JPH041757B2 - - Google Patents
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- JPH041757B2 JPH041757B2 JP59069843A JP6984384A JPH041757B2 JP H041757 B2 JPH041757 B2 JP H041757B2 JP 59069843 A JP59069843 A JP 59069843A JP 6984384 A JP6984384 A JP 6984384A JP H041757 B2 JPH041757 B2 JP H041757B2
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- methylpenam
- dioxide
- triazol
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なペナム酸エステル誘導体及び
その塩に関する。
その塩に関する。
発明の構成
本発明のペナム酸エステル誘導体は、下記一般
式（）で表わされる。
式（）で表わされる。
〔式中Ｒは水素原子又はメチル基及びR1は
（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
レンアミノ基、２−フエニルアセタミド基、２−
フエノキシアセタミド基、２−アミノ−２−フエ
ニルアセタミド基、２−アミノ−２−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセタミド基又は２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン）カル
ボキサミド−２−フエニルアセタミド基を示す。〕 上記一般式（）で表わされる本発明のペナム
酸エステル誘導体及びその塩は、いずれも新規化
合物であり、これらはとりわけ、β−ラクタマー
ゼを産生する菌に対して抗菌力を有し、抗菌剤と
して有用である。
（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
レンアミノ基、２−フエニルアセタミド基、２−
フエノキシアセタミド基、２−アミノ−２−フエ
ニルアセタミド基、２−アミノ−２−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセタミド基又は２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン）カル
ボキサミド−２−フエニルアセタミド基を示す。〕 上記一般式（）で表わされる本発明のペナム
酸エステル誘導体及びその塩は、いずれも新規化
合物であり、これらはとりわけ、β−ラクタマー
ゼを産生する菌に対して抗菌力を有し、抗菌剤と
して有用である。
市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらある種の
微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム
環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵素
によるものである。従つて前記β−ラクタム系抗
生物質が十分な効力を現わすためには、β−ラク
タマーゼの作用をなくするかまたはその作用を最
小に抑えることが必要である。このβ−ラクタマ
ーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマーゼ
阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と
共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活性
を上昇させることができる。
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらある種の
微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム
環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵素
によるものである。従つて前記β−ラクタム系抗
生物質が十分な効力を現わすためには、β−ラク
タマーゼの作用をなくするかまたはその作用を最
小に抑えることが必要である。このβ−ラクタマ
ーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマーゼ
阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と
共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活性
を上昇させることができる。
本出願人は種々の化合物を合成し、研究した結
果、下記一般式（）で示される新規化合物がβ
−ラクタマーゼ阻害作用を有することを見い出
し、先に該化合物に係る発明を完成し、特許出願
した。
果、下記一般式（）で示される新規化合物がβ
−ラクタマーゼ阻害作用を有することを見い出
し、先に該化合物に係る発明を完成し、特許出願
した。
（式中Ｍは水素原子又は金属原子を意味する。）
本発明は、引き続く研究により完成されたもの
であり、その要旨は、β−ラクタマーゼ産生菌に
対して抗菌力を有する前記一般式（）で表わさ
れるペナム酸エステル誘導体及びその塩にある。
であり、その要旨は、β−ラクタマーゼ産生菌に
対して抗菌力を有する前記一般式（）で表わさ
れるペナム酸エステル誘導体及びその塩にある。
本発明の前記一般式（）で表わされる化合物
としては、具体的には次に示す化合物が包含され
る。
としては、具体的には次に示す化合物が包含され
る。
6β−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチレンアミノ］−２，２−ジメチルペ
ナム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メ
チル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−
イル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′，1′−ジオキシド １−〔6β−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イル）メチレンアミノ］−２，２−ジメチ
ルペナム−3α−カルボニルオキシ〕エチル
2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチルペナム−3′α−カルボキ
シレート 1′，1′−ジオキシド 6β−（２−フエニルアセタミド）−２，２−
ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチ
ル 2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−3′α−カル
ボキシレート 1′，1′−ジオキシド 6β−（２−フエノキシアセタミド）−２，２
−ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメ
