JPS6055507B2 - オキソアゼチジン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１・３−ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘプ
タンー ーオン核を有する生物学的に活性なペニシリン
同族体の製造に有用な中間体であるオキソアゼチジンお
よびその製法に関する。

基本的なペニシリン核は式：狸）・ ｏ ゛ ２ て示される骨格構造を有する４−チアー１−アザビシク
ロ〔３・２・０〕ヘプタンー ーオン環系である。

この環系を有する化合物は過去２時間にわたり、熱心な
研究や多数の科学的論文および特許の対象となつている
。ここ数年、類似の環系を有する化合物の合成について
関心がもたれている。

これらのペニシリン同族体のうちには１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプタンー ーオン系〔Ｍｏｌｌｅｔａ
ｌ、、Ｚ。ＮａｔＵｒｆ（）ｒＳＣｈＢ）２捲、９４２
頁（ｌ９６５ｆ！ｆ、）；Ｅａｒｌｅｅｔａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ） ２０９３頁（１９６９年）■
”ｌｆ）Ｗｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｃｏｍｍ、３２８頁（１９７３年）〕、４−オキ
サー１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタンー ７−
オン系〔Ｄｅｓｈｐａｎｄｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、ＣＮ１２４１頁（１９８時）■Ｗｏｌｆｅｅ
ｔａｌ、、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、８時、・ ２９０
３頁（１９７２年）；Ｇｏｌｄｌｎｇｅｔａｌ、、Ｊ、
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、２９３頁（１９７時）
；ドイツ国公開明細書２２１９６０１号、第２３５６８
６２号および第２４１１８５６号：日本国特許第９００
７２６３号；オランダ国特許第７３１３８９６号〕、１
・４−ジアザビシク口）〔３・２・０〕ヘプタンー ー
オン系〔Ｂ（）ｓｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、、 、２４３項（１９７詳）；ドイソ国公開明細書第
２２１９６０１号〕および３−チアー１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプタンー７ーオン系〔ＢＯｓｅｅｔａ
ｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｃｌｌ８８頁（１９７１
年）〕がある。本発明は、１・３−ジアザビシクロ〔３
・２・０〕ヘプタンー７−オン核を有する化合物の全合
成に有用な式：で示されるシスー２−アジドメチルー４
−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンを
提供するものてある。

該オキソアゼチジンは、以下の反応式１に従つて製造す
ることができ、また、反応式１に示すとおり、式：
υ 〔式中、Ｒ１は水素または ． Ｒ２はフエニ
ｎク ρル、フェノキシメチル、ベンジ
ル、α−アミノベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α
一カルボキシベンジル、置換フェニル（置換基は炭素数
１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはヒドロ＊（ＤＭ
Ｂ： ２， ４ージメトキシベンジル ８キシ）またはフェニル環が置換された置換ベンジル（
置換基は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは
ヒドロキシ）；Ｒ３は水素または容易に離脱できるエス
テル保護基；Ｒ４は炭素数１〜５のアルカノイル、炭素
数２〜５のアルコキシカルボニル、ハロアセチル、ジハ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（置換基は炭
素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級ア）ル
コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン）、フェニ
ルアセチル、フェニル環が置換された置換フェニルアセ
チル（置換基は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロ
ゲン）、メタｑンスルホニル、エタンスルホニル、ベン
ゼンスルホニル、α一トルエンスルホニルまたはｐ−ト
ルエンスルホニルを意味する〕で示される１・３−ジア
ザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタンー７−オンペニシリ
ン同族体の全合・成に用いることがてきる。

Ｒ３が水素の場合、式〔１〕の化合物の２−カルボン酸
基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアル
カリ金属、カルシウムのようなアルカリ土金属またはア
ンモニウムカチオンとの塩のごとき、非毒性の医薬上許
容される塩に容易に変えることができる。

これらの塩は常法により製造される。反応式１中、Ｒ２
およびＲ４は前記と同じてある。

Ｒはフェノキシアセチル、Ｘはハロゲン、好ましくはク
ロロ、Ｒ３は容易に離脱できるエステル保護基である。
反応式１ 反応式１に従い、グリオキサル酸メチルと２・４−ジメ
トキシベンジルアミンの縮合によつて得られるイミンを
アジド酢酸の混酸無水物と反応させて式〔■〕のアゼチ
ジノンを得る。

