JPS6152146B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はプロスタグランジン
（Prostaglandin、以下PGと略記する。）又はPG類
似化合物の安定化組成物に関する。更に詳しく言
えば、PGE又はPGF又はそれらの類似化合物、
及び少糖類から成ることを特徴とするPGE又は
PGF又はそれらの類似化合物の安定化組成物に
関する。 プロスタグランジン（以下PGと略記）は次の
式（）で示されるプロスタン酸の誘導体であ
る。 種々のタイプのプロスタグランジンが知られて
おり、そのタイプは、なかんずく、五員環の構造
と置換基に依存している。例えばプロスタグラン
ジンＥ（PGE）、Ｆ（PGF）およびＡ（PGA）の
五員環はおのおの次の構造をもつている。
（Prostaglandin、以下PGと略記する。）又はPG類
似化合物の安定化組成物に関する。更に詳しく言
えば、PGE又はPGF又はそれらの類似化合物、
及び少糖類から成ることを特徴とするPGE又は
PGF又はそれらの類似化合物の安定化組成物に
関する。 プロスタグランジン（以下PGと略記）は次の
式（）で示されるプロスタン酸の誘導体であ
る。 種々のタイプのプロスタグランジンが知られて
おり、そのタイプは、なかんずく、五員環の構造
と置換基に依存している。例えばプロスタグラン
ジンＥ（PGE）、Ｆ（PGF）およびＡ（PGA）の
五員環はおのおの次の構造をもつている。
【式】
そのような化合物は、五員環の８と12位につい
ている側鎖の二重結合の位置によつて副分類され
る。 PG−１化合物はC13〜C14の間にトランスの二
重結合をもち、PG−２化合物はC5〜C6の間にシ
スの二重結合をC13〜C14の間にトランスの二重結
合をもつ。例えばプロスタグランジンＦ1〓
（PGF1〓）とプロスタグランジンE1（PGE1）は次
の構造式（）と（）で表わされる。 PG−２群の化合物としてのPGF2〓とPGE2の
構造は式（）と（）の５位と６位の炭素原子
の間にシスの二重結合が入つたものに相当する。
PG−１群の13位と14位の炭素原子間の二重結合
がエチレン基（−CH2CH2−）でおきかえられた
化合物はジヒドロプロスタグランジン、すなわ
ち、ジヒドロプロスタグランジン．Ｆ1〓（ジヒ
ドロ−PGF1〓）と、ジヒドロプロスタグランジ
ン−E1（ジヒドロ−PGE1）として知られてい
る。 プロスタグランジンは一般に薬理的な性質をも
つことが知られている。例えば、それらは平滑筋
を刺激し、血圧を下げる作用と抗脂肪分解作用を
もち、また血小板の凝集を阻害する。そしてそれ
故に、高血圧症、血栓症、喘息、胃と腸の潰瘍の
治療や妊娠哺乳類の陣痛誘発と中絶および動脈硬
化の予防に有効である。それらは脂溶性物質で、
生体内にプロスタグランジンを分泌する動物の各
器管からごく少量得られる。 例えば、PGEとPGAは胃液分泌を抑制する効
果をもつており、胃潰瘍の治療に用いられる。ま
たそれらは、エピネフリンに誘発された脂肪酸の
遊離を抑制し、その結果、血液中の遊離脂肪酸の
濃度を低下させるので動脈硬化と高脂肪血症の予
防に有効である。PGE1は血小板凝集を抑制する
ので血栓を除去し、血栓症を予防する。PGEと
PGFは平滑筋を刺激し、腸の蠕動を増加させ
る。これらの作用は術後の腸閉塞症の治療に有効
であり、下剤として使用できる。さらにPGEと
PGFは分娩促進剤、妊娠初期又は中期の中絶剤
として、更には分娩後の胎盤排出にも用いられ、
雌哺乳類の性周期を調節する作用があるので経口
避妊剤としても用いられる。PGEとPGAは血管
拡張と利尿作用をもつ。PGEは、脳血流量を増
加させるので脳血管系の病気に有効である。そし
て気管支の拡張作用のため喘息の治療にも有効で
ある。以上のような性質をもつ事からプロスタグ
ランジンは医薬への適用が期待されているがその
際障害として次の３つの欠点があげられる。 (i) プロスタグランジンは上記多くの作用を有す
るために、１つの作用を治療に用いる場合、他
の作用は副作用となる。 (ii) 生体内でプロスタグランジン分解酵素の作用
を受けて活性を失いやすくその作用は一過性で
ある。 (iii) プロスタグランジンは温度に対して不安定で
製剤化し難い。 そのため、われわれは活性の単一化、持続化を
目的として種々のプロスタグランジン類似体を合
成し、(i)および(ii)の点でプロスタグランジンより
はるかにすぐれた化合物の合成に成功した。しか
しそれらの化合物の多くは製剤化する場合、プロ
スタグランジンと同様熱に対して不安定である。
特に不安定なのはPGE類似体化合物であり、そ
の原因は、下に示すように５員環の水酸基が９位
のカルボニル基の影響をうけて、容易に脱離し