チル−2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチルペナム−3′α−カ
ルボキシレート 1′，1′−ジオキシド 6β−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２，2′−ジメチルペナム−3α−カルボニ
ルオキシメチル 2′α−メチル−2′β−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3′α−カルボキシレート 1′，1′−ジオキシド １−［6β−（２−アミノ−２−フエニルアセ
タミド）−２，2′−ジメチルペナム−3α−カル
ボニルオキシ］エチル 2′α−メチル−2′β−
（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ルペナム−3′α−カルボキシレート 1′，1′−ジ
オキシド 6β−［（２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセタミド］−２，2′−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′，1′−ジオキシド １−〔6β−［２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセタミド］−２，2′−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシ〕エチル 2′α
−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3′α−カルボキシレ
ート 1′，1′−ジオキシド 6β−〔２−［（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジン）カルボキサミド］−２−フ
エニルアセタミド〕−２，2′−ジメチルペナム
−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチル
−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′，1′−ジオキシド また前記一般式（）で表わされる化合物の塩
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、リン酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；クエ
ン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸の
塩；その他当該抗生物質の分野において通常使用
されている薬学上許容される各種の塩を例示でき
る。之等塩の形成反応は、通常の方法に従つて行
なうことができる。又、一般式（）で表わされ
る化合物において、Ｍで表わされる金属原子とし
ては、ナトリウム原子やカリウム原子を例示する
ことができる。
イル）メチレンアミノ］−２，２−ジメチルペ
ナム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メ
チル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−
イル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′，1′−ジオキシド １−〔6β−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イル）メチレンアミノ］−２，２−ジメチ
ルペナム−3α−カルボニルオキシ〕エチル
2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチルペナム−3′α−カルボキ
シレート 1′，1′−ジオキシド 6β−（２−フエニルアセタミド）−２，２−
ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチ
ル 2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−3′α−カル
ボキシレート 1′，1′−ジオキシド 6β−（２−フエノキシアセタミド）−２，２
−ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメ
チル−2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチルペナム−3′α−カ
ルボキシレート 1′，1′−ジオキシド 6β−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２，2′−ジメチルペナム−3α−カルボニ
ルオキシメチル 2′α−メチル−2′β−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3′α−カルボキシレート 1′，1′−ジオキシド １−［6β−（２−アミノ−２−フエニルアセ
タミド）−２，2′−ジメチルペナム−3α−カル
ボニルオキシ］エチル 2′α−メチル−2′β−
（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ルペナム−3′α−カルボキシレート 1′，1′−ジ
オキシド 6β−［（２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセタミド］−２，2′−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′，1′−ジオキシド １−〔6β−［２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセタミド］−２，2′−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシ〕エチル 2′α
−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3′α−カルボキシレ
ート 1′，1′−ジオキシド 6β−〔２−［（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジン）カルボキサミド］−２−フ
エニルアセタミド〕−２，2′−ジメチルペナム
−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチル
−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′，1′−ジオキシド また前記一般式（）で表わされる化合物の塩
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、リン酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；クエ
ン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸の
塩；その他当該抗生物質の分野において通常使用
されている薬学上許容される各種の塩を例示でき
る。之等塩の形成反応は、通常の方法に従つて行
なうことができる。又、一般式（）で表わされ