この化合物を水素添加して対応するアミノ誘導体を得、
これを常法によりアミン保護基で保護して式〔■〕の化
合物を得る。式〔■〕の化合物を過硫酸カリウムで処理
してジメトキシベンジル基を離脱させて式〔■〕の化合
物を得、これを還元して（例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムで）式〔Ｖ〕の化合物を得る。式〔■〕の化合物の
トシレート誘導体（またはこれと同等な化合物）を、ナ
トリウムアジドのようなアジドと反応させて、本発明の
所望のオキソアゼチジンを得る。該Ｒ基を離脱させ、得
られた式〔■−ａ〕のアミノ化合物を常法に従つてアシ
ル化して式〔■〕の化合物を得る。式〔■〕の化合物を
還元し、得られた〔■−ａ〕のアミノメチル化合物を、
容易に離脱できるエステル保護基でカルボン酸基を適宜
保護したグリオキサル酸誘導体と反応させて式〔■〕の
化合物を得る。式〔■〕の化合物をハロゲン化アシル（
Ｒ４−Ｘ）で処理して、Ｒ１がＲ℃０−およびＲ３が容
易に離脱できるエステル保護基である式〔１〕の１・３
−ジアザビシクロ化合物を得る。Ｒ４がホルミルの場合
、Ｒ１がＲ２ＣＯ−およびＲ３が容易に離脱できるエス
テル保護基である対応する式〔１〕の化合物はまた、触
媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下、式〔■〕の化合物
をホルミルイミダゾールで処理しても製造される。エス
テル保護基を開裂させてＲ１がＲ２ＣＯ−およびＲ３が
水素の式〔１〕の化合物を得る。式Ｒ２ＣＯ−で示され
る基がＲと同じである場合、ナトリウムＩに記載した反
応からアミンの脱保護およびこれにつづくアシル化の工
程を省略できる。

反応式１の反応における出発物質は公知である。

式〔１〕の化合物は抗菌剤として有用である。

例えば、３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキシ
アセチルアミノー１●３−ジアザビシクロ〔３●２●０
〕ヘプタンー２−カルボン酸は、ＩｎｖｉｔｒＯテスト
において、スタフイロコツカス・アウレウス（Ｓｔａｐ
ｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、バチルス●ズブ
チリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｌｓ）その他の細菌に対して
活性を示す。つぎに参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明する。

参考例１ シスー３−アジドー１−（２・４ージメトキシベンジル
）−４−オキソアゼチジンー２−カルボン酸メチルエス
テル塩化メチレン１５０ｍ１中、２・４−ジメトキシベ
ンジルアミン１６．８２ｆＩ（０．１０１モル）および
無水硫酸マグネシウムを含む混合液（２５℃）にグリオ
キサル酸メチル１０．０５ｆＩ（０．１１４モル）の塩
化メチレン２０ｍ１中溶液を加える。

反応混合液を室温で一夜（ｌ時間）攪拌し、ついで沖過
し、真空下で溶媒．を除去し、暗橙色ガム状のイミンを
得る。アジド酢酸１５．１ｆ（０．１４９モル）の無水
塩化メチレン１３０ｍ１中溶液（０℃、氷浴）に無水ト
リフルオロ酢酸２１．０ｍ１（０．１５モル）を滴下す
る。

この混合液を０℃でｌ紛間攪拌し、ついでトリエチルア
ミン２０．８ｍ１（０．１５モル）を滴下する。さらに
４５分間攪拌を続け、全反応混合液をアルゴン雰囲気下
、ドライアイスで外部冷却した滴下ロードに移す。この
滴下ロードを前記のイミン、無水塩化メチレン２００ｍ
１およびトリエチルアミン２０．８ｍ１（イ）．１５モ
ル）を入れたフラスコにつける。該混酸無水物の溶液を
滴下ロードからイミンの溶液（イ）℃）に滴下する。０
℃で１時間攪拌を続け、ついで暗色の反応混合液を分液
ロードに移し、水、水性重炭酸ナトリウムついで食塩水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル（７０−２３
０メッシュ）３００ｙ上でクロマトグラフィーに付し、
白色固体を得、さらにエーテルでトリチユレートして精
製し、白色固体の表記化合物を得る。ＴＬＣ：ベンゼン
ー酢酸エチル（１：１）、シリカゲルＧＦ，．Ｒｆ＝０
．６４融点：８２〜８４℃（酢酸エチル−ヘキサン）参
考例２シスー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミ
ノアゼチジンー２−カルボン酸メチルエステノレシスー
３−アジドー１−（２・４ージメトキシベンジル）４−
オキソアゼチジンー２−カルボン酸メチルエステル１０
．０ｆ（０．０３１２モル）および１０％パラジウムー
炭素１．０ｙのエタノール２００ｍ１中混合液を４０〜
４５℃、水素圧６０ｐ．Ｓ．ｉ．で２時間水素添加する
。

