ｂ）において、R1が
表わす炭素数１から12の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びそれ
らの異性体が挙げられ、好ましくは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル及びtert−ブチル基が挙げら
れる。より好ましいR1は水素原子またはメチル
基である。 一般式（Ａ）及び（Ｂ）において、
下、PG類似化合物と略記する。）が有する細胞保
護作用（Cytoprotective effect）を利用した肝
臓疾患治療剤としての新規な用途に関するもので
ある。 プロスタグランジンは、式 で示されるプロスタン酸の誘導体であり、種々の
プロスタグランジンが知られており、一般に平滑
筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作用、利尿作
用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血小板
凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用等を有するため
に、高血圧症、血栓症、喘息、胃腸の潰瘍の治
療、妊娠哺乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化
の予防または利尿剤として有用な脂溶性物質であ
る。 最近、ある種のPG類似化合物が今まで知られ
ていなかつた新しい作用、すなわち生体内の組織
の細胞を保護する作用を有していることが見い出
されてきた。例えばT.Manabeらは、PGE2が食
餌法によつて誘発されたマウスの急性膵炎に対し
効果があつたと報告しており
〔Gastroentrology，78巻，777−781ページ
（1980年）参照のこと〕、同様にPGE2の構造類似
体である16，16−ジメチル−PGE2がラツトのガ
ラクトサミン誘発肝障害及び四塩化炭素誘発の肝
細胞壊死を防止したことが報告されている〔各々
Folia Histochemica et Cytochemica，18巻、
311−318ページ（1980年）及び
Gastroenterology，81巻、211−217ページ
（1981年）参照のこと〕。さらにPGI2にはネコの
摘出肝臓の酸素欠乏症、イヌのエンドトキシンシ
ヨツク、ネコの心臓における虚血性心筋症及びヒ
ツジのエンドトキシン誘発による肺障害に対して
予防及び治療効果があることが報告されている
〔各々Am.J.Physiol.，238巻、H176−H181（1980
年）、Circulatory Shock，７巻，299−308ペー
ジ（1980年）、Circulation Research，47巻、No.
５，757−763ページ（1980年）及びSurgery，89
巻，No.２，257−263ページ（1981年）参照のこ
と〕。このような作用のメカニズムは未だ解明さ
れてはいないが、今までに知られていたPG類似
化合物には知られなかつた作用であることは確か
であり、このような保護作用は、一括して細胞保
護作用と呼ばれている。これらの報告からも理解
できるように、細胞保護作用を有していることが
確認できたPG類似化合物は現状ではごくわずか
であり、すべてのPG類似化合物がこの作用を有
しているかどうかは全く不明の状態であつた。 本発明者らは、これらの知見に基づき、多数の
PG類似化合物について細胞保護作用を確認した
ところ、意外にもすべてのPG類似化合物につい
て該作用が認められるわけではなく、ごく少数の
限られた化合物について、特にPG骨格の15位に
ついているｎ−ペンチル基かシクロアルキル基で
置換された化合物に肝臓疾患治療作用を認めるに
至り、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式 または一般式 〔式中、R1は水素原子または炭素数１から12の
直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、R2は水
素原子または炭素数１から６の直鎖または分枝鎖
アルキル基を表わし、一般式（Ｂ）中の−−−
Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、 （式中、(ii)及び(iv)の場合、５位及び６位の配位は
Ｓ−配位、Ｒ−配位またはそれらの混合物であ
り、(iii)及び(v)の場合、５位と６位の二重結合はＥ
−配位、Ｚ−配位またはそれらの混合物である。）
を表わし、ｎは３から５の整数を表わす。〕 で示されるPG類似化合物、またはR1が水素原子
を表わす場合にはその酸の非毒性塩、またはそれ
らのシクロデキストリン包接化合物を有効成分と
して含有する肝臓疾患治療剤に関する。 一般式（Ａ）で示される化合物は一般に15−
シクロアルキル−６−オキソ−PGE1で総称され
る化合物であり、化合物自体及びそれらの製造方
法については特開昭54−44639号明細書または米
国特許第4215142号に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が(i)の場合である一般式
（Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロア
ルキル−６，9α−ニトリロ−PGI1で総称される
化合物であり、化合物自体及びそれらの製造方法
については特開昭54−125653号明細書または米国
特許第4234597号明細書に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚが(ii)の場合である一般式（
Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロアルキ
ル−PGI1で総称される化合物であり、化合物自
体及びそれらの製造方法については特開昭53−
95958号明細書及び米国特許第1598143号に詳しく
記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が(iii)の場合である一般式
（Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロア
ルキル−PGI2で総称される化合物であり、化合
物自体及びそれらの製造方法については特開昭53
−103464号及び同53−116365号明細書及び米国特