る化合物において、Ｍで表わされる金属原子とし
ては、ナトリウム原子やカリウム原子を例示する
ことができる。
本発明のペナム酸エステル誘導体（）は、例
えば下記製造方法に従い製造することができる。
えば下記製造方法に従い製造することができる。
Ａ 法
下記反応式に示すように一般式（）で表わさ
れる化合物と、一般式（）で表わされる化合物
とを反応させる。
れる化合物と、一般式（）で表わされる化合物
とを反応させる。
（式中Ｒ，R1及びＭは前記と同一の意味を示
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。） 上記においてＸで示されるハロゲン原子として
は、臭素、塩素、ヨウ素等を例示できる。上記反
応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、反
応に関与しないものである限り特に限定されない
が、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、
あるいはこれらの溶媒に少量の水を混合させた溶
媒等を例示できる。また上記反応においてはアル
カリを反応補助剤として使用することもできる。
該アルカリとしては、例えば炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の弱アルカリ性無機物が好
ましく使用される。化合物（）、化合物（）
及び反応補助剤の使用割合は、特に限定されない
が、それぞれ等モル量づつ用いると反応は円滑に
進行する。又反応温度は０℃〜室温付近とするの
がよく、通常２〜５時間で反応は完結する。尚、
上記において出発原料のひとつとして用いる一般
式（）の化合物は、新規化合物であり、これは
例えば本出願人が先に開発した一般式（）の化
合物を経て容易に製造することができる。該製造
方法については、後記参考例において詳述する。
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。） 上記においてＸで示されるハロゲン原子として
は、臭素、塩素、ヨウ素等を例示できる。上記反
応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、反
応に関与しないものである限り特に限定されない
が、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、
あるいはこれらの溶媒に少量の水を混合させた溶
媒等を例示できる。また上記反応においてはアル
カリを反応補助剤として使用することもできる。
該アルカリとしては、例えば炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の弱アルカリ性無機物が好
ましく使用される。化合物（）、化合物（）
及び反応補助剤の使用割合は、特に限定されない
が、それぞれ等モル量づつ用いると反応は円滑に
進行する。又反応温度は０℃〜室温付近とするの
がよく、通常２〜５時間で反応は完結する。尚、
上記において出発原料のひとつとして用いる一般
式（）の化合物は、新規化合物であり、これは
例えば本出願人が先に開発した一般式（）の化
合物を経て容易に製造することができる。該製造
方法については、後記参考例において詳述する。
Ｂ 法
下記反応式に示すように、先の発明に係る一般
式（）で表わされる化合物と一般式（）で表
わされる化合物とを反応させる。
式（）で表わされる化合物と一般式（）で表
わされる化合物とを反応させる。
（式中Ｒ，R1、ＭおよびＸは前記と同一の意
味を示す。） 上記において一般式（）で表わされる化合物
は、公知の化合物であり、例えば特開昭55−
113791号公報に示されている。又、一般式（）
の化合物の製造方法は後記参考例において詳述す
る。
味を示す。） 上記において一般式（）で表わされる化合物
は、公知の化合物であり、例えば特開昭55−
113791号公報に示されている。又、一般式（）
の化合物の製造方法は後記参考例において詳述す
る。
本製造方法（Ｂ法）における反応条件は、前記
Ａ法と同様であり、反応は該Ａ法に準じて行なわ
れる。
Ａ法と同様であり、反応は該Ａ法に準じて行なわ
れる。
上記各方法に従い得られる本発明化合物は、常
法に従い例えば再結晶、抽出等の手段により単離
精製することができる。
法に従い例えば再結晶、抽出等の手段により単離
精製することができる。
実施例
次に参考例および実施例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
参考例 １
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジンエ
ステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジンエステル1.02ｇと酢酸ビニル50mlとを、封
管中100〜110℃にて30時間反応させた。反応液を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて溶出し、融点182〜184℃の無定
形晶0.73ｇ（収率67％）を得た。
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジンエ
ステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸 １，１−ジオキシド ｐ−ニトロベ
ンジンエステル1.02ｇと酢酸ビニル50mlとを、封
管中100〜110℃にて30時間反応させた。反応液を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて溶出し、融点182〜184℃の無定
形晶0.73ｇ（収率67％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1800、1760
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.26（3H，ｓ）
3.5〜3.6（2H，ｍ）
4.66（1H，ｓ）
4.6〜4.7（1H，ｍ）
5.07（2H，ｓ）
5.36（2H，ｓ）
7.61（2H，ｄ）
7.74（1H，ｄ）
7.80（1H，ｄ）
8.28（2H，ｄ）
参考例 ２
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ナトリウム塩の製造 120mlの酢酸エチル及び120mlの水に、2α−メ
チル−2β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジンエステル5.22
ｇ、10％パラジウケム炭素1.20ｇ及び炭酸水素ナ
トリウム2.02ｇを加えて低圧下、室温にて水素添
加を行なつた。水素吸収が認められなくなつた
後、反応液を過し、水層を分取し、ベンゼンに
て洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲルCHP
−20P（三菱化成社製）を用いたカラムクロマト
グラフイーに付し、水−10％アセトン水にてグラ
ジエント展開した。得られた展開液を凍結乾燥
し、標記化合物である白色粉末3.09ｇを得た（収
率80％）。この白色粉末は、170℃以上で分解し
た。