反応混合液を２５℃に冷却し、セライトで淵過する。真
空下て溶媒を除去した後、透明黄色のガムを得る。この
粗アミンを無水塩化メチレン１００ｍ１にとり、氷溶中
で０℃に冷却する。この溶液にトリエチルアミン４．３
２ｍ１（０．０３１２モル）を加え、ついで塩化フェノ
キシアセチル５．３２ｆ（イ）．０３１２モル）の塩化
メチレン４０ｍ１中溶液ををゆつくりと加える。この混
合液を０℃で１時間攪拌し、水、水性塩酸、水性重炭酸
ナトリウムついで食塩水で連続的に洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。沖過し、ついで真空下で溶媒を
除去して黄色固体を得る。この物質をエーテルに部分的
に溶解し、−２５℃に冷却し、ろ過して白色固体のシス
ー１−（２・４ージメトキシベンジル）−４−オキソー
３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンー２−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。ＴＬＣ：ベンゼンー酢酸エ
チル（１：１）、シリカゲル、Ｒｆ＝０．３８融点：１
１５．５〜１１６．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）アル
ゴンで完全に脱気したアセトニトリル９００ｍ１にシス
ー１−（２●４ージメトキシベンジル）−４−オキソー
３−フエノキシアセチルアミノアゼチジンー２−カルボ
ン酸メチルエステル３０．０ｙ（０．０７０モル）を加
え、残つた固体をさらに脱気したアセトニトリル５０ｍ
１で反応容器中に洗いこむ。この溶液をアルゴン雰囲気
下７８′Ｃに加熱し、この溶液に過硫酸カリウム７５．
６ｙ（０．２８モル）およびリン酸一水素ナトリウム３
７．５ｆ（０．１４モル）の水１４００ｍ１中脱気溶液
を加える。この水性溶液の添加は、外温を７８〜８２Ｃ
に保持し、２５０ｍ１づつ６回に分け、１時間を要して
行なう。反応混合液を冷却後、アセトニトリルを蒸発さ
せて除去する。塩化ナトリウムを濃縮した反応混合液に
加え、酢酸エチルで４回抽出する。酢酸エチル抽出液を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦過し、真空下で約
１００〜２００ｍ１に濃縮する。エーテル約３００ｍ１
を加え、ついで低温（−２５℃）で結晶させて表記の化
合物を得る。ＴＬＣ：シリカゲルＧＦｌ酢酸エチル、Ｒ
ｆ＝０．４４；酢酸エチル−ベンゼン（１：１）、Ｒｆ
＝０．２１融点：１４０〜１４１０Ｃ（酢酸エチル−ヘ
キサン）参考例３シスー２−ヒドロキシメチルー４−オ
キソー３−フエノキシアセチルアミノアゼ゛チジンシス
ー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼチジ
ンー２−カルボン酸メチルエステル１３．５ｆＩ（０．
０４９モル）のテトラヒドロフラン９７５ｍ１および水
１００ｍ１中溶液（イ）℃、氷浴）に水素化ホウ素ナト
リウム３．７５ｑ（０．０９９モル）の水２５０ｍ１中
冷溶液をｌ紛間を要して加える。

この溶液をＯ℃で４紛間攪拌し、水素の発生がやむまで
氷酢酸を滴下する。固体の重炭酸ナトリウムおよび塩化
ナトリウムを加え、この混合液を酢酸エチル２５０ｍ１
づつで５回抽出する。抽出液を合し、硫酸マグネシウム
て乾燥し、真空下で溶媒を除去する。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、ノーライトで清澄にし、結晶させて
表記の化合物を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲル
ＧＦ，．Ｒｆ＝０．１０融点：１５３〜１５４℃（酢酸
エチル）実施例１ シスー２−アジドメチルー４−オキソー３−フエノキシ
アセチルアミノアゼチジン部％塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル４．３０ｆ（４）．０２２モル）の無水ピリジン２
４ｍ１中溶液（０℃、氷浴）にシスー２−ヒドロキシメ
チルー４−オキソー３−フエノキシアセチルアミノアゼ
チジン２．６４ｙ（０．０１１モル）を一度に加える。

