JPS605599B2 - アミノベンゾフエノン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ［式中、 Ｒは水素またはアルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ベンチル）、ＲＩは水素またはペン
ジル、 Ｒ２は水素、 Ｒ３は水素またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭
素）、Ｒ４はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、
）、Ｚはアミノ保護塞く例えば、カルボベンゾキシ、ト
リチル、メトキシカルポニル、ｔーブトキシカルボニル
、ｐーメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏーニトロ
フエニルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカル
ボニル）を表わすか、まけば−☆−批フタルィミド基を
形成してもよい］，！。

で示されるインドール誘導体を酸化することを特徴とす
る一般式［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺ
は前記と同意義を有する。

］で示されるアミノベンゾフェノン誘導体の製造法。

本発明方法は次式によって示される。

［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記と
同意義を有する。

］本発明方法に従って、原料物質（ロ）を酸化して目的
物質（１）を生成させ、必要ならさらに保護基（ただし
、ここで保護基とはアミノ保護基のほかフタルィミド基
の場合も含む）を脱離させてアミノベンゾフェノン誘導
体（１′）に導く。

酸化手段としては、酸素、オゾン、過酸化水素、クロム
酸、過酸（例えば、過酢酸）、過マンガン酸カリウム、
二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリウムなどが例示され
る。この酸化反応は二重結合を酸化してケトンに導くた
めの一般的な処理手段に従えばよい。またこの酸化反応
による生成物がアミノ保護基またはフタルィミド基を有
するときに、必要ならば、さらにこれを脱離させてもよ
い。そのためにはべプチド類のアミノ保護基を脱離させ
る一般的処理手段を採用すればよい。例えば、アミノ基
がカルボベンゾキシ基によって保護されているときには
、目的物質（１）を臭化水素酸、フツ化水素酸、トリフ
ルオロ酢酸などと処理すればよいし、トリチル基で保護
されているときには希酢酸と加熱処理すればよく、さら
にフタリル基で保護され＊ているときには、例えば、ヒ
ドラジン／ジメチルホルムアミドと室温下に処理すれば
よい。原料物質であるインドール譲導体（０）は、例え
ば、２−メチルインドール類（ｍ）から数工程で得られ
る：［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前
記と同意義を有する。

］本発明の目的物質（１）を製剤化、結晶化、安定性の
向上などのために適当な酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸
、硝酸、リン酸、チオシアン酸などの無機酸の酸付加塩
あるいは酢酸、コハク酸、修酸、マレィン酸〜リンゴ酸
、フタル酸などの有機酸の酸付加塩に導くこともできる
。

かくして得られるアミノベンゾフェノン譲導体（１）お
よびその酸付加塩は優れた向精神作用、とくに静穏作用
、抗けいれん作用、催眠作用、筋弛緩作用などを示し、
抗不安剤、抗けいれん剤、催眠剤などの向精神薬または
これらの合成中間体として有用である。この目的物質（
１）はさらに家禽類や家畜類の生長促進剤としての用途
も期待できる。例えば、２−ｏークロロベンゾイルー４
−クロローＮーメチルーＮＱーグリシルグリシンアニリ
ド・一水和物は抗けいれん作用（ペンチレンテトラゾー
ルに対する）ではＥＤ５ｏｏ．６の９／ｋ９（マウス、
経口投与）または馴化作用ではＥＤ５。３．０奴／ｋ９
（マウス、経口投与）を示した。

以下に本発明方法の実験例を示す。

実施例 １ （１）１−メチル−２−（カルボベンゾキシ−ｄｌ−フ
エニルアラニル）アミノメチルー３一ｏ−クロロフヱニ
ルー５ークロロインドール２．８６夕を酢酸１５の‘に
懸濁させ、これに無水クロム酸１．５夕を水１．４机上
；こ溶解した溶液を１３〜２１℃で５分間にて滴下し、
室温下に４時間櫨拝する。

反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層
を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残櫨をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーに付し、エーテルにて溶出
させると、飴状物として２一ｏークロロベンゾイル−４
ークロロ−Ｎ−メチル−ＮＱ一（カルボベンゾキシーｄ
ｌーフエニルアラニル）グリシンアニリド１．７５夕を
得る。ＵＶ：入幕磯２５６（ｓｈ）、２９８（ｓｈ）の
ｒ（ｌｏｇご：４．０１・３．４４）。‘２） ２−ｏ
ークロロベンゾイル−４ークロロ−Ｎーメチル−ＮＱ−
（カルボベンゾキシ−ｄｌーフェニルアラニル）グリシ
ンアニリド１．６５のこ臭化水素酸２１．８％を含む酢
酸を加え、１時間３０分間室温下に鷹拝する。