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ナトリウム塩の製造 120mlの酢酸エチル及び120mlの水に、2α−メ
チル−2β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−
ジオキシド ｐ−ニトロベンジンエステル5.22
ｇ、10％パラジウケム炭素1.20ｇ及び炭酸水素ナ
トリウム2.02ｇを加えて低圧下、室温にて水素添
加を行なつた。水素吸収が認められなくなつた
後、反応液を過し、水層を分取し、ベンゼンに
て洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲルCHP
−20P（三菱化成社製）を用いたカラムクロマト
グラフイーに付し、水−10％アセトン水にてグラ
ジエント展開した。得られた展開液を凍結乾燥
し、標記化合物である白色粉末3.09ｇを得た（収
率80％）。この白色粉末は、170℃以上で分解し
た。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1780、1630
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）
3.45（1H，dd）
3.72（1H，dd）
4.48（1H，ｓ）
4.96〜5.10（1H，ｍ）
5.14（1H，ｄ）
5.38（1H，ｄ）
7.85（1H，ｄ）
8.13（1H，ｄ）
参考例 ３
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシドの製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ナトリウム塩6.58ｇを水に
とかし、塩酸にてPH1.7とし、析出した結晶を
取し、水及びエーテルで洗い、乾燥し、標記化合
物である白色結晶4.50ｇを得た（収率73％）。こ
の白色結晶は、136〜138℃で融けた。
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシドの製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ナトリウム塩6.58ｇを水に
とかし、塩酸にてPH1.7とし、析出した結晶を
取し、水及びエーテルで洗い、乾燥し、標記化合
物である白色結晶4.50ｇを得た（収率73％）。こ
の白色結晶は、136〜138℃で融けた。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1800、1725
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）
δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ）
3.30（1H，dd）
3.72（1H，dd）
4.79（1H，ｓ）
4.90（1H，ｄ）
5.20（1H，ｍ）
5.25（1H，ｄ）
7.78（1H，ｄ）
8.09（1H，ｄ）
14.1（1H，bs）
参考例 ４
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド クロルメチルエステ
ル〔一般式（）の化合物〕の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド 1.20ｇに、ジクロメタン
6.5ml及び水6.5ml中、撹拌下、０〜５℃で炭酸水
素ナトリウム1.34ｇ及び硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム0.124ｇを加え、次に同温度でクロル
スルホン酸クロルメチルエステル0.779ｇを滴下
し、その後室温で30分間撹拌した。有機層を分取
し、水層をジクロルメタンで抽出し、合した有機
層をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精
製して無定形晶の標記化合物0.757mgを得た（収
率55％）。
ル−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン
酸 １，１−ジオキシド クロルメチルエステ
ル〔一般式（）の化合物〕の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド 1.20ｇに、ジクロメタン
6.5ml及び水6.5ml中、撹拌下、０〜５℃で炭酸水
素ナトリウム1.34ｇ及び硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム0.124ｇを加え、次に同温度でクロル
スルホン酸クロルメチルエステル0.779ｇを滴下
し、その後室温で30分間撹拌した。有機層を分取
し、水層をジクロルメタンで抽出し、合した有機
層をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精
製して無定形晶の標記化合物0.757mgを得た（収
率55％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1790
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.44（3H，ｓ）
3.55〜3.61（2H，ｍ）
4.67〜4.73（1H，ｍ）
4.68（1H，ｓ）
5.09（2H，ｓ）
5.73（1H，ｄ）
5.91（1H，ｄ）
7.76（1H，ｄ）
7.82（1H，ｄ）
参考例 ５
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ヨードメチルエステル
の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド クロルメチルエステル0.75
ｇとヨウ化ナトリウム0.68ｇとをアセトン1.6ml
中、18時間、室温で撹拌した。次に反応混合物に
水1.5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にて
PH７〜８とした。水1.5mlを再度加えた後、0.5M
チオ硫酸ナトリウム水溶液にて脱色させて、ジク
ロルメタンより抽出し、水洗後硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。溶媒を留去し、無定形晶の標記
化合物0.63ｇを得た（収率66％）。この目的化合
物は128〜142℃で分解した。
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ヨードメチルエステル
の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド クロルメチルエステル0.75
ｇとヨウ化ナトリウム0.68ｇとをアセトン1.6ml
中、18時間、室温で撹拌した。次に反応混合物に
水1.5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にて
PH７〜８とした。水1.5mlを再度加えた後、0.5M
チオ硫酸ナトリウム水溶液にて脱色させて、ジク
ロルメタンより抽出し、水洗後硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。溶媒を留去し、無定形晶の標記