許第4178367号明細書に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚが(iv)の場合である一般式（
Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロアルキ
ル−６，9α−チオ−PGI1で総称される化合物で
あり、化合物自体及びそれらの製造方法について
は特開昭55−73678号明細書及び英国公開特許第
2038815号明細書に詳しく記載されている。 −−−Ｘ−Ｙ−Ｚが(v)の場合である一般式（
Ｂ）で示される化合物は一般に15−シクロアルキ
ル−６，9α−チオ−PGI2で総称される化合物で
あり、化合物自体及びそれらの製造方法について
は特開昭54−52069号明細書及び英国公開特許第
2007218号明細書に詳しく記載されている。 このように、本発明に含まれる一般式（Ａ）
及び（Ｂ）で示される化合物自体は公知の化合
物ではあるが、これらの化合物が細胞保護作用を
有していることは前記公開明細書には全く記載さ
れていない事項であり、本発明で初めて明らかに
された作用である。 特許請求の範囲を含む本明細書の構造式におい
て、点線は、一般的に認められている命名法の規
則に従い、それについている基が平面のうしろ
側、すなわちα−配置であり、太線〓は、それに
ついている基が平面の前側、すなわちβ−配置で
あり、波線は、それについている基がα−又はβ
−配置又はそれらの混合物であることを示す。 一般式（Ａ）及び（Ｂ）において、R1が
表わす炭素数１から12の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びそれ
らの異性体が挙げられ、好ましくは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル及びtert−ブチル基が挙げら
れる。より好ましいR1は水素原子またはメチル
基である。 一般式（Ａ）及び（Ｂ）において、
ウイスター（Wister）系雄性ラツト（体重180
〜220g）を18時間絶食させた後、四塩化炭素の
５％オリーブオイル溶液を、四塩化炭素500μ
／Kg動物体重の割合で腹腔内投与した。四塩化
炭素投与６時間後及び12時間後に本発明化合物を
経口投与または皮下投与し、24時間後に採血を行
つた。血漿中のグルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ（GOT）活性及びグルタミン酸ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ（GPT）活性を紫
外部吸光度測定法（Rate−至適標準法）に従い
測定し、効果はコントロール群に対する抑制率で
表わした。抑制率は次式により算出した。 抑制率（％）＝（１−投与群値／コントロール値）×
100 結果を次表に示す。
〜220g）を18時間絶食させた後、四塩化炭素の
５％オリーブオイル溶液を、四塩化炭素500μ
／Kg動物体重の割合で腹腔内投与した。四塩化
炭素投与６時間後及び12時間後に本発明化合物を
経口投与または皮下投与し、24時間後に採血を行
つた。血漿中のグルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ（GOT）活性及びグルタミン酸ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ（GPT）活性を紫
外部吸光度測定法（Rate−至適標準法）に従い
測定し、効果はコントロール群に対する抑制率で
表わした。抑制率は次式により算出した。 抑制率（％）＝（１−投与群値／コントロール値）×
100 結果を次表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
ウイスター系雄性ラツト（体重180〜220g）を
18時間絶食させた後、50％エタノール水溶液12
ml／Kg動物体重を経口投与した。投与前30分及び
投与後２時間及び８時間目に本発明化合物を経口
投与し、24時間目に採血を行つた。血漿中の
GOT活性及びGPT活性を実験例１と同様にして
測定し、効果はコントロール群に対する抑制率
（実験例１で示した式により算出）で表わした。
結果を次表に示す。
18時間絶食させた後、50％エタノール水溶液12
ml／Kg動物体重を経口投与した。投与前30分及び
投与後２時間及び８時間目に本発明化合物を経口
投与し、24時間目に採血を行つた。血漿中の
GOT活性及びGPT活性を実験例１と同様にして
測定し、効果はコントロール群に対する抑制率
（実験例１で示した式により算出）で表わした。
結果を次表に示す。
ウイスター系雄性ラツト（体重180〜220g）を
18時間絶食させた後、Ｄ（＋）−ガラクトサミン塩
酸塩の生理食塩水溶液を、ガラクトサミン塩酸塩
250mg／Kg動物体重の割合で４時間間隔で３回腹
腔内投与した。最初の投与から６、12、18、24、
30、36、42及び48時間後に計８回にわたつて本発
明化合物を経口投与し、Ｄ（＋）−ガラクトサミン
塩酸塩の最初の投与から、36、48及び54時間後に
採血を行つた。血漿中のGOT活性及びGPT活性
を実験例１と同様にして測定し、効果はコントロ
ール群に対する抑制率（実験例１で示した式によ
り算出）で表わした。結果を次表に示す。
18時間絶食させた後、Ｄ（＋）−ガラクトサミン塩
酸塩の生理食塩水溶液を、ガラクトサミン塩酸塩
250mg／Kg動物体重の割合で４時間間隔で３回腹
腔内投与した。最初の投与から６、12、18、24、
30、36、42及び48時間後に計８回にわたつて本発
明化合物を経口投与し、Ｄ（＋）−ガラクトサミン
塩酸塩の最初の投与から、36、48及び54時間後に
採血を行つた。血漿中のGOT活性及びGPT活性
を実験例１と同様にして測定し、効果はコントロ
ール群に対する抑制率（実験例１で示した式によ
り算出）で表わした。結果を次表に示す。
ウイスター系雄性ラツト（体重180〜220g）を
18時間絶食させた後、ｐ−アセトアミドフエノー
ル2.5g／Kg動物体重を経口投与した。投与前30分
及び投与後６時間及び12時間目に本発明化合物を
経口投与し、24時間目に採血を行つた。血漿中の
GOT活性及びGPT活性を実験例１と同様にして
測定し、効果はコントロール群に対する抑制率
（実験例１で示した式により算出）で表わした。
結果を次表に示す。
18時間絶食させた後、ｐ−アセトアミドフエノー
ル2.5g／Kg動物体重を経口投与した。投与前30分