て、二重結合を作りプロスタグランジンＡとなる
ためである。 その他の類似化合物においても構造中に二重結
合、水酸基などを含んでいるため、一般医薬品に
比し不安定である。 PG又はPG類似化合物の安定化については、
PG又はPG類似化合物をシクロデキストリンの包
接化合物にする方法（特公昭50−3362号又は特公
昭52−31404号）、PGE又はPGE類似化合物のシ
クロデキストリン包接化合物の水溶液にビタミン
Ｃ又はクエン酸を加えて凍結乾燥する方法（特公
昭54−43570号）及びPG又はPG類似化合物のシ
クロデキストリン、クエン酸水溶液に少糖類又は
分子量5000以下の多糖類を加えて凍結乾燥する方
法（特開昭54−103844号）があり、シクロデキス
トリンによる包接化、クエン酸の添加及び少糖類
又は分子量5000以下の多糖類の添加がPG又はPG
類似化合物の安定化に関与していると考えられ
る。しかし、本発明者らは、PG又はPG類似化合
物の更に優れた安定化法を見い出すべく種々研究
を重ねた結果、PGE又はPGF又はそれらの類似
化合物、及びシクロデキストリン、及び少糖類よ
り成る系でPG類の安定性が非常に良くなること
を見い出し本発明を完成した。 本発明によつて得られる組成物は、後述の表
に示すように、PG類とシクロデキストリンを必
須とするPG類の安定化法で最も優れた方法と考
えられる特開昭54−103844号の方法、すなわち
PG又はPG類似化合物、シクロデキストリン、ク
エン酸及び少糖類又は分子量5000以下の多糖類か
ら成る系と同程度の安定化効果を有している。こ
のことは、クエン酸がPG類の安定化に関与して
いると考えられている現在容易に思いつくもので
はなく、更にPG類が医薬に供せられることか
ら、その組成を単純化することは価値あることで
あり、本発明の利用度は高いものである。 本発明に使用するPGE類としては、例えば
PGE1、PGE2、17（Ｓ）・20−ジメチル−トラン
ス−Δ２−PGE1、16・16−ジメチル−トランス
−Δ２−PGE1、17（Ｓ）・20−ジメチル−６−ケ
ト−PGE1、及それらのアルキルエステルがあげ
られ、又PGF類としては、例えば16−（３−トリ
フルオロメチルフエノキシ）−ω−テトラノル−
トランス−Δ２−PGE2〓、16−（３−クロロフエ
ノキシ）−ω−テトラノル−トランス−Δ２−
PGE2〓、及びそれらのアルキルエステルがあげ
られる。 本発明に使用するシクロデキストリンはα−、
β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの２
以上の混合物である。 本発明に使用する少糖類の例としては、マルト
ース、ラクトース、スクロース等の二糖類、ラフ
イノース等の三糖類があげられる。 本発明組成物の各成分の割合は、PGE又は
PGF又はそれらの類似化合物１モルに対し、シ
クロデキストリンが２〜50モルであり、好ましく
は３〜15モルである。少糖類の量は、シクロデキ
ストリンの重量に対し、0.1〜100倍量であり、好
ましくは0.5〜50倍量である。 本発明組成物の製造は、PGE又はPGF又はそ
れらの類似化合物をシクロデキストリンの水溶液
に溶解したのち、少糖類又はその水溶液を加えて
均一に溶解し、得られた水溶液を凍結乾燥するこ
とにより行われる。 本発明の安定化効果の実験に用いた試料は次の
ようにして調製した。 PGE又はPGF又はそれらの類似化合物50mgに
α−シクロデキストリン（以下α−CDと略記す
る。）1.6ｇの水溶液10ml又はβ−シクロデキスト
リン（以下β−CDと略記する。）1.6ｇの水溶液
80mlを加えて、溶解したのち、ラクトース50ｇ及
び水を加えて溶解させ、次いで水を加えて全量を
１とする。以下常法に従い無菌ろ過した後、１
mlずつアンプルに充填し、凍結乾燥後熔閉する。
対照としてクエン酸10mgを加えること以外は全く
同様にして、クエン酸を含むアルプルを調製し
た。 各アンプルを50℃で30日間保存して、残存する
PG又はPG類似化合物と分解物を逆層クロマトグ
ラフ法により定量した。 すなわち、凍結乾燥品１アンプルに水１mlを加
えて溶解し、酢酸エチルで３回抽出して乾燥した
後減圧濃縮する。残留物を逆層系カラムを用いた
高速液体カラムクロマトグラフイ（島津社製LC
−3A）で分離し、UV検出器（島津社製SPD−
2A）及びデータ処理器（島津社製Ｃ−RIA）を
用いて常法により、PG又はPG類似化合物と分解
物を定量的に分析した。その結果を表に示す。
ている側鎖の二重結合の位置によつて副分類され
る。 PG−１化合物はC13〜C14の間にトランスの二
重結合をもち、PG−２化合物はC5〜C6の間にシ
スの二重結合をC13〜C14の間にトランスの二重結
合をもつ。例えばプロスタグランジンＦ1〓