化合物0.63ｇを得た（収率66％）。この目的化合
物は128〜142℃で分解した。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1790
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.46（3H，ｓ）
3.42〜3.60（2H，ｍ）
4.74〜4.84（1H，ｍ）
4.79（1H，ｓ）
5.10（2H，ｓ）
5.96（1H，ｄ）
6.08（1H，ｄ）
7.75（1H，ｄ）
7.89（1H，ｄ）
実施例 １
6β−〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチレンアミノ〕−２，２−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 （Ａ法） メシリナム0.145ｇ及び炭酸水素カリウム0.045
ｇをジメチルホルムアミド1.0ml及び水0.025ml
中、５℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−2β
−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシ
ド ヨードメチルエステル0.17ｇを加え、同温度
で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル2.6
mlを加え、氷水1.5mlで２回洗浄した。次に氷水
２mlを加え、塩酸でPH２〜３とし、水層を分取し
た。水層に塩化ナトリウムを飽和させ、ジクロル
メタンにて２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣を水にとかし凍結乾燥
を行ない白色粉末の標記化合物0.13ｇを得た。
ル）メチレンアミノ〕−２，２−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 （Ａ法） メシリナム0.145ｇ及び炭酸水素カリウム0.045
ｇをジメチルホルムアミド1.0ml及び水0.025ml
中、５℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−2β
−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキシ
ド ヨードメチルエステル0.17ｇを加え、同温度
で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル2.6
mlを加え、氷水1.5mlで２回洗浄した。次に氷水
２mlを加え、塩酸でPH２〜３とし、水層を分取し
た。水層に塩化ナトリウムを飽和させ、ジクロル
メタンにて２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣を水にとかし凍結乾燥
を行ない白色粉末の標記化合物0.13ｇを得た。
融点 132〜136℃
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1790、1685
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.47（3H，ｓ）
1.55（3H，ｓ）
1.74（3H，ｓ）
1.5〜2.0（8H，ｍ）
3.4〜3.9（6H，ｍ）
5.0〜5.2（4H，ｍ）
5.28（1H，ｓ）
5.51（1H，ｄ）
5.56（1H，ｄ）
6.02（2H，ｍ）
7.87（1H，ｄ）
8.03（1H，ｓ）
8.13（1H，ｄ）
実施例 ２
１−［6β−〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチレンアミノ〕−２，２−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシ］エチル 2′α
−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3′α−カルボキシレ
ート 1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ヨードメチルエステルを
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド １−ヨードエチルエステルに置
き換えて以下実施例１と同様に操作し、標記化合
物を得た。
−イル）メチレンアミノ〕−２，２−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシ］エチル 2′α
−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3′α−カルボキシレ
ート 1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ヨードメチルエステルを
2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸 １，
１−ジオキシド １−ヨードエチルエステルに置
き換えて以下実施例１と同様に操作し、標記化合
物を得た。
実施例 ３
6β−〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチレンアミノ〕−２，２−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 （Ｂ法） 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ナトリウム 0.54ｇを６−
〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チレンアミノ〕ペニシラン酸ヨードメチルエステ
ル0.81ｇのジメチルホルムアミド20ml溶液に加え
た。室温で１時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチ
ル30mlを加え，氷水３mlで２回水洗した。次に氷
水４mlを加え、塩酸（0.5規定）でPH２〜３とし、
水層を分取した。水層に塩化ナトリウムを飽和さ
せ、ジクロルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣
を水にとかし、凍結乾燥を行ない白色粉末の標記
化合物0.50ｇを得た。融点132〜136℃。
ル）メチレンアミノ〕−２，２−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 （Ｂ法） 2α−メチル−2β−（１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−3α−カルボン酸
１，１−ジオキシド ナトリウム 0.54ｇを６−
〔（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チレンアミノ〕ペニシラン酸ヨードメチルエステ
ル0.81ｇのジメチルホルムアミド20ml溶液に加え
た。室温で１時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチ
ル30mlを加え，氷水３mlで２回水洗した。次に氷
水４mlを加え、塩酸（0.5規定）でPH２〜３とし、