及び投与後６時間及び12時間目に本発明化合物を
経口投与し、24時間目に採血を行つた。血漿中の
GOT活性及びGPT活性を実験例１と同様にして
測定し、効果はコントロール群に対する抑制率
（実験例１で示した式により算出）で表わした。
結果を次表に示す。
ウイスター系雄性ラツト（体重190〜220g）を
18時間絶食させた後、α−ナフチルイソチオシア
ナート（ANIT）の1.5％オリーブオイル溶液を
ANIT30mg／Kg動物体重の割合で経口投与した。
ANIT投与の30分前及び投与後６時間及び12時間
目に本発明化合物を経口投与し、24時間目に採血
を行つた。血漿中のGOT活性及びGPT活性及び
ビリルビン量を測定し、結果はコントロール群に
対する抑制率（実験例１で示した式により算出）
で表わした。結果を次表に示す。
18時間絶食させた後、α−ナフチルイソチオシア
ナート（ANIT）の1.5％オリーブオイル溶液を
ANIT30mg／Kg動物体重の割合で経口投与した。
ANIT投与の30分前及び投与後６時間及び12時間
目に本発明化合物を経口投与し、24時間目に採血
を行つた。血漿中のGOT活性及びGPT活性及び
ビリルビン量を測定し、結果はコントロール群に
対する抑制率（実験例１で示した式により算出）
で表わした。結果を次表に示す。
７週令のJCL−ICR系雄性マウス（非SPFマウ
ス）に、５％エタノールと0.4％Tween80（登録商
標）に溶解した本発明化合物を経口投与し、その
後14日間観察を行つた。死亡例はすべて投与後72
時間以内であつた。
ス）に、５％エタノールと0.4％Tween80（登録商
標）に溶解した本発明化合物を経口投与し、その
後14日間観察を行つた。死亡例はすべて投与後72
時間以内であつた。
【表】
上記表６からわかるように、本発明化合物の毒
性は非常に低いものであり、医薬品として十分安
全に使用することができる。 実施例 １ エタノール10mlに溶解した15−（３−プロピル
シクロペンチル）16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−６−オキソ−PGE1メチルエステル（less
polar）３mg、ステアリン酸マグネシウム100mg、
二酸化ケイ素20mg、タルク10mg、繊維素グルコン
酸カルシウム（ECG）200mg及び微結晶セルロー
ス5gを常法により混合乾燥後微結晶セルロース
を加え10gとし、均一になるまでよく混合したの
ち常法により打錠して、１錠中に30μgの活性物
質を含む錠剤100錠を得た。 実施例 ２ 15−（３−ブチルシクロペンチル）16，17，18，
19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メチル
エステル（less polar）３mgを用いて、実施例１
と同様にして１錠中に30μgの活性物質を含む錠
剤100錠を得た。 実施例 ３ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（less polar）５mgを用い
て、実施例１と同様にして１錠中に50μgの活性
物質を含む錠剤100錠を得た。 実施例 ４ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メ
チルエステル（less polar）のα−シクロデキス
トリン包接化合物42mg（活性成分の含量としては
３mg）、ステアリン酸マグネシウム100mg、二酸化
ケイ素20mg、タルク10mg、ECG200mg及び微結晶
セルロースを加え10gとし、均一になるまでよく
混合した後常法により打錠して、１錠中に30μg
の活性物質を含む錠剤100錠を得た。 実施例 ５ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メ
チルエステル（less polar）のα−シクロデキス
トリン包接化合物42mgに乳糖を加え全量を21gと
し、均一になるまでよく混合したのち常法により
３号ゼラチンカプセルに充填して１カプセル中に
30μgの活性物質を含むカプセル100個を得た。 実施例 ６ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（less polar）のα−シクロ
デキストリン包接化合物60mg（活性成分の含量と
しては５mg）を用いて、実施例５と同様にして１
カプセル中に50μgの活性物質を含むカプセル100
個を得た。 実施例 ７ クロロホルム10mlに溶かした15−（３−プロピ
ルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−ペン
タノル−６−オキソ−PGE1メチルエステル
（less polar）30mgをMCT（炭素数８から10の脂
肪酸トリグリセライド）100mlに加えてよく混和
した。減圧乾燥によりクロロホルムを除去した
後、ソフトカプセル成型機を用いて充填し、１カ
プセル中に30μgの活性物質を含むソフトカプセ
ル1000個を得た。 実施例 ８ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メ
チルエステル（less polar）のα−シクロデキス
トリン包接化合物６mgを注射用蒸留水300mlに溶
解し、溶液を常法により殺菌消毒し、５ml容量の
アンプルに３mlずつ注入して、１アンプル中に
5μgの活性物質を含む注射剤100本を得た。 実施例 ９ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（less polar）のα−シクロ
デキストリン包接化合物12mgを用いて、実施例８
と同様にして、１アンプル中に10μgの活性物質
を含む注射剤100本を得た。
性は非常に低いものであり、医薬品として十分安
全に使用することができる。 実施例 １ エタノール10mlに溶解した15−（３−プロピル
シクロペンチル）16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−６−オキソ−PGE1メチルエステル（less
polar）３mg、ステアリン酸マグネシウム100mg、
二酸化ケイ素20mg、タルク10mg、繊維素グルコン
酸カルシウム（ECG）200mg及び微結晶セルロー
ス5gを常法により混合乾燥後微結晶セルロース
を加え10gとし、均一になるまでよく混合したの
ち常法により打錠して、１錠中に30μgの活性物