（PGF1〓）とプロスタグランジンE1（PGE1）は次
の構造式（）と（）で表わされる。 PG−２群の化合物としてのPGF2〓とPGE2の
構造は式（）と（）の５位と６位の炭素原子
の間にシスの二重結合が入つたものに相当する。
PG−１群の13位と14位の炭素原子間の二重結合
がエチレン基（−CH2CH2−）でおきかえられた
化合物はジヒドロプロスタグランジン、すなわ
ち、ジヒドロプロスタグランジン．Ｆ1〓（ジヒ
ドロ−PGF1〓）と、ジヒドロプロスタグランジ
ン−E1（ジヒドロ−PGE1）として知られてい
る。 プロスタグランジンは一般に薬理的な性質をも
つことが知られている。例えば、それらは平滑筋
を刺激し、血圧を下げる作用と抗脂肪分解作用を
もち、また血小板の凝集を阻害する。そしてそれ
故に、高血圧症、血栓症、喘息、胃と腸の潰瘍の
治療や妊娠哺乳類の陣痛誘発と中絶および動脈硬
化の予防に有効である。それらは脂溶性物質で、
生体内にプロスタグランジンを分泌する動物の各
器管からごく少量得られる。 例えば、PGEとPGAは胃液分泌を抑制する効
果をもつており、胃潰瘍の治療に用いられる。ま
たそれらは、エピネフリンに誘発された脂肪酸の
遊離を抑制し、その結果、血液中の遊離脂肪酸の
濃度を低下させるので動脈硬化と高脂肪血症の予
防に有効である。PGE1は血小板凝集を抑制する
ので血栓を除去し、血栓症を予防する。PGEと
PGFは平滑筋を刺激し、腸の蠕動を増加させ
る。これらの作用は術後の腸閉塞症の治療に有効
であり、下剤として使用できる。さらにPGEと
PGFは分娩促進剤、妊娠初期又は中期の中絶剤
として、更には分娩後の胎盤排出にも用いられ、
雌哺乳類の性周期を調節する作用があるので経口
避妊剤としても用いられる。PGEとPGAは血管
拡張と利尿作用をもつ。PGEは、脳血流量を増
加させるので脳血管系の病気に有効である。そし
て気管支の拡張作用のため喘息の治療にも有効で
ある。以上のような性質をもつ事からプロスタグ
ランジンは医薬への適用が期待されているがその
際障害として次の３つの欠点があげられる。 (i) プロスタグランジンは上記多くの作用を有す
るために、１つの作用を治療に用いる場合、他
の作用は副作用となる。 (ii) 生体内でプロスタグランジン分解酵素の作用
を受けて活性を失いやすくその作用は一過性で
ある。 (iii) プロスタグランジンは温度に対して不安定で
製剤化し難い。 そのため、われわれは活性の単一化、持続化を
目的として種々のプロスタグランジン類似体を合
成し、(i)および(ii)の点でプロスタグランジンより
はるかにすぐれた化合物の合成に成功した。しか
しそれらの化合物の多くは製剤化する場合、プロ
スタグランジンと同様熱に対して不安定である。
特に不安定なのはPGE類似体化合物であり、そ
の原因は、下に示すように５員環の水酸基が９位
のカルボニル基の影響をうけて、容易に脱離し
て、二重結合を作りプロスタグランジンＡとなる
ためである。 その他の類似化合物においても構造中に二重結
合、水酸基などを含んでいるため、一般医薬品に
比し不安定である。 PG又はPG類似化合物の安定化については、
PG又はPG類似化合物をシクロデキストリンの包
接化合物にする方法（特公昭50−3362号又は特公
昭52−31404号）、PGE又はPGE類似化合物のシ
クロデキストリン包接化合物の水溶液にビタミン
Ｃ又はクエン酸を加えて凍結乾燥する方法（特公
昭54−43570号）及びPG又はPG類似化合物のシ
クロデキストリン、クエン酸水溶液に少糖類又は
分子量5000以下の多糖類を加えて凍結乾燥する方
法（特開昭54−103844号）があり、シクロデキス
トリンによる包接化、クエン酸の添加及び少糖類
又は分子量5000以下の多糖類の添加がPG又はPG
類似化合物の安定化に関与していると考えられ
る。しかし、本発明者らは、PG又はPG類似化合
物の更に優れた安定化法を見い出すべく種々研究
を重ねた結果、PGE又はPGF又はそれらの類似
化合物、及びシクロデキストリン、及び少糖類よ
り成る系でPG類の安定性が非常に良くなること
を見い出し本発明を完成した。 本発明によつて得られる組成物は、後述の表
に示すように、PG類とシクロデキストリンを必
須とするPG類の安定化法で最も優れた方法と考
えられる特開昭54−103844号の方法、すなわち
PG又はPG類似化合物、シクロデキストリン、ク
エン酸及び少糖類又は分子量5000以下の多糖類か
ら成る系と同程度の安定化効果を有している。こ
のことは、クエン酸がPG類の安定化に関与して
いると考えられている現在容易に思いつくもので
はなく、更にPG類が医薬に供せられることか
ら、その組成を単純化することは価値あることで