反応液に無水エーテルを加え、析出する結晶を炉取する
と、融点２０６〜２０９００（分解点）の結晶として２
−ｏークロロベンゾイル−４ークロロ−Ｎーメチル−Ｎ
Ｑ−（ｄｌ−フエニルアラニル）グリシンアニリド・臭
化水素酸塩・水和物１．３夕を得る。ＵＶ：＾岳袋日２
５８（ｓｈ）、３００（ｓｈ）の仏（ｌｏｇご＝３．９
７、３．３５）。実施例 ２ １−メチル−２一（トリチルグリシル）アミノメチル−
３−ｏークロロフエニルー５ークロロインドール２．０
２夕を酢酸１０の‘に懸濁し、これに無水クロム酸０．
８１夕を水０．６の‘に溶解した溶液を加え「室温下に
２数時間灘拝する。

反応液に水２２の‘を加え、析出する結晶を炉去する。
炉液に２８％アンモニア水１２叫を加え、クロロホルム
にて抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去す
る。残鷹をエタノールに溶解し、これに修酸のエタノー
ル溶液を加える。析出する結晶０．５夕をエタノールよ
り再結晶し、融点１６７ｑ０以下の結晶として２一ｏー
クロロベンゾイルー４ークロロ−Ｎ−メチル−ＮＱーグ
リシルグリシンアニリド・修酸塩を得る。ＵＶ：入幕髪
日２５３２９８（ｓｈ）の仏（１■ど＝３．９８３．３
４）。実施例 ３ １ーメチル−２一（カルボベンゾキシグリシル）アミノ
メチルー３一ｏ−クロロフエニル−５ークロロィンドー
ル９．１夕を酢酸５５の‘に熔解し「これに無水クロム
酸５．５夕を水５．１の‘に溶解した溶液を２０ｏｏ以
下にて滴下し、室温下に一夜放置する。

反応液を氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥し、溶媒を蟹去する。残糟をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出
させると、飴状物として２一ｏ−クロロベンゾイル−４
−クロロ−Ｎ−メチル一ＮＱ−（カルボベンゾキシグリ
シル）グリシンァニリド３．６夕を得る。これに臭化水
素酸２１．８％を含有する酢酸１１．５肌を加え、１時
間３０分室温下に鷹拝する。反応液にエーテルを加え、
結晶を析出させる。この結晶を炉取し、水に溶解し、炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和する。析出物を炉取し、
２−ｏークロロベンゾィル−４−クロロ−Ｎーメチル−
ＮＱーグリシルグリシンアニリド・水和物１．８夕を得
る。本品を酢酸エチルより再結晶すれば、融点８〆○以
上のプリズム晶が得られる。実施例 ４〜８ 下記の原料物質（０）を用いて実施例３と同機に反応を
行い、対応する各生成物（ｌａ）（ｌｂ）を得る：表１ 注 表中の各略号は以下の意義を有する：日（水素）、
Ｍｅ（メチル基）、Ｂｚ（ベンジル基）、Ｃｂｚ（カル
ポベンゾキシ基）、Ｃｍ（メトキシカルボニル基）、Ｃ
Ｉ（塩素）。

【ａ｝ １体、【ｂ｝ ｄ体。

実施例 ９ １−メチル一２−（カルボベンゾキシグリシル）アミノ
メチル−３一ｏ−フルオロフエニルー５−クロロィンド
ールを使用して、実施例１‘１｝、■と同様に反応を行
いシロップ状物質として２−ｏ−フルオロベンゾイルー
４ークロローＮーメチルーＮＱーグリシルグリシンアニ
リドを得る。

本品の塩酸塩は融点８０ｏｏ以上の無定形固形物である
。元素分析 Ｃ，８日，８Ｎ３０３ＣＩ２Ｆとして計算
値 Ｃ、５２．１９；日、４．３８：Ｎ、１０．１４：
ＣＩ、１７．１１：Ｆ、４．５８実験値Ｃ、５１．９７
；日、４．８３：Ｎ、９・８０：ＣＩ、１６．５９；Ｆ
、４．２４実施例 １０ ｍ １−メチル一２一（フタリルグリシル）アミノメチ
ルー３−ｏ−クロロフエニルー５−クロロインドール１
．００夕および酢酸２５のとからなる溶液に、無水クロ
ム酸４０６雌および水２の【からなる溶液を鷹洋下徐々
に加え、２２〜２５ｑｏにて４時間燈拝し、減圧濃縮し
て約半量とする。