質を含む錠剤100錠を得た。 実施例 ２ 15−（３−ブチルシクロペンチル）16，17，18，
19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メチル
エステル（less polar）３mgを用いて、実施例１
と同様にして１錠中に30μgの活性物質を含む錠
剤100錠を得た。 実施例 ３ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（less polar）５mgを用い
て、実施例１と同様にして１錠中に50μgの活性
物質を含む錠剤100錠を得た。 実施例 ４ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メ
チルエステル（less polar）のα−シクロデキス
トリン包接化合物42mg（活性成分の含量としては
３mg）、ステアリン酸マグネシウム100mg、二酸化
ケイ素20mg、タルク10mg、ECG200mg及び微結晶
セルロースを加え10gとし、均一になるまでよく
混合した後常法により打錠して、１錠中に30μg
の活性物質を含む錠剤100錠を得た。 実施例 ５ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メ
チルエステル（less polar）のα−シクロデキス
トリン包接化合物42mgに乳糖を加え全量を21gと
し、均一になるまでよく混合したのち常法により
３号ゼラチンカプセルに充填して１カプセル中に
30μgの活性物質を含むカプセル100個を得た。 実施例 ６ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（less polar）のα−シクロ
デキストリン包接化合物60mg（活性成分の含量と
しては５mg）を用いて、実施例５と同様にして１
カプセル中に50μgの活性物質を含むカプセル100
個を得た。 実施例 ７ クロロホルム10mlに溶かした15−（３−プロピ
ルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−ペン
タノル−６−オキソ−PGE1メチルエステル
（less polar）30mgをMCT（炭素数８から10の脂
肪酸トリグリセライド）100mlに加えてよく混和
した。減圧乾燥によりクロロホルムを除去した
後、ソフトカプセル成型機を用いて充填し、１カ
プセル中に30μgの活性物質を含むソフトカプセ
ル1000個を得た。 実施例 ８ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1メ
チルエステル（less polar）のα−シクロデキス
トリン包接化合物６mgを注射用蒸留水300mlに溶
解し、溶液を常法により殺菌消毒し、５ml容量の
アンプルに３mlずつ注入して、１アンプル中に
5μgの活性物質を含む注射剤100本を得た。 実施例 ９ 15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６，9α−ニトリロ−
PGI1メチルエステル（less polar）のα−シクロ
デキストリン包接化合物12mgを用いて、実施例８
と同様にして、１アンプル中に10μgの活性物質
を含む注射剤100本を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 または一般式 ［式中、R1は水素原子または炭素数１から12の
直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、R2は水
素原子または炭素数１から６の直鎖または分枝鎖
アルキル基を表わし、一般式（Ｂ）中の−−−
Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、 （式中、(ii)及び(iv)の場合、５位及び６位の配位は
Ｓ−配位、Ｒ−配位またはそれらの混合物であ
り、(iii)及び(v)の場合、５位と６位の二重結合はＥ
−配位、Ｚ−配位またはそれらの混合物である。）
を表わし、ｎは３から５の整数を表わす。］ で示されるプロスタグランジン類似化合物、また
はR1が水素原子を表わす場合にはその酸の非毒
性塩、またはそれらのシクロデキストリン包接化
合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤。 ２ 有効成分が、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。） で示されるプロスタグランジン類似化合物、また
はR1が水素原子を表わす場合には、その酸の非
毒性、またはそれらのシクロデキストリン包接化
合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の肝臓疾患治療剤。 ３ 一般式（Ａ）において【式】が シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シル基である特許請求の範囲第２項記載の肝臓疾
患治療剤。 ４ 有効成分が15−（３−エチルシクロブチル）−
16，17，18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−
PGE1またはそのメチルエステルであることを特
徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝臓疾患治
療剤。 ５ 有効成分が15−（３−プロピルシクロブチル）
−16，17，18，19，20−ペンタノル−６−オキソ
−PGE1またはそのメチルエステルであることを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝臓疾患
治療剤。 ６ 有効成分が15−シクロペンチル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−６−オキソ−PGE1ま
たはそのメチルエステルであることを特徴とする
特許請求の範囲第２項記載の肝臓疾患治療剤。 ７ 有効成分が15−（３−プロピルシクロペンチ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−６−オ
キソ−PGE1またはそのメチルエステルであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝臓
疾患治療剤。 ８ 有効成分が15−（３−ブチルシクロペンチル）