あり、本発明の利用度は高いものである。 本発明に使用するPGE類としては、例えば
PGE1、PGE2、17（Ｓ）・20−ジメチル−トラン
ス−Δ２−PGE1、16・16−ジメチル−トランス
−Δ２−PGE1、17（Ｓ）・20−ジメチル−６−ケ
ト−PGE1、及それらのアルキルエステルがあげ
られ、又PGF類としては、例えば16−（３−トリ
フルオロメチルフエノキシ）−ω−テトラノル−
トランス−Δ２−PGE2〓、16−（３−クロロフエ
ノキシ）−ω−テトラノル−トランス−Δ２−
PGE2〓、及びそれらのアルキルエステルがあげ
られる。 本発明に使用するシクロデキストリンはα−、
β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの２
以上の混合物である。 本発明に使用する少糖類の例としては、マルト
ース、ラクトース、スクロース等の二糖類、ラフ
イノース等の三糖類があげられる。 本発明組成物の各成分の割合は、PGE又は
PGF又はそれらの類似化合物１モルに対し、シ
クロデキストリンが２〜50モルであり、好ましく
は３〜15モルである。少糖類の量は、シクロデキ
ストリンの重量に対し、0.1〜100倍量であり、好
ましくは0.5〜50倍量である。 本発明組成物の製造は、PGE又はPGF又はそ
れらの類似化合物をシクロデキストリンの水溶液
に溶解したのち、少糖類又はその水溶液を加えて
均一に溶解し、得られた水溶液を凍結乾燥するこ
とにより行われる。 本発明の安定化効果の実験に用いた試料は次の
ようにして調製した。 PGE又はPGF又はそれらの類似化合物50mgに
α−シクロデキストリン（以下α−CDと略記す
る。）1.6ｇの水溶液10ml又はβ−シクロデキスト
リン（以下β−CDと略記する。）1.6ｇの水溶液
80mlを加えて、溶解したのち、ラクトース50ｇ及
び水を加えて溶解させ、次いで水を加えて全量を
１とする。以下常法に従い無菌ろ過した後、１
mlずつアンプルに充填し、凍結乾燥後熔閉する。
対照としてクエン酸10mgを加えること以外は全く
同様にして、クエン酸を含むアルプルを調製し
た。 各アンプルを50℃で30日間保存して、残存する
PG又はPG類似化合物と分解物を逆層クロマトグ
ラフ法により定量した。 すなわち、凍結乾燥品１アンプルに水１mlを加
えて溶解し、酢酸エチルで３回抽出して乾燥した
後減圧濃縮する。残留物を逆層系カラムを用いた
高速液体カラムクロマトグラフイ（島津社製LC
−3A）で分離し、UV検出器（島津社製SPD−
2A）及びデータ処理器（島津社製Ｃ−RIA）を
用いて常法により、PG又はPG類似化合物と分解
物を定量的に分析した。その結果を表に示す。
【表】
【表】
次に本発明を実施例により説明するが、本発明
はこれにより限定されるものではない。 実施例 １ PGE150mgにα−CD1.6ｇの水溶液10mlを加え
て均一になるまでかきまぜた後、ラクトース50ｇ
と蒸留水800mlを加えて溶解し、蒸留水で全量を
１とする。以下常法に従い無菌ろ過した後１ml
ずつをアンプルに充填し、凍結乾燥して熔閉し
た。 実施例 ２ 17（Ｓ）・20−ジメチル−６−ケト−PGE1メチ
ルエステル５ｇにα−CD160ｇの水溶液１を加
えて均一になるまでかきまぜた後、ラクトース５
Kgとの蒸留水を加えて均一に溶解し、以下常法に
従い凍結乾燥して、凍結乾燥粉末を得た。 実施例１の方法で得られる組成物は、用時溶解
の注射剤として使用することができる。又、実施
例２の方法で得られる組成物は、通常の方法で錠
剤やカプセル剤のような経口剤やペツサリーのよ
うな坐剤等の剤形に製剤して使用することができ
る。
はこれにより限定されるものではない。 実施例 １ PGE150mgにα−CD1.6ｇの水溶液10mlを加え
て均一になるまでかきまぜた後、ラクトース50ｇ
と蒸留水800mlを加えて溶解し、蒸留水で全量を
１とする。以下常法に従い無菌ろ過した後１ml
ずつをアンプルに充填し、凍結乾燥して熔閉し
た。 実施例 ２ 17（Ｓ）・20−ジメチル−６−ケト−PGE1メチ
ルエステル５ｇにα−CD160ｇの水溶液１を加
えて均一になるまでかきまぜた後、ラクトース５
Kgとの蒸留水を加えて均一に溶解し、以下常法に
従い凍結乾燥して、凍結乾燥粉末を得た。 実施例１の方法で得られる組成物は、用時溶解
の注射剤として使用することができる。又、実施
例２の方法で得られる組成物は、通常の方法で錠
剤やカプセル剤のような経口剤やペツサリーのよ
うな坐剤等の剤形に製剤して使用することができ
る。
Claims (1)
- １ プロスタグランジンＥ又はプロスタグランジ
ンＦ又はそれらの類似化合物、及びシクロデキス
トリン、及び少糖類を凍結乾燥して成ることを特
徴とするプロスタグランジンＥ又はプロスタグラ