この溶液を０℃で３時間攪拌し、ついで−２５℃で一夜
貯蔵する。０℃に加温後、８５％乳酸１．０ＴｎＬを加
え、１時間攪拌を続ける。

この反応混合液を酢酸エチルに注ぎ、水、稀水性塩酸、
水性重炭酸ナトリウム、ついで食塩水で連続的に洗滌し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。泊過し、真空下で溶媒
を除去し、黄色固体を得る。この物質の酢酸エチル３７
５ｍ１中熱溶液を清澄にし、ヘキサン２００ｍ１を加え
、再結晶させてシスー４−オキソー３−フェノキシアセ
チルアミノー２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル
アゼチジンを得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲルＧ
Ｆ，．Ｒｆ＝０．４７融点：１３６℃（分解）シスー４
−オキソー３−フェノキシアセチルアミノー２−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン１．１３１ｙ
（２．８ミリモル）、ナトリウムアジド０．９６１ｙ（
１４．８ミリモル）および無水Ｎ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド２５ｍｔを含む混合液をアルゴン雰囲気下、４０
℃で６時間、ついで室温で２４時間加熱する。

この反応混合液を酢酸エチルに注ぎ、水洗する。水性洗
液を合し、酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチルフラク
シシヨンを合し、食・塩水で洗滌する。この酢酸エチル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、枦過し、真空下で溶
媒を除去し、黄色の半結晶状固体を得る。残渣を塩化メ
チレン中でスラリー化し、シリカゲル（７０〜２３０メ
ッシュ）２５ｆ上でクロマトグラフィーに付す。こ）の
酢酸エチルー塩化メチレン（１：１）のフラクシヨンか
ら表記の化合物を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲ
ルＧＦ，，Ｒｆ＝０．３８融点：１４２〜１４３℃（分
解、酢酸エチル−ヘキサン）５参考例４ ３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキシアセチル
アミノー１・３−ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ
ンー２−カルボン酸シスー２−アジドメチルー４−オキ
ソー３−フ９エノキシアセチルアミノアゼチジン０．４
９９ｙ（１．８１ミリモル）および１０％パラジウムー
炭素０．１８８ｆの無水エタノール２５ｍ１中懸濁液を
大気圧下、４ｃｒｃで１時間水素添加する。

この溶液をセライトで枦過し、真空下で溶媒を除去し、
無色のガムを得、塩化メチレン１５ｍ１に溶解する。無
水硫酸マグネシウムを加え、ついでグリオキサル酸ベン
ジル０．３１４ｆ（１．９１モル）の塩化メチレン１０
ｍ１中溶液を加える。反応混合液をアルゴン雰囲気下、
室温で２泪時間攪拌し、ついでＯ℃で一夜放置する。反
応混合液をろ過した後、真空下で溶媒を除去し、半結晶
状残渣を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて無
色固体のＮ−（シスー４−オキソー３−フェノキシアセ
チルアミノー２−アゼチジニルメチル）イミノ酢酸ベン
ジルエステルを得る。Ｎ−（シスー４−オキソー３−フ
ェノキシアセチルアミノー２−アゼ゛チジニルメチル）
イミノ酢酸ベンジルエステル５０ｍ９（０．１３ミリモ
ル）の無水塩化メチレン１．８ｍ１中溶液（０℃）に、
アルゴン雰囲気下、無水ピリジン１６μｌ（０．２０ミ
リモル）、ついで塩化アセチル１４μ′（イ）．２０゛
ミリモル）を加える。

反応混合液を０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチルを加
え、得られた混合液を、シリカゲル１．０ｙを入れた焼
成ガラスフィルターを２通して速かに吸引ろ過する。真
空下で溶媒を除去し、半結晶状の白色ガムを得、エ−テ
ルーメタノールから再結晶させて３−アセチルー７−オ
キソー６β−フェノキシアセチルアミノー１・３−ジア
ザビシクロ〔３●２●０〕ヘプタンー２−カルボン酸ベ
ンジルエステルをＣ−２エピマーの混合物として得る。
ＴＬＣ：酢酸エチル、シリカゲルＧＦ，．Ｒｆ＝０．５
５融点：１４８〜１５０℃１０％パラジウムー炭素１４
ｍｇおよび３−アセチルー７−オキソー６β−フェノキ
シアセチルアミノー１・３−ジアザビシクロ〔３・２・
０〕ヘプタンー２−カルボン酸ベンジルエステル２８ｍ
９（イ）．０倒ベリモル）の無水酢酸エチル約２ｍ１中
懸濁液を大気圧下、室温で１時間水素添加する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ シス−２−アジドメチル−４−オキソ−３−フエノ
   キシアセチルアミノアゼチジン。 ２ シス−４−オキソ−３−フエノキシアセチルアミノ
   −２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン
   をアジドと反応させることを特徴とするシス−２−アジ
   ドメチル−４−オキソ−３−フエノキシアセチルアミノ
   アゼチジンの製法。