水層を分取した。水層に塩化ナトリウムを飽和さ
せ、ジクロルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣
を水にとかし、凍結乾燥を行ない白色粉末の標記
化合物0.50ｇを得た。融点132〜136℃。
このものの赤外線吸収スペクトル及び核磁気共
鳴スペクトル分析結果は、実施例１に示すそれと
一致した。
鳴スペクトル分析結果は、実施例１に示すそれと
一致した。
実施例 ４
6β−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）
−２，２−ジメチルペナム−3α−カルボニル
オキシメチル 2′α−メチル−2′β−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3′α−カルボキシレート 1′1′−ジオキシド・塩
酸塩の製造 アンピシリン0.230ｇ及び炭酸水素カリウム
0.057ｇをジメチルホルムアミド1.0ml及び水0.025
ml中、５℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−
2β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキ
シド ヨードメチルエステル0.210ｇを加え同温
度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
2.6mlを加え、氷水1.5mlで２回洗浄した。次に氷
水２mlを加え、塩酸でPH２〜３とし、水層を分取
した。水層に塩化ナトリウムを飽和させ、ジクロ
ルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、凍結
乾燥を行ない標記化合物を得た。
−２，２−ジメチルペナム−3α−カルボニル
オキシメチル 2′α−メチル−2′β−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
3′α−カルボキシレート 1′1′−ジオキシド・塩
酸塩の製造 アンピシリン0.230ｇ及び炭酸水素カリウム
0.057ｇをジメチルホルムアミド1.0ml及び水0.025
ml中、５℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−
2β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メ
チルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオキ
シド ヨードメチルエステル0.210ｇを加え同温
度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
2.6mlを加え、氷水1.5mlで２回洗浄した。次に氷
水２mlを加え、塩酸でPH２〜３とし、水層を分取
した。水層に塩化ナトリウムを飽和させ、ジクロ
ルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、凍結
乾燥を行ない標記化合物を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1790、1690
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）
δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ）
1.38（3H，bs）
1.46（3H，ｓ）
3.2〜3.9（2H，ｍ）
4.43（1H，ｓ）
5.09（1H，ｓ）
4.7〜5.6（6H，ｍ）
5.88（2H，bs）
7.1〜7.6（5H，ｍ）
7.78（1H，ｄ）
8.09（1H，ｄ）
8.5〜9.1（2H，bs）
9.41（1H，ｄ）
実施例 ５
6β−〔２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセタアミド〕−２，2′−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 実施例４のアンピシリンをアモキシシリンに変
えて反応を行ない目的化合物を得た。
ニル）アセタアミド〕−２，2′−ジメチルペナ
ム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−メチ
ル−2′β−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製造 実施例４のアンピシリンをアモキシシリンに変
えて反応を行ない目的化合物を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νmax（cm-1）＝1795、1685
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）
δ（ppm）＝1.34（3H，ｓ）
1.44（3H，ｓ）
1.47（3H，ｓ）
3.25〜3.9（2H，ｍ）
4.42（1H，ｓ）
4.81（1H，ｓ）
4.7〜5.6（6H，ｍ）
5.88（2H，bs）
6.74（2H，ｄ）
7.24（2H，ｄ）
7.79（2H，ｄ）
8.09（1H，ｄ）
8.7〜9.4（2H，bs）
9.30（1H，ｂ）
実施例 ６
6β−（２−フエニルアセタミド）−２，２−ジ
メチルペナム−3α−カルボニルオキシメチル
2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチルペナム−3′α−カルボ
キシレート 1′1′−ジオキシドの製造 ペンジルペニシリン0.20ｇ及び炭酸水素カリウ
ム0.056ｇをジメチルホルムアミド1.0ml及び水
0.02ml中、５℃以下で撹拌し、これに2α−メチル
−2β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオ
キシド ヨードメチルエステル0.22ｇを加え25℃
で８時間撹拌した。反応後、氷水1.5mlで２回洗
浄し、更に氷水３mlを加え、PHを8.5に上げてか
ら反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ルを水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去し、カラムクロマトグラフイーに付すこと
により標記化合物を得た。
メチルペナム−3α−カルボニルオキシメチル
2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチルペナム−3′α−カルボ
キシレート 1′1′−ジオキシドの製造 ペンジルペニシリン0.20ｇ及び炭酸水素カリウ
ム0.056ｇをジメチルホルムアミド1.0ml及び水
0.02ml中、５℃以下で撹拌し、これに2α−メチル
−2β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチルペナム−3α−カルボン酸 １，１−ジオ
キシド ヨードメチルエステル0.22ｇを加え25℃
で８時間撹拌した。反応後、氷水1.5mlで２回洗
浄し、更に氷水３mlを加え、PHを8.5に上げてか