ンジンＦ又はそれらの類似化合物の安定化組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3964081A JPS57156460A (en) | 1981-03-20 | 1981-03-20 | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3964081A JPS57156460A (en) | 1981-03-20 | 1981-03-20 | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57156460A JPS57156460A (en) | 1982-09-27 |
| JPS6152146B2 true JPS6152146B2 (ja) | 1986-11-12 |
Family
ID=12558683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3964081A Granted JPS57156460A (en) | 1981-03-20 | 1981-03-20 | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57156460A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008099907A1 (ja) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 尿排出障害治療剤 |
| WO2008136519A1 (ja) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | National University Corporation, Hamamatsu University School Of Medicine | Ｅｐ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性ｔ細胞の活性化剤 |
| EP2255829A2 (en) | 2001-07-23 | 2010-12-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of diseases associated with decrease in bone mass comprising EP4 agonist as active ingredient |
| WO2010143661A1 (ja) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | 小野薬品工業株式会社 | 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物 |
| JP4890657B1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-03-07 | 小野薬品工業株式会社 | リマプロストとβ−シクロデキストリンを含有する錠剤 |
| EP2465537A1 (en) | 2002-10-10 | 2012-06-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
| WO2013018837A1 (ja) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | 小野薬品工業株式会社 | 左室拡張機能改善剤 |
| WO2014034902A1 (ja) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | 小野薬品工業株式会社 | アミン塩とその結晶 |
| WO2017195762A1 (ja) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | 旭硝子株式会社 | 新規なプロスタグランジン誘導体 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5818357A (ja) * | 1981-07-28 | 1983-02-02 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２及び６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２類似化合物の安定化組成物及びその製造方法 |
| DE3304864A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Adsorbate von prostaglandinen |
| DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
| TWI319322B (en) * | 2003-11-13 | 2010-01-11 | Ono Pharmaceutical Co | Frozen-dried preperation containing prostaglandin |
| JP2005272458A (ja) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| JP2005314413A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-11-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
| WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
| WO2008018592A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation comprising prostaglandin derivative |
-
1981
- 1981-03-20 JP JP3964081A patent/JPS57156460A/ja active Granted
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2255829A2 (en) | 2001-07-23 | 2010-12-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of diseases associated with decrease in bone mass comprising EP4 agonist as active ingredient |
| EP2465537A1 (en) | 2002-10-10 | 2012-06-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
| WO2008099907A1 (ja) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 尿排出障害治療剤 |
| WO2008136519A1 (ja) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | National University Corporation, Hamamatsu University School Of Medicine | Ｅｐ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性ｔ細胞の活性化剤 |
| WO2010143661A1 (ja) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | 小野薬品工業株式会社 | 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物 |
| JP4890657B1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-03-07 | 小野薬品工業株式会社 | リマプロストとβ−シクロデキストリンを含有する錠剤 |
| CN103619339A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-03-05 | 小野药品工业株式会社 | 含有利马前列素和β-环糊精的片剂 |
| WO2013018837A1 (ja) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | 小野薬品工業株式会社 | 左室拡張機能改善剤 |
| WO2014034902A1 (ja) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | 小野薬品工業株式会社 | アミン塩とその結晶 |
| WO2017195762A1 (ja) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | 旭硝子株式会社 | 新規なプロスタグランジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57156460A (en) | 1982-09-27 |
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