残笹に氷水を加え、沈澱物を炉取する。炉液を酢酸エチ
ルで抽出し、上記沈澱物を酢酸エチル層に溶解する。酢
酸エチル溶液をシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、溶出液を濃縮する。孫笹を塩化メチレン／
メタノールから再結晶すると融点２１６〜２１８ｑ０の
結晶として２−ｏ−クロロベンゾイル−４−クロローＮ
−メチル一ＮＱ一（フタリルグリシル）グリシンアニリ
ド５８０の９を得る。（２’ ２−ｏークロロベンゾイ
ルー４−クロローＮーメチル−Ｎ一（フタリルグリシル
）グリシンアニリド１．０５６夕をジメチルホルムアミ
ド２０Ｍに溶解し、これにヒドラジンヒドラート１８０
の９およびジメチルホルムアミド４の【からなる溶液を
−８〜一６℃にて櫨梓下に加え、一８℃〜室温にて１時
間鷹拝する。

０℃に冷却したのち、反応液にＮ塩酸４の‘を２０分間
で加え、０℃に１７時間放置する。

反応液を氷水２００舷および酢酸エチル１００の‘の混
合液に注ぎ、２８％アンモニア水溶液でアルカリ性（ｐ
Ｈ８）とする。酢酸エチル層を分離し、水洗し、無水洋
硝にて乾燥し、減圧濃縮すると残澄５００の９を得る。
水層はクロロホルム抽出を繰り返し同一物質４１０の９
を得る。両物質を合し、エタノール１０の‘に溶解し、
０℃以下に冷却下水２５地と混合する。沈澱した結晶を
炉過して融点９５〜１００ｏｏの結晶として２一ｏ−ク
ロロベンゾイルー４ークロロ−Ｎ−メチル−ＮＱ−グリ
シルグリシンアニリド・一水和物７２２の９を得る。収
率８７％。本品のへミシトレートは融点１１４〜１１６
ｏｏを示す。実施例 １１ 前記実施例１０と同機に反応を行い、２ーベンゾイル−
４ークロローＮーメチルーＮＱーグリシルグリシンアニ
リドを得る。

融点約６０００附近の無定形物。実施例 １２ ｛１｝ １−メチル−２−（フタリルグリシル）アミノ
メチル−３−ｏークロロフエニルー５ークロロィンドー
ルを使用して、実施例１ｍと同様に反応を行い、２−ｏ
ークロロフェニル−４ークロロ−Ｎ−メチル一ＮＱ−（
フタリルグリシル）グリシンアニリドを得る。

（２） ２一ｏークロロベンゾイル−４ークロロ−Ｎ−
メチル−ＮＱ一（フタリルグリシル）グリシンアニリド
８１．０夕をエタノール５０の‘に懸濁した溶液にヒド
ラジンヒドラート２０柵を加えたのち「約３０分間還流
する。

冷後、反応液を炉遇して析出したフェニルヒドラジッド
を除く。炉液を濃縮したのち、エーテルで洗浄すると２
−ｏ−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎーメチル−Ｎ
Ｑ−グリシルグリシンアニｌｊド・一水和物５５．雛を
得る。本品を希エタノールより再結晶すると融点９５〜
１００℃の結晶となる。塩酸塩・１′が２０ 融点２１
４〜２１５ｑｏ（分解）Ｃ瓜Ｓ０３別塩 融点２２１〜
２２３ｑｏへミシトレート 融点１１４〜１１がｏ オキザレート 融点１６７ｑ０以下

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは水素またはアルキル基、 Ｒ＾１は水素またはベンジル基、 Ｒ＾２は水素、 Ｒ＾３は水素またはハロゲン、 Ｒ＾４はハロゲン、 Ｚはアミノ保護基を表わすか、または ▲数式、化学式、表等があります▼ はフタルイミド基を形成してもよい。 ］で示されるインドール誘導体を酸化することを特徴と
   する一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＺ
   は前記と同意義を有する。 ］で示されるアミノベンゾフエノン誘導体の製造法。