−16，17，18，19，20−ペンタノル−６−オキソ
−PGE1またはそのメチルエステルであることを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝臓疾患
治療剤。 ９ 有効成分が15−（４−メチルシクロヘキシル）
−16，17，18，19，20−ペンタノル−６−オキソ
−PGE1またはそのメチルエステルであることを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝臓疾患
治療剤。 １０ 有効成分が15−（４−エチルシクロヘキシ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−６−オ
キソ−PGE1またはそのメチルエステルであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝臓
疾患治療剤。 １１ 有効成分が15−（４−プロピルシクロヘキ
シル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−６−
オキソ−PGE1またはそのメチルエステルである
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の肝
臓疾患治療剤。 １２ 有効成分が一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。） で示されるプロスタグランジン類似化合物、また
はR1が水素原子を表わす場合には、その酸の非
毒性塩、またはそれらのシクロデキストリン包接
化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の肝臓疾患治療剤。 １３ 一般式（Ｂ）において【式】 がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシル基である特許請求の範囲第１２項記載の肝
臓疾患治療剤。 １４ 一般式（Ｂ）において−−−Ｘ−Ｙ−Ｚ
−が であることを特徴とする特許請求の範囲第１２項
記載の肝臓疾患治療剤。 １５ 有効成分が15−（３−プロピルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−６，
9α−ニトリロ−PGI1またはそのメチルエステル
であることを特徴とする特許請求の範囲第１４項
記載の肝臓疾患治療剤。 １６ 有効成分が15−（３−ブチルシクロペンチ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−６，9α
−ニトリロ−PGI1またはそのメチルエステルで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１４項記
載の肝臓疾患治療剤。 １７ 一般式（Ｂ）において−−−Ｘ−Ｙ−Ｚ
−が であることを特徴とする特許請求の範囲第１２項
記載の肝臓疾患治療剤。 １８ 有効成分が15−（３−プロピルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−PGI1
またはそのメチルエステルであることを特徴とす
る特許請求の範囲第１７項記載の肝臓疾患治療
剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57046380A JPS58164512A (ja) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤 |
| US06/478,031 US4464388A (en) | 1982-03-25 | 1983-03-23 | Use of prostaglandin analogues to treat cytodamage |
| DE3310556A DE3310556A1 (de) | 1982-03-25 | 1983-03-23 | Verwendung von prostaglandinanalogen |
| BE0/210404A BE896274A (fr) | 1982-03-25 | 1983-03-25 | Nouvelle utilisation d'analogues de prostaglandines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57046380A JPS58164512A (ja) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29170289A Division JPH02160721A (ja) | 1989-11-09 | 1989-11-09 | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する膵炎治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164512A JPS58164512A (ja) | 1983-09-29 |
| JPH0227970B2 true JPH0227970B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=12745531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57046380A Granted JPS58164512A (ja) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464388A (ja) |
| JP (1) | JPS58164512A (ja) |
| BE (1) | BE896274A (ja) |
| DE (1) | DE3310556A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS6130554A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤 |
| DE3427797A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-02-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US5254588A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-19 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