ら反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ルを水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去し、カラムクロマトグラフイーに付すこと
により標記化合物を得た。
実施例 ７
6β−（２−フエノキシアセタミド）−２，２−
ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチ
ル 2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−3′α−カル
ボキシレート 1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製
造 実施例４のアンピシリンを6β−フエノキシア
セタミドペニシリンに変えて反応を行い標記化合
物を得た。
ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチ
ル 2′α−メチル−2′β−（１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−3′α−カル
ボキシレート 1′1′−ジオキシド 塩酸塩の製
造 実施例４のアンピシリンを6β−フエノキシア
セタミドペニシリンに変えて反応を行い標記化合
物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基及びR1は
（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
レンアミノ基、２−フエニルアセタミド基、２−
フエノキシアセタミド基、２−アミノ−２−フエ
ニルアセタミド基、２−アミノ−２−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセタミド基又は２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン）カル
ボキサミド−２−フエニルアセタミド基を示す。〕 で表わされるペナム酸エステル誘導体及びその
塩。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59069843A JPS60214792A (ja) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | ペナム酸エステル誘導体 |
| US06/716,948 US4626384A (en) | 1984-04-06 | 1985-03-28 | Penam derivatives |
| AU40489/85A AU555768B2 (en) | 1984-04-06 | 1985-03-28 | Penam derivatives |
| CA000478067A CA1240667A (en) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Penam derivatives and process for preparing the same |
| EP85302242A EP0158494B1 (en) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Penam derivatives and process for preparing the same |
| DE8585302242T DE3576342D1 (de) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Penam-derivate und verfahren zu deren herstellung. |
| ES541799A ES8700669A1 (es) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Procedimiento de preparar derivados penam y sus sales |
| KR1019850002288A KR900007199B1 (ko) | 1984-04-06 | 1985-04-04 | 페남 유도체의 제조방법 |
| ES551250A ES8703478A1 (es) | 1984-04-06 | 1986-01-27 | Procedimiento de preparar derivados penam y sus sales. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59069843A JPS60214792A (ja) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | ペナム酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60214792A JPS60214792A (ja) | 1985-10-28 |
| JPH041757B2 true JPH041757B2 (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=13414488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59069843A Granted JPS60214792A (ja) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | ペナム酸エステル誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626384A (ja) |
| EP (1) | EP0158494B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60214792A (ja) |
| KR (1) | KR900007199B1 (ja) |
| AU (1) | AU555768B2 (ja) |
| CA (1) | CA1240667A (ja) |
| DE (1) | DE3576342D1 (ja) |
| ES (2) | ES8700669A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
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|---|---|---|---|---|
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| US7417143B2 (en) * | 2004-04-07 | 2008-08-26 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of Tazobactam in pure form |
| US20060173177A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Gego Csaba L | Process for preparation of penam derivatives |
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