| US5256696A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-26 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
| CA2030344C (en) | 1989-11-22 | 2000-04-18 | Ryuji Ueno | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US5380667A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Serum bilirubin and liver function tests as risk predictors for coronary artery disease |
| CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| CA2254925A1 (en) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Shigeyasu Annoh | Drugs for relieving diabetic vascular lesion |
| US6340693B1 (en) | 1997-03-14 | 2002-01-22 | Toray Industries, Inc. | Protective agent for nervous system structural cells |
| ATE306256T1 (de) | 1999-08-05 | 2005-10-15 | Teijin Ltd | Mittel zur besserung der neuropathie, die als wirkstoff stickstoffhaltige verbindungen enthalten |
| DE10160935A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-07-17 | Daimler Chrysler Ag | Kraftfahrzeugkühlvorrichtung für elektronische Geräte |
| KR20140025303A (ko) * | 2010-10-01 | 2014-03-04 | 릭스하스피탈렛 | 급성 외상성 응고장애 및 소생된 심박 정지의 예방 또는 치료에 사용되는 내피 무결성을 조절／보존할 수 있는 화합물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4081553A (en) * | 1976-02-17 | 1978-03-28 | The Upjohn Company | Cytoprotective prostaglandins for use in human intestinal diseases |
| US4083998A (en) * | 1976-02-17 | 1978-04-11 | The Upjohn Company | Treatment of inflammatory diseases of the mammalian large intestine with cytoprotective prostaglandins |
| JPS5395958A (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin analogues and process for their preparation |
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| US4097603A (en) * | 1977-09-06 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | Gastric cytoprotection with non-antisecretory doses of prostaglandins |
| JPS6022710B2 (ja) * | 1977-09-16 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| JPS5452069A (en) * | 1977-09-29 | 1979-04-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog compound and its preparation |
| JPS54125653A (en) * | 1978-03-18 | 1979-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent |
| DE2947526A1 (de) * | 1978-11-29 | 1980-06-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostacyclin-analoge |
-
1982
- 1982-03-25 JP JP57046380A patent/JPS58164512A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-23 US US06/478,031 patent/US4464388A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-23 DE DE3310556A patent/DE3310556A1/de active Granted
- 1983-03-25 BE BE0/210404A patent/BE896274A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPS58164512A (ja) | 1983-09-29 |
| US4464388A (en) | 1984-08-07 |
| DE3310556A1 (de) | 1983-11-24 |
| BE896274A (fr) | 1983-09-26